閆雪蓮，劉曉紅，張波

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院，a 藥劑科，b 老年醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

2019年1月29日，AGS再次更新了老年人潛在不適當(dāng)用藥Beers標(biāo)準(zhǔn)[1]，新版標(biāo)準(zhǔn)仍然包括5部分內(nèi)容：老年人潛在不適當(dāng)用藥、老年人疾病或老年綜合征相關(guān)的潛在不適當(dāng)用藥、老年人慎用藥物、老年人應(yīng)避免的聯(lián)合用藥及需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物。與2015版內(nèi)容相比，新版也進(jìn)行了藥物的增加、刪減及調(diào)整。本文針對(duì)2019版中部分調(diào)整內(nèi)容及重點(diǎn)藥物進(jìn)行解讀，并對(duì)如何正確使用Beers標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行說(shuō)明。

1 新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulant，NOAC)

鑒于胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，除達(dá)比加群酯外，≥75歲靜脈血栓或心房顫動(dòng)患者也應(yīng)慎用利伐沙班。與傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林相比，NOAC具有藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、可固定劑量使用、無(wú)須頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能、與藥物-食物相互作用少等優(yōu)勢(shì)，能夠提高用藥依從性，預(yù)防卒中或栓塞性事件的效果不遜于華法林，近年來(lái)已經(jīng)廣泛用于老年患者抗凝治療。但由于老年患者共病及多重用藥普遍，藥代動(dòng)力學(xué)改變，增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析顯示，≥75歲患者使用達(dá)比加群酯150 mg (1天2次)的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)高于華法林，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；達(dá)比加群酯110 mg (1天2次)組的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林組相似。然而，達(dá)比加群酯150 mg或110 mg(1天2次)的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于華法林[2]。ROCKET AF研究表明，≥75歲心房顫動(dòng)患者使用利伐沙班(20 mg ，1天1次或15 mg，1天1次)的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于華法林[3]。一項(xiàng)臺(tái)灣研究為亞洲高齡心房顫動(dòng)患者使用低劑量利伐沙班提供了一定的證據(jù)支持，≥85歲心房顫動(dòng)患者使用低劑量利伐沙班(10 mg，1天1次或15 mg，1天1次)的全因死亡率及心血管疾病死亡率顯著低于華法林，顱內(nèi)出血及胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)略低于華法林，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。針對(duì)中國(guó)大陸老年患者，仍需要更多高質(zhì)量研究來(lái)評(píng)價(jià)低劑量NOAC的療效及安全性。為高齡患者選擇抗凝藥物時(shí)，建議綜合考慮療效與安全性、患者依從性、服藥可行性(如管飼患者需要將藥物研碎后給藥，達(dá)比加群酯膠囊不可打開(kāi)，而華法林及利伐沙班可以研碎)等多方面因素。

2 阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防

對(duì)于≥70歲的老年人，慎用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病及結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防。阿司匹林在老年人群中的一級(jí)預(yù)防地位已經(jīng)被動(dòng)搖，ARRIVE研究表明心血管危險(xiǎn)評(píng)級(jí)處于中危級(jí)別的中老年人服用阿司匹林一級(jí)預(yù)防并無(wú)顯著獲益。阿司匹林能夠降低首次非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林在用于一級(jí)預(yù)防時(shí)，需要仔細(xì)權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)、患者偏好、成本等因素，用藥前需要與患者進(jìn)行充分溝通[5]。

老年人是心腦血管疾病高發(fā)人群，有效的二級(jí)預(yù)防措施極其重要，然而，末期老年患者共病情況普遍，且治療上常存在矛盾，尤其是抗血小板藥物的使用與出血風(fēng)險(xiǎn)。已有調(diào)查[6]顯示，末期老年患者因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)高或有活動(dòng)性出血，抗血小板藥物二級(jí)預(yù)防使用率僅為52.1%。老年人功能狀態(tài)及預(yù)期生存期是否也影響抗血小板藥物二級(jí)預(yù)防使用仍需高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 H2受體拮抗劑

鑒于H2受體拮抗劑對(duì)癡呆及認(rèn)知功能受損老年人的危害較小，新版標(biāo)準(zhǔn)將其刪除。癡呆患者的預(yù)期生存時(shí)間較長(zhǎng)，胃食管反流等酸相關(guān)癥狀嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，需要長(zhǎng)期抑酸治療。自2015版Beers標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)始，一直強(qiáng)調(diào)非消化性潰瘍高風(fēng)險(xiǎn)老年人避免長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，因其增加難辨梭菌感染及骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，因此H2受體拮抗劑可作為針對(duì)癡呆老年患者的胃食管反流等酸相關(guān)癥狀的長(zhǎng)期有效的抑酸藥物。H2受體拮抗劑有一定的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，可與PPIs交替使用。

4 帕金森病患者使用抗精神病藥物

允許帕金森病患者使用喹硫平、氯氮平、阿立哌唑及匹莫范色林(pimavanserin)。新版標(biāo)準(zhǔn)增加了允許使用以上抗精神病藥用于帕金森病患者的循證依據(jù)。老年人是帕金森病的高發(fā)人群，部分患者常伴有認(rèn)知功能下降、抑郁、易激惹、幻覺(jué)等高級(jí)神經(jīng)中樞障礙癥狀，即所謂帕金森精神癥(PDP)。多巴胺是治療帕金森病的主要神經(jīng)遞質(zhì)，而抗精神病藥大多為多巴胺受體拮抗劑，導(dǎo)致病情加重，故大多數(shù)抗精神病藥不適用于治療帕金森精神癥。匹莫范色林于2016年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療帕金森病相關(guān)的幻覺(jué)和妄想等精神病癥狀，是選擇性靶向5-HT2A受體的反向激動(dòng)劑，非多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)似物，理論上不會(huì)影響多巴胺功能。研究表明匹莫范色林及氯氮平較少加重帕金森病情，喹硫平與氯氮平療效相近[7]。匹莫范色林在中國(guó)尚未批準(zhǔn)上市，而氯氮平有粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，可首先考慮喹硫平治療老年P(guān)DP患者。

5 慎用可能引起低鈉血癥的藥物

慎用卡馬西平、奧卡西平、利尿劑、米氮平、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA)及曲馬多。與2015版標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了曲馬多，這些藥物可能引起或加重低鈉血癥，用藥期間需監(jiān)測(cè)血鈉水平。老年人由于衰老(攝入減少、腎上腺皮質(zhì)功能減退等)、疾病(肺部感染、抗利尿激素分泌異常綜合征等)等因素容易導(dǎo)致低鈉血癥，以上藥物使得低鈉原因更加復(fù)雜，因此建議查血鈉水平及評(píng)估用藥利弊后，再謹(jǐn)慎用藥。

6 心力衰竭用藥

對(duì)于射血分?jǐn)?shù)低的心力衰竭患者，避免使用非二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑；對(duì)于無(wú)癥狀心力衰竭患者，慎用非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)及決奈達(dá)隆，而對(duì)于有癥狀的心力衰竭患者，建議避免使用以上四種藥物。新版標(biāo)準(zhǔn)不再以射血分?jǐn)?shù)作為評(píng)估心力衰竭用藥的唯一標(biāo)準(zhǔn)，新增癥狀作為臨床選擇用藥的依據(jù)，體現(xiàn)了臨床實(shí)用性。

7 華法林的藥物相互作用

鑒于出血風(fēng)險(xiǎn)，避免大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(阿奇霉素除外)、復(fù)方磺胺甲噁唑及環(huán)丙沙星與華法林聯(lián)合使用。華法林是藥物相互作用版塊中增加最多的藥物，由2015版的華法林+胺碘酮及華法林+NSAIDs增加至其與5種藥物的相互作用。雖然NOAC已廣泛應(yīng)用，但仍有部分情況不能使用NOAC(如瓣膜性心房顫動(dòng))，因此，需要關(guān)注華法林的藥物相互作用。有報(bào)道顯示華法林與喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)用引起國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)異常升高，甚至發(fā)生出血事件[8]，喹諾酮類(lèi)增強(qiáng)華法林抗凝作用的具體機(jī)制尚不明確，聯(lián)用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)INR及出血癥狀。華法林是S-型和R-型異構(gòu)體組成的消旋化合物，S-型異構(gòu)體是華法林的主要有效成分，主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶3A4(CYP3A4)、CYP2C9代謝，CYP3A4也參與R-華法林代謝。除阿奇霉素外的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(紅霉素、羅紅霉素及克拉霉素)是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，聯(lián)合用藥會(huì)抑制華法林的代謝，增強(qiáng)抗凝作用。盡管阿奇霉素對(duì)CYP3A4影響較小，但仍有合用明顯升高INR的報(bào)道[9]，因此，建議合用時(shí)監(jiān)測(cè)INR。

8 茶堿的藥物相互作用

與環(huán)丙沙星合用增加茶堿中毒的風(fēng)險(xiǎn)，建議避免合用。環(huán)丙沙星為CYP1A2抑制劑，茶堿主要經(jīng)CYP1A2代謝，合用增加茶堿中毒風(fēng)險(xiǎn)。兩種藥物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期為常見(jiàn)的用藥組合[10]，建議選擇其他有效的抗菌藥物，若必需聯(lián)合使用，建議密切監(jiān)測(cè)茶堿中毒癥狀及血藥濃度。

9 阿片類(lèi)的藥物相互作用

與苯二氮卓類(lèi)、加巴噴丁或普瑞巴林聯(lián)合使用增加藥物過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)，建議避免合用。上述藥物均有鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，聯(lián)合使用可能增加過(guò)度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。在止痛方案由阿片類(lèi)向加巴噴丁或普瑞巴林過(guò)渡階段及使用加巴噴丁或普瑞巴林來(lái)減少阿片類(lèi)劑量時(shí)，這種聯(lián)合用藥認(rèn)為是合理的，但仍需密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。加巴噴丁及普瑞巴林的治療劑量范圍較大，建議老年人小劑量起始，滴定增至有效劑量，與阿片類(lèi)藥物合用時(shí)，一定控制最小有效劑量。

Beers標(biāo)準(zhǔn)是幫助臨床為老年人合理選擇藥物的工具，而非限制用藥的枷鎖。如何正確使用Beers標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。根據(jù)在老年科病房多年的實(shí)踐體會(huì)，建議在使用時(shí)注意以下幾點(diǎn)[11]：(1)Beers標(biāo)準(zhǔn)中列出的藥物為潛在不適當(dāng)用藥，而非絕對(duì)不適當(dāng)用藥。選擇藥物前，充分評(píng)估患者情況，權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)。某些情況下，Beers標(biāo)準(zhǔn)中的列出藥物也可用于老年人，如其他替代治療藥物為禁忌，或患者已長(zhǎng)期適應(yīng)了Beers標(biāo)準(zhǔn)中涉及的某些藥物，臨床評(píng)價(jià)效果好，且繼續(xù)使用發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)低等情況。部分中國(guó)老年人自年輕時(shí)便開(kāi)始長(zhǎng)期使用艾司唑侖、地西泮等鎮(zhèn)靜藥物治療失眠，無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，若強(qiáng)行換用其他類(lèi)型鎮(zhèn)靜藥，反而可能導(dǎo)致睡眠質(zhì)量不佳。但針對(duì)新發(fā)睡眠障礙的老年人，首先應(yīng)分析原因并首選非藥物治療。(2)仔細(xì)閱讀并理解制定每條標(biāo)準(zhǔn)背后的理由及推薦等級(jí)。Beers標(biāo)準(zhǔn)中列出的部分藥物為特定情況下的不適當(dāng)用藥，有些甚至標(biāo)注了除外條件。同時(shí)，Beers標(biāo)準(zhǔn)不一定適用于預(yù)期生存期有限的末期老年患者，因?yàn)槟┢诨颊叩乃幬镏委熌繕?biāo)與非末期患者存在一定差異，如Beers標(biāo)準(zhǔn)建議避免使用苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物，但末期患者尤其是臨終患者的緩和性鎮(zhèn)靜主要使用苯二氮卓類(lèi)藥物[12]。(3)Beers標(biāo)準(zhǔn)是基于美國(guó)上市藥品制定的標(biāo)準(zhǔn)，其他國(guó)家使用時(shí)不能完全照搬。

綜上所述，優(yōu)化藥物治療方案需要從藥物、疾病、患者意愿、社會(huì)支持系統(tǒng)等多方面綜合考慮，Beers標(biāo)準(zhǔn)為老年人合理選擇藥物提供了重要的依據(jù)。建議多方面因素綜合考慮的基礎(chǔ)上，正確使用Beers標(biāo)準(zhǔn)。