黃培紅 周寧智 王怡 林煥鋒 靳利利 蘇慧 史振羽 王清海

【摘?要】?目的：?觀察復(fù)方芪麻膠囊對氣虛痰濁證高血壓病患者血管內(nèi)皮功能的影響，評價益氣化痰法治療氣虛痰濁證高血壓病患者的臨床療效。方法：氣虛痰濁證高血壓病患者72例，隨機(jī)分為對照組和治療組各36例。對照組給予口服苯磺酸氨氯地平片+復(fù)方芪麻膠囊模擬劑治療，治療組則給予口服苯磺酸氨氯地平片+復(fù)方芪麻膠囊治療，兩組均連續(xù)服藥8周。治療前后分別觀察兩組患者的中醫(yī)證候、動態(tài)血壓及檢測血液血栓素B2（TXB2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮微顆粒（EMPs）的水平及非對稱二甲基精氨酸（ADMA）水平變化。結(jié)果：治療8周后，治療組中醫(yī)證候療效顯著高于對照組（?P<0.05）;治療組與對照組的血壓療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后TXB2、ET-1、EMPs、ADMA均較治療前均有明顯下降，治療組下降更明顯（P<0.05）;治療組與對照組治療后NO濃度均較治療前上升，治療組治療后NO濃度上升更明顯（P<0.05）。結(jié)論：具有益氣化痰作用的復(fù)方芪麻膠囊能更好地改善患者血管內(nèi)皮功能，療效較好。

【關(guān)鍵詞】??高血壓;益氣化痰法;復(fù)方芪麻膠囊;血管內(nèi)皮

【中圖分類號】R544?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】?A【文章編號】1007-8517（2019）21-0098-03

高血壓病是臨床常見病，治療方法較多，主要可分為中醫(yī)辨證治療和西藥治療。雖然西醫(yī)藥在降壓方面效果明顯，但是高血壓病患者的血壓容易波動，該病患者血壓水平穩(wěn)定的維持，對于該病的治療及疾病的發(fā)展、并發(fā)癥的發(fā)生顯得至關(guān)重要。近年來中藥及中成藥對高血壓的治療取得一定療效，廣東省名中醫(yī)王清海教授在繼承鄧鐵濤國醫(yī)大師學(xué)術(shù)思想后，提出治療高血壓病當(dāng)注重益氣化痰，并據(jù)此研制出具有益氣化痰功效的復(fù)方芪麻膠囊。通過前期的相關(guān)研究已經(jīng)證實，復(fù)方芪麻膠囊治療高血壓病，能夠調(diào)整患者血壓、改善臨床癥狀等臨床作用[1-2]。血管內(nèi)皮與多種心血管疾病相關(guān)，并在高血壓的發(fā)生發(fā)揮著重要的作用，其主要是通過釋放血栓素B2、內(nèi)皮素-1等收縮血管物質(zhì)及釋放一氧化氮等舒張血管物質(zhì)，從而維持血壓在一定合理范圍。當(dāng)這個動態(tài)平衡失衡時，會出現(xiàn)一系列的心血管疾病。為進(jìn)一步觀察益氣化痰作用的復(fù)方芪麻膠囊對高血壓病血壓影響的可能機(jī)制，筆者從高血壓病內(nèi)皮功能的角度，選取血栓素B2（TXB2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮微顆粒（EMPs）及非對稱二甲基精氨酸（ADMA）等指標(biāo)，以研究復(fù)方芪麻膠囊對高血壓病血管內(nèi)皮的作用，現(xiàn)報告如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?研究對象全部來源2017年5月至2018年11月廣東省第二中醫(yī)院，心血管科門診及住院患者，選取符合以下西/中診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及篩除等標(biāo)準(zhǔn)，證屬氣虛痰濁證的高血壓病患者共72例。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)分組方法，將合格的受試者進(jìn)行編號，將受試者分為采用隨機(jī)數(shù)字表的方法，分為對照組與治療組，每組各36例。治療組男21例，女15例;年齡為57～68歲，平均年齡（62.4±5.4）歲;其中高血壓病1級14例，2級22例;高血壓危險分層極高危組2例，高危組8例，中危組18例，低危組8例;病程4.4～17.2年，平均病程（10.7±6.2）年。對照組男20例，女16例;年齡56～69歲，平均年齡（63.1±5.7）歲;高血壓病1級15例，2級21例;高血壓危險分層極高危組2例，高危組7例，中危組17例，低危組10例;病程4.3～17.8年，平均病程（11.1±6.8）年。兩組在年齡、性別、病程以及高血壓分級分層方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?高血壓病的西醫(yī)診斷、分級、危險分層標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)參照《中國高血壓防治指南2010》[3]。中醫(yī)氣虛痰濁證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中有關(guān)高血壓病的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，其中主證：頭重如裹、頭暈?zāi)垦！⑿貝瀲I惡;次證：面色淡白、神疲乏力、氣短、心悸、失眠、口淡食少、舌胖、苔白膩，脈滑細(xì)或弱。同時具備2項或2項以上主證，再結(jié)合次證、舌脈即可診斷。排除高血壓病3級、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心律失常、糖尿病、冠心病、卒中等其他慢性疾病患者。

1.3?治療方法?符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，在進(jìn)入研究前進(jìn)行2周的導(dǎo)入期，使用除氨氯地平外的降壓藥物予停用，改為服用氨氯地平5mg?每天1次（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10950224），其他抗血小板、調(diào)脂等藥物可繼續(xù)服用。治療組采用氨氯地平+復(fù)方芪麻膠囊2粒，3次/d（廣東省第二中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：粵Z20071350），對照組采用氨氯地平+復(fù)方芪麻膠囊模擬劑2粒，3次/d（廣東省第二中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)）治療。兩組均治療8周。

1.4?觀察指標(biāo)?比較兩組治療8周后在中醫(yī)證候療效、動態(tài)血壓、內(nèi)皮功能（TXB2、ET-1、NO、EMPs、ADMA）方面的差異及對安全性指標(biāo)（血常規(guī)、肝腎功能）的影響。

1.5?療效判定?療效標(biāo)準(zhǔn)包括癥候積分療效、降壓療效。①證候積分療效評定分為顯效、有效以及無效。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，?證候積分減少，?療效指數(shù)（R）≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，?證候積分減少，?30%?≤R<70%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，?甚或加重，?證候積分減少不足30%。R=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%[4]。②降壓療效標(biāo)準(zhǔn)評定分為顯效、有效以及無效。顯效：SBP下降10mmHg以上，?并達(dá)到正常范圍;或SBP未降至正常，?但已下降30mmHg或以上。有效：SBP下降不及10mmHg，?但已達(dá)到正常范圍;或SBP較治療前下降10～30mmHg，?但未達(dá)到正常范圍。無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.6?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS?22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?兩組中醫(yī)證候療效比較?治療后治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2?兩組動態(tài)血壓療效比較?治療后兩組動態(tài)血壓療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3?兩組內(nèi)皮功能比較?治療組和對照組治療后TXB2、ET-1、EMPs、ADMA均較治療前下降，但治療組下降更明顯（P<0.05）;治療組與對照組治療后NO濃度均較治療前上升，但治療組升高更明顯（P<0.05）。見表3。

3?討論

高血壓病的特征在于復(fù)雜的動脈血壓持續(xù)升高，繼而導(dǎo)致各種心血管疾病。高血壓病的發(fā)病危險因素主要涉及有：遺傳因素、缺少運(yùn)動、吸煙、飲酒過度、高血同型半胱氨酸等方面;發(fā)病機(jī)制有：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、胰島素抵抗、鈉過多、細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常、睡眠呼吸暫停等方面[5]。其中血管內(nèi)皮不僅僅是一種屏障，同時與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層位于血管腔的內(nèi)表面，遍布于全身大血管至各臟器微血管，在維持循環(huán)穩(wěn)定、調(diào)節(jié)血管張力、抗凝與防止血栓形成等方面起重要作用[6]。內(nèi)皮細(xì)胞主要是通過釋放血栓素B2、內(nèi)皮素-1等收縮血管物質(zhì)及釋放一氧化氮等舒張血管物質(zhì)，從而維持血壓在一定合理范圍。當(dāng)高血壓的發(fā)生導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的紊亂，舒張血管物質(zhì)分泌減少，收縮血管物質(zhì)分泌增多，使得血壓升高，同時血壓升高又進(jìn)一步加重內(nèi)皮功能障礙[7]，形成惡性循環(huán)，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為維持血管內(nèi)皮功能是防治高血壓的關(guān)鍵點(diǎn)之一[8]。

內(nèi)皮細(xì)胞主要通過合成和釋放一氧化氮（NO）、TXB2、ET-1、內(nèi)皮微顆粒（EMPs）等活性因子來調(diào)節(jié)血管張力[9]。以上因子中，NO是內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放的內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)，其具備平衡交感神經(jīng)-腎素血管緊張素的功能。有研究[10]表明，NO參與了高血壓的發(fā)病發(fā)展，主要與其增加環(huán)磷鳥苷水平以及其特有的抗炎作用、調(diào)節(jié)血管鈣等多種物質(zhì)的水平等多種途徑相關(guān)，從而達(dá)到擴(kuò)張血管、繼而延緩高血壓的發(fā)展。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的強(qiáng)大的收縮血管物質(zhì)，ET-1增多，可使NO的合成及釋放降低，從而影響血管的舒張-收縮功能，導(dǎo)致血壓異常[11。有研究表明，ET-1的水平升高與血壓增高呈平行關(guān)系[12]。TXB2是內(nèi)皮細(xì)胞代謝過程中TXA2的轉(zhuǎn)化物，可使血管收縮，血小板聚集。ADMA是主要的NOS抑制劑，可顯著減少NO，NO的減少可致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，因此ADMA可認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙的危險因素[13]。EMPs是攜帶內(nèi)皮細(xì)胞抗原，能夠抑制一氧化氮的生物利用度、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生、促進(jìn)凝血級聯(lián)反應(yīng)，影響內(nèi)皮功能等[14]。EMPs的水平能夠反映內(nèi)皮細(xì)胞增殖、凋亡狀態(tài)，也可直接反映內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙[15]。內(nèi)皮細(xì)胞的功能與以上指標(biāo)密切相關(guān)，因此，本研究通過檢測TXB2、ET-1、NO、EMPs的水平，直接反映血管內(nèi)皮功能。

高血壓病脈脹理論是我院王清海教授在中醫(yī)“血脈理論”基礎(chǔ)上提出的以血脈為核心指導(dǎo)高血壓辨證論治及靶器官保護(hù)的新理論。益氣化痰法是高血壓脈脹理論的重要治法。高血壓患者在氣虛的基礎(chǔ)上，血脈中痰濁等有形之邪形成，脈道壅塞脹滿，脈搏僵硬堅澀，最終導(dǎo)致脈搏脹滿，脈壓增大，血壓升高。久則營衛(wèi)失和，痰濁附壁，管腔狹窄，促發(fā)一系列高血壓相關(guān)的血管病變。這與高血壓病過程中內(nèi)皮功能紊亂，血脂沉積等導(dǎo)致動脈硬化過程相類似。以益氣化痰立法創(chuàng)制的高血壓專病制劑復(fù)方芪麻膠囊是高血壓病脈脹脈脹理論應(yīng)用于臨床實際的具體實踐。既往對復(fù)方芪麻膠囊做了以臨床研究為主的諸多研究，證實了益氣化痰法治療高血壓的療效，但其具體機(jī)制尚不明確。本研究從內(nèi)皮功能的角度出發(fā)，研究了復(fù)方芪麻膠囊聯(lián)合氨氯地平對內(nèi)皮活性物質(zhì)的影響。氨氯地平作為一種廣泛應(yīng)用的鈣離子拮抗劑，主要通過抑制鈣離子內(nèi)流，起到擴(kuò)張血管，降低外周阻力，從而起到降壓效果。有研究表明氨氯地平可使ET-1降低，NO升高，其機(jī)制可能是氨氯地平通過降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度起到調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能有關(guān)[16]。本研究以氨氯地平為對照組，氨氯地平聯(lián)合復(fù)方芪麻膠囊為治療組，結(jié)果顯示兩組均可降低血壓，改善內(nèi)皮功能，但復(fù)方芪麻膠囊能明顯改善中醫(yī)癥候積分，這與既往臨床研究結(jié)果是一致的，同時顯示治療組在升高舒張血管因子NO水平，降低收縮血管因子TXB2、ET-1水平，降低反映內(nèi)皮功能障礙的ADMA、EMPs水平等方面優(yōu)于對照組。表明復(fù)方芪麻膠囊是通過升高血管舒張因子水平，降低血管收縮因子水平這一機(jī)制來調(diào)整血壓，這一過程可能與改善內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，但通過何種通路減少ADMA及EMPs水平需要進(jìn)一步思考和探索。

參考文獻(xiàn)

[1]梁文堅，徐玉蓮，楊躍娜，等.復(fù)方芪麻膠囊治療氣虛痰瘀型高血壓病35例臨床觀察[J].湖南中醫(yī)雜志，2015，31（8）：35-36.

[2]靳利利，丁達(dá)，郭英普，等.復(fù)方芪麻膠囊治療氣虛痰濁型單純收縮期高血壓病60例臨床觀察[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，27（3）：217-221.

[3]《中國高血壓防治指南》修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19（8）：701-743.

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：73-76.

[5]《中國高血壓防治指南》修訂委員會.中國高血壓防治指南2018年修訂版[J].心腦血管病防治，2019，19（1）：1-44.