白玉潔，鄭厚勝，王英平，2，鄭斯文

（1.吉林農業(yè)大學中藥材學院，長春 130118；2.中國農業(yè)科學院特產研究所，長春 130112）

人參為五加科人參屬多年生草本植物人參（Panax ginseng C.A.Mey）的干燥根，具有大補元氣、補脾益肺、復脈固脫等功效[1]。人參含有豐富的皂苷類和多糖類成分，自古以來就被廣泛應用于多種疾病的治療?，F(xiàn)代藥理學和臨床實驗表明，人參具有改善記憶力、抗應激、抗疲勞、抗衰老、抗病毒、降血糖及提高免疫力等功效[2-8]。Singh 等[9-10]通過實驗研究表明，人參具有增強小鼠免疫力的作用，在特異性抗體形成、淋巴細胞增殖及巨噬細胞吞噬能力增強等多方面均有所體現(xiàn)。研究表明，人參及其提取物對粘膜、免疫細胞、免疫因子均具有免疫調節(jié)作用。本文僅就以人參對固有性免疫應答及適應性免疫應答的調節(jié)作用展開綜述，為人參及其產品的進一步開發(fā)應用提供理論依據(jù)。

1 人參對固有性免疫應答的調節(jié)作用

1.1 皮膚和粘膜

皮膚和某些腔道粘膜表面的正常菌群對外來病原體和外來物質具有屏障作用，腸道內正常菌群也可以增強機體的免疫功能，排斥和阻止外來致病菌，對維持健康發(fā)揮重要作用。

正常情況下，菌群內部微生物間相互制約，實現(xiàn)菌群平衡[11]。例如，大腸桿菌和腸道厭氧菌產生的大腸桿菌素和短鏈脂肪酸等抗菌物質可以殺傷或抑制其他病原菌。在腫瘤化療中，粘膜損傷是常見的毒副反應，而很多研究結果表明，人參對粘膜和腸道菌群具有調節(jié)作用。吳浩等[12]建立環(huán)磷酰胺治療腫瘤后腸道黏膜損傷模型，觀察了人參皂苷Rg3 對腸道黏膜損傷的治療作用，發(fā)現(xiàn)腫瘤化療后固有層淋巴細胞中的CD4+細胞百分比明顯減少，而給予人參皂苷Rg3 后CD4+細胞百分比顯著增加，提示人參皂苷Rg3 對黏膜損傷具有一定的修復作用。劉艷艷等[13]研究了人參皂苷對小鼠腸道菌群結構的影響，結果顯示，灌胃了人參皂苷的小鼠腸道內，具有抑制腸道病原菌作用的熒光假單胞菌和丁酸梭菌數(shù)量明顯增加，調節(jié)了腸道菌群的平衡，從而增強了機體的免疫調節(jié)能力。

1.2 免疫器官

胸腺和脾臟作為免疫系統(tǒng)中的主要免疫器官，其發(fā)育狀況直接影響機體的免疫應答和抗病能力，對機體的免疫調節(jié)發(fā)揮著重要作用。劉偉宏等[14]采用5GyX射線對大鼠進行輻射后，大鼠胸腺及脾臟重量明顯降低，而給予人參三醇皂苷組大鼠胸腺及脾臟重量有明顯回升。王庭富[15]等發(fā)現(xiàn)，人參皂苷能夠通過促進機體免疫器官的發(fā)育，進而直接影響機體免疫力。

1.3 免疫細胞

1.3.1 吞噬細胞 早在1900年，俄國科學家Elie Metchnikoff 就發(fā)現(xiàn)了吞噬細胞的存在，主要由血液中的單核細胞和組織中的巨噬細胞組成[16]，在人和動物體內具有吞噬和消滅病原異物的作用。巨噬細胞作為人體第二道防線的主要組成部分，在適應性免疫應答過程中發(fā)揮著重要作用[17]。巨噬細胞在激活狀態(tài)下會增強吞噬活性，并產生白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNT-）等多種細胞因子和炎癥介質[18]。

張才軍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh1 具有免疫調節(jié)作用，可提高小鼠的臟器指數(shù)及巨噬細胞的吞噬能力。在人參皂苷作用下，激活后的巨噬細胞可以通過誘導表面受體表達，分泌TNF-而促使靶細胞凋亡。MHC-Ⅱ類抗原是巨噬細胞呈遞抗原的關鍵性效應因子，人參皂苷可以激活巨噬細胞，使MHC-Ⅱ在巨噬細胞表面分布更均勻、連續(xù)，且表達活性增強[20]。人參皂苷還可以通過抑制炎性介質的釋放和mRNA 的表達在巨噬細胞中發(fā)揮抗炎作用，人參皂苷是通過調節(jié)IRF3 信號通路參與巨噬細胞介導的炎癥反應[21]。人參皂苷Rg3可以抑制LPS，刺激巨噬細胞后精氨酸酶-1（M2 標記蛋白）mRNA表達的消失，對LPS誘導的M1極化、體外巨噬細胞的M2 極化起到了保護作用[22]。白人參可以通過MKK4-JNK 和MEK-ERK 信號通路的激活，提高巨噬細胞中13 種細胞因子的表達[23]。

1.3.2 樹突狀細胞 樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）是高特異性遞呈抗原細胞，其膜表面帶有大量的MHC-Ⅱ類效應因子，可以移行至淋巴器官并刺激初始性T 淋巴細胞的增殖分化，進而有利于免疫系統(tǒng)的平衡[24]。例如DC1 可以通過激活Th1 細胞，DC2 激活Th2 細胞來發(fā)揮免疫調節(jié)作用。此外，活化的樹突細胞還可以釋放TNF-、白介素-2（IL-2）、干擾素-（IFN-）等細胞因子來刺激天然免疫和適應性免疫應答[25]。

王毅等[26]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1 和Rh1 均可通過促進DC 表面分子HLA-DR、CD25、CD11c、CD44和ICAM-1 的表達來提高其抗原遞呈能力，并促進DC-T細胞簇的形成而活化初始T 細胞。Takei 等[27]報道，在消化道中代謝的甾體人參皂苷最終產物M1 和M4能夠促進DC 分化成熟，具體表現(xiàn)為DC 表面成熟標志物的增加，例如MHC II 類、CD80、CD83 和CD86，而這些表面分子與DC 抗原遞呈能力密切相關。人參皂苷對DC 細胞的分化成熟具有雙向調節(jié)作用，一方面可以通過促進DC分化成熟和抗原遞呈能力來發(fā)揮免疫作用；另一方面，一些人參皂苷對DC的免疫成熟也具有抑制作用。蒸制人參花、葉中的人參皂苷對脂多糖（LPS）誘導的骨髓來源樹突狀細胞產生的白介素-12（IL-12）具有抑制作用，人參皂苷Rg 6 和人參皂苷F4 對IL-12 的抑制率可高達80%和82%[28]。

1.3.3 自然殺傷細胞 自然殺傷細胞（Natural killer cells，NK）識別靶細胞是非特異性的，即NK 細胞可以不經抗原活化，不需要特異性抗體的參與，也不需要靶細胞上MHC-Ⅰ類或Ⅱ類分子的參與就可以殺傷靶細胞。NK 細胞也可以通過表達Fc 受體，結合免疫復合物中的Fc 段，發(fā)揮抗體介導的細胞殺傷作用。

人參提取物可以增強NK 細胞的活性[29]。Guzik等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂甙Rg1 可以增強小鼠脾細胞的自然殺傷活性。Sun 等[30]通過給予環(huán)磷酰胺所致的免疫低下小鼠人參多糖（Ginsengpolysaccharides，GPS），研究NK 細胞在全血中的比例、NK 細胞穿孔素、顆粒酶表達水平以及NK 細胞中IFN-的mRNA 的表達水平4 個方面。發(fā)現(xiàn)人參多糖可以增強小鼠NK 細胞活性。同時，Shin 等[31]也發(fā)現(xiàn)，GPS 可以增強NK 細胞對小鼠淋巴瘤細胞（YAC-1）的細胞毒性。

1.4 細胞因子

細胞因子（Cytokine，CK）是響應微生物、抗原或一些其他刺激劑誘導多種細胞產生的小分子信號。細胞因子之間可以相互調節(jié)、相互作用，共同參與免疫調節(jié)反應。

在免疫應答過程中，細胞因子對于細胞間相互作用、細胞生長和分化具有重要調節(jié)作用。據(jù)文獻報道，人參及人參提取物可以通過調節(jié)細胞因子的分泌來參與免疫調節(jié)反應[32]。人參根中皂苷具有免疫佐劑活性，可以通過提高血清和肌肉中IL-1b、IL-5、IL-6、G-CSF、KC、MCP-1、MIP-1a 和MIP-1b 的含量，來提高小鼠口蹄疫疫苗（FMDA）的免疫應答[33]。人參皂苷Rd 也具有免疫佐劑活性，可以增加Th2 細胞因子IL-4 和IL-5的產生，增加OVA 免疫小鼠血清中Th1 細胞因子IL-2、IFN-和TNF-的產生，并且通過調節(jié)Th1 和Th2細胞因子的產生刺激Th1 和Th2 免疫反應[34]。韓國紅參提取物可以顯著抑制LPS 誘導的人角質形成細胞（HaCaT細胞）中促炎因子TNF-和IL-8 的表達，并呈劑量依賴性，通過顯著抑制TNF-而發(fā)揮抗炎作用[35]。Le等[36]從紅參中分離出新的達瑪烷型三萜皂苷，這種新化合物可以通過抑制LPS 激活的RAW264.7 細胞中IL-6 和TNF-的分泌來發(fā)揮抗炎作用。Yang 等[37]報道，從韓國紅參中分離的皂苷可以抑制NO產生，抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、IFN- 和環(huán)氧合酶（COX-2）的mRNA表達水平，并阻斷LPS處理的巨噬細胞中cAMP 反應元件結合蛋白、轉錄激活因子2（ATF2）和干擾素調節(jié)因子3（IRF3）的轉錄激活。

2 人參對適應性免疫應答的調節(jié)作用

2.1 體液免疫

體液免疫主要體現(xiàn)在Th 細胞直接或間接通過細胞因子與B 細胞相互協(xié)作，參與TD抗原的抗體分泌、Ig同型轉化、親和性成熟和記憶性B細胞產生等方面。

Qu等[38]研究表明，人參皂苷R1 可明顯提高弓形蟲感染后小鼠中血清IgG、IgG 1、IgG 2a、IgG 2b 含量。孔祥峰等[39]研究了人參皂苷對雛雞免疫新城疫Ⅳ系疫苗前后血凝抑制抗體水平的影響，結果表明，人參皂甙可明顯提高雛雞血凝抑制抗體水平，與疫苗對照組相比，人參用藥組的抗體高峰出現(xiàn)時間早、抗體持續(xù)時間長。Yu 等[40]用環(huán)磷酰胺（CY）免疫抑制的白色來亨雞，研究人參莖葉皂苷（GSLS）對雞新城疫（ND）和禽流感（AI）二價無活性疫苗的免疫增強活性，結果發(fā)現(xiàn)，CY可以抑制來亨雞的免疫應答，而給予GSLS后，IgA含量明顯提高。Yu 等[41]研究了人參皂苷Rb1、Rh1、Rg1、Rg3 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）發(fā)病過程對B細胞的免疫調節(jié)影響，結果顯示，4 種人參皂苷單體均可以通過抑制LPS 誘導的B 細胞的增殖和分泌，使凋亡相關蛋白Fas/Fas 配體增加，半胱天冬酶和FcRIIB（CD32）的表達增強，未活化B 細胞（CD19+CD27-）的比例上調，其中Rh1 抑制效果最顯著。

2.2 細胞免疫

細胞免疫反應主要由T 細胞和NK 細胞介導，可以有效破壞病毒感染的細胞，胞內細菌和呈遞腫瘤抗原的癌細胞也可以刺激細胞釋放多種細胞因子參與免疫調節(jié)反應[42-43]。

人參提取物可顯著增強人或小鼠外周血單核細胞的抗體依賴性細胞毒性和NK 細胞活性[44]。人參皂苷Rc、Rd、Rg1 都能刺激T 細胞的增殖，提高NK 細胞活性，表明人參對細胞免疫具有調節(jié)作用[45]。人參莖葉皂苷明顯提高免疫抑制狀態(tài)下來亨雞的脾淋巴細胞增殖[40]。Lee H 等[46]研究了Rh2 對乳腺癌細胞全基因組DNA 甲基化改變的影響，結果顯示，超甲基化基因GASP1、INSL5、OR52A1 等下調，低甲基化基因ST3GAL4、C1orf198 等上調，從增強免疫原性的角度，抑制了癌細胞的生長。

3 結語

綜上所述，人參可以作為免疫調節(jié)劑，通過如免疫器官（胸腺、脾）、免疫細胞（巨噬細胞、樹突細胞、NK細胞等）及細胞因子（TNF-、IFN-、IL-2、IL-6、IL-12 等）等多種途徑發(fā)揮免疫調節(jié)作用，對免疫異常的機體具有修復作用。人參皂苷和人參多糖作為人參的主要活性成分，在免疫調節(jié)反應中發(fā)揮著重要作用。但由于人參是多用途多靶點的傳統(tǒng)中藥，人參皂苷對于免疫的調節(jié)并不是通過單一路徑實現(xiàn)，人參對免疫調節(jié)系統(tǒng)信號通路的作用機制研究仍需完善，相信隨著研究的不斷深入，對人參在食品、藥物開發(fā)及人參的資源利用等方面都具有重要意義。