524023廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江

腎細(xì)胞癌(renal cell cancer)是一種由腎臟細(xì)胞引發(fā)的癌癥，是成人原發(fā)性腎腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占腎腫瘤的70%～80%，約占腎惡性腫瘤的90%。多見(jiàn)于60歲左右人群，男性多于女性，是最致命的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，在腫瘤致死率中約占2%～3%[1]。而腎透明細(xì)胞癌是腎細(xì)胞癌最常見(jiàn)的組織亞型，約占70%，另外還有較少見(jiàn)的顆粒細(xì)胞型和未分化型。雖然腎細(xì)胞癌腎臟小腫塊的發(fā)生率很高，但是在腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中，仍有1/3的腎細(xì)胞癌患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。具體的轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不清楚，其中血行播散是腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的非常重要途徑。研究表明，腫瘤細(xì)胞能夠在非源發(fā)地生存是因?yàn)橛胸S富的血液供應(yīng)，而供應(yīng)的渠道豐富多樣。過(guò)往研究多集中在內(nèi)皮腫瘤血管再生方面，認(rèn)為內(nèi)皮腫瘤血管再生是惡性腫瘤血供最重要而唯一的方式，而忽視了血管生成擬態(tài)和混合血管形成在腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)展方面也扮演了異常重要的角色。

睪丸孤核受體(TR4)

TR4在人類(lèi)由NR2C2基因編碼，廣泛分布于體內(nèi)各器官，是1994年被克隆出來(lái)的一個(gè)核受體超家族成員，其在睪丸和骨骼肌中表達(dá)最高，同時(shí)也是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)人體的多種生理功能，如生育、糖與脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、骨代謝等，此外TR4也參與了紅細(xì)胞代謝、小腦發(fā)育、中樞神經(jīng)發(fā)育，并對(duì)骨骼肌和線粒體功能產(chǎn)生影響[2]。因此，在人類(lèi)疾病的診斷和治療中TR4極有可能發(fā)揮了重要的作用。其研究前景廣闊，尤其是TR4基因敲除小鼠的構(gòu)建成功，為研究TR4提供了極大的便利。

最近研究發(fā)現(xiàn)，TR4在癌癥方面也有重要作用。目前研究較為清晰的是TR4與前列腺癌的關(guān)系，研究表明，TR4可以通過(guò)CCL2/CCR信號(hào)通路和miR373-3p/TGFβR2/p-Smad3信號(hào)通路促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展[3]。同時(shí)，TR4也可以通過(guò)TIMP-1/MMP2/MMP9信號(hào)通路或者激活DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)來(lái)抑制前列腺癌的發(fā)生，扮演著與在前列腺癌中相反的角色。而TR4與腎細(xì)胞癌的關(guān)系鮮見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道，因此，TR4在腎癌中的作用尚待進(jìn)一步的研究。而一些臨床的相關(guān)研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移性的腎細(xì)胞癌中TR4的表達(dá)量較未轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌中表達(dá)量較高，這些結(jié)果提示我們，TR4在腎細(xì)胞癌中可能扮演著重要的角色。

血管擬態(tài)生成(VM)

VM與經(jīng)典的血管生成途徑完全不同，是近年來(lái)提出的一個(gè)腫瘤微循環(huán)的全新概念。VM是一種類(lèi)血管樣的管道，一種不依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤微循環(huán)模式。其是為了滿足高侵襲性腫瘤的自身血液供應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)重塑和自身表型而圍成的。VM的發(fā)現(xiàn)也對(duì)以抑制腫瘤血管生成為主要作用靶點(diǎn)的抗腫瘤治療效果不佳的原因進(jìn)行了闡釋。Maniotis早在1999年發(fā)現(xiàn)一些具有高侵襲性的黑色素瘤可以形成血管，而且這些血管由腫瘤細(xì)胞環(huán)繞形成，這種血管被定義為VM[4]。由此，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到，內(nèi)皮細(xì)胞依賴的腫瘤血管生成并不是唯一的微循環(huán)模式，在抑制腫瘤微循環(huán)的治療中兼顧VM血管生成，尤其重視VM的治療方可獲得良好的療效[5]。另外，研究提示，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移和VM的重要原因[6]。研究發(fā)現(xiàn)，VM更容易出現(xiàn)在腎細(xì)胞癌進(jìn)展的過(guò)程中而不是初始階段。另外，在腎細(xì)胞癌患者中，VM是獨(dú)立的不利預(yù)后因子。通過(guò)目前的研究可得出，VM的形成很可能是一個(gè)眾多信號(hào)通路控制的復(fù)雜過(guò)程，其包括多因子參與、多因素誘導(dǎo)，很多機(jī)制尚需進(jìn)一步完善和探索。盡管尚未完全明確VM的形成機(jī)制，但相關(guān)研究已獲得很大進(jìn)展。這對(duì)于篩選有效的VM治療藥物，尋找抑制VM關(guān)鍵作用靶點(diǎn)，提高腫瘤治療有重要的現(xiàn)實(shí)意義。因此，我們高度懷疑VM對(duì)于腎細(xì)胞癌的進(jìn)展具有重要的作用，其研究對(duì)于尋找治療腎細(xì)胞癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)具有極其重要的意義。

波形蛋白(vimentin)

vimentin是一種中間絲蛋白，存在于間充質(zhì)細(xì)胞中，主要在中胚層起源的細(xì)胞中表達(dá)，為人類(lèi)結(jié)締組織細(xì)胞的特征之一，可見(jiàn)于間葉細(xì)胞及其衍生細(xì)胞如纖維母細(xì)胞中[7]。vimentin是真核生物細(xì)胞的重要特征，參與構(gòu)成細(xì)胞骨架，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子等蛋白間的相互作用，對(duì)維持細(xì)胞的靈活性非常重要。已有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，vimentin在多種上皮癌中表達(dá)上調(diào)，如前列腺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、惡性黑色素瘤和肺癌[8]。同時(shí)，vimentin在腫瘤中表達(dá)量升高與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和不良的預(yù)后有著非常密切的聯(lián)系。近年來(lái)，vimentin被認(rèn)為是一個(gè)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的標(biāo)記物。雖然EMT與腫瘤的發(fā)生緊密相關(guān)，但是vimentin在其中扮演的作用尚不清楚。雖然我們的研究表明了vimentin的高表達(dá)與多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，然而，目前關(guān)于vimentin大部分的研究均集中于對(duì)其在細(xì)胞內(nèi)功能的探討，而細(xì)胞外/細(xì)胞表面vimentin的功能尚未明確。同時(shí)，vimentin在腫瘤演進(jìn)方面的具體作用機(jī)制尚不清楚。vimentin可能是多種腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)，并且有望成為腫瘤臨床診斷和預(yù)后評(píng)估的新標(biāo)準(zhǔn)，故應(yīng)該有更多關(guān)鍵的研究來(lái)評(píng)估其在腫瘤中的作用。而vimentin對(duì)腎細(xì)胞癌的VM和轉(zhuǎn)移方面的影響，鮮見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道，極其需要相關(guān)深入的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)揭示vimentin對(duì)于腎細(xì)胞癌進(jìn)展的影響。

miRNAs

Victor于1989年發(fā)現(xiàn)秀麗隱桿線蟲(chóng)中有基因lin-4抑制另一基因lin-14，其認(rèn)為lin-4同樣也應(yīng)也有一種調(diào)控蛋白質(zhì)獲得表達(dá)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)認(rèn)為基因轉(zhuǎn)錄成RNA并翻譯成蛋白質(zhì)是一種公理。1993年,Victor的學(xué)生Phonda Feinbaum和Rosalind Lee克隆出了lin-4，卻發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因非常小，而且其產(chǎn)物并不是蛋白質(zhì)，而是一個(gè)長(zhǎng)度約為20～24個(gè)核苷酸的小分子RNA。越來(lái)越多的研究表明，miRNAs在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可以扮演致癌因子的角色或者作為腫瘤抑制基因[9]，故miRNAs可以雙向調(diào)節(jié)腫瘤的形成和發(fā)展，在腫瘤的發(fā)展中起到重要的作用。另外，考慮到miRNAs的診斷和預(yù)后價(jià)值，已經(jīng)有一些miRNAs被用于制定治療策略和評(píng)估臨床試驗(yàn)效果[10]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，miR490-3p可以抑制胃癌、肺癌、卵巢癌上皮癌、骨肉瘤、結(jié)腸癌和尤文氏肉瘤[11-13]。而在肝細(xì)胞癌中，表達(dá)量卻上調(diào)。因此，同一個(gè)miRNA在不同癌癥中可能扮演著相反的角色。而有文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，miR490-5p可以抑制腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移[14]。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)miR490-3p在腎細(xì)胞癌的進(jìn)展中扮演著腫瘤抑制因子的角色。它是通過(guò)直接作用于vimentin 3'非編碼區(qū)域來(lái)抑制腎細(xì)胞癌VM和轉(zhuǎn)移的。更重要的是，TR4可以直接調(diào)控miR490-3p的表達(dá)，調(diào)控下游基因vimentin的表達(dá)，從而影響腎細(xì)胞癌的VM與轉(zhuǎn)移。

結(jié) 語(yǔ)

目前，對(duì)于TR4與腎細(xì)胞癌的關(guān)系尚未明確，而且TR4與腎細(xì)胞癌VM和轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系還缺乏相關(guān)的研究報(bào)道，故研究TR4對(duì)腎細(xì)胞癌VM的影響，進(jìn)而尋找阻斷或減少VM形成而一定程度上阻止腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移發(fā)展的方法，為未來(lái)治療腎細(xì)胞癌尋找新的靶向治療方法提供有力的理論依據(jù)。