于景嫻，池里群

(北京市海淀區(qū)婦幼保健院，北京 100080)

超說明書用藥(off-label uses)又稱為標簽外用藥或者藥品未注冊的用法，是指在國家監(jiān)管機構(gòu)批準的適應(yīng)證、適應(yīng)人群、劑量、給藥途徑或治療時間以外的任何情況下有意使用該藥品的情況[1]。由于藥品上市前臨床試驗的病例數(shù)、試驗對象和研究時間等的局限性以及對藥品補充申請和特殊人群用藥尚缺乏明確規(guī)定等原因，使得藥品說明書的注冊信息往往滯后于該類藥物目前的治療信息，尤其是缺乏特殊人群的用藥信息[2]。超說明書用藥通常沒有嚴格的臨床和非臨床研究的支持，而這些研究是確認藥品療效和安全性所必需的。有文獻研究表明，有21%的處方藥被認為是超說明書用藥，對于一些特殊的疾病，超說明書用藥使用可高達83%[3]，只有大約30%的超說明書處方得到了足夠的科學數(shù)據(jù)的支持[4]。本文通過查閱婦幼保健領(lǐng)域超說明書用藥的相關(guān)文獻、薈萃分析及規(guī)范，從超說明書用藥的現(xiàn)狀、婦幼保健領(lǐng)域多種超說明書用藥現(xiàn)象的循證醫(yī)學證據(jù)、存在的原因、風險及防范措施等方面進行了分析，為臨床治療使用超說明書用藥提供依據(jù)，加強醫(yī)務(wù)人員對超說明書用藥的責任和法律意識，為醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員安全、有效、合理地用藥提供建議。建議出臺相應(yīng)的國家政策、有專門的機構(gòu)定期更新超說明書用藥循證醫(yī)學證據(jù)、規(guī)范醫(yī)院用藥行為，既能讓部分患者享受最新的研究成果，又能保障患者的用藥安全。

1 超說明書用藥的現(xiàn)狀

目前，只有少數(shù)國家政府出臺與超說明書用藥相關(guān)的立法[5]，其中美國和新西蘭在法律層面明確規(guī)定允許超說明書用藥，印度是唯一禁止超說明書用藥的國家。在印度制藥公司的標簽外營銷被視為違法行為。美國和英國相比其他國家超說明書用藥規(guī)程詳盡，發(fā)展成熟，尤其重視“患者知情同意”及“超說明書用藥的證據(jù)”。意大利則規(guī)定只有在疾病嚴重影響患者生活質(zhì)量且有嚴重不良預后，而目前無藥可治的情況下才可以超說明書用藥。日本則規(guī)定對于已被證實的超說明書用藥，修改說明書時可酌情免除臨床試驗。我國尚未對超說明書用藥問題制訂出相關(guān)具有法律約束力的規(guī)范，只在2007年5月1日實施的《處方管理辦法》中規(guī)定“藥品用法用量應(yīng)當按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用，特殊情況需要超劑量使用時，應(yīng)當注明原因并再次簽名”，還有一些省市出臺了超說明書用藥指南或者專家共識，然而其法律效力卻有待考量，因此對于醫(yī)生而言超說明用藥存在一定的法律風險。一項關(guān)于美國超說明書用藥情況的研究表明[6]，約有21%的處方屬于說明書外用法，而這些說明書外用法中只有27%的處方具有藥品有效性和安全性的證據(jù)。英國研究顯示[7]，17 694張受調(diào)查的孕婦用藥處方中共包含235種不同藥物，其中57種藥物(24%)超說明書用藥情況是安全的；有138種藥物(58%)超說明書用藥情況是應(yīng)慎用或禁用的。這可能會使藥品不良反應(yīng)發(fā)生機會增加，成為臨床用藥安全的一大隱患。

2013年美國和意大利學者分別針對兒科患者超說明書用藥的研究結(jié)果更是讓人震驚。美國學者發(fā)現(xiàn)，住院患兒超說明書用藥的比例高達36%，在超說明書用藥的患兒中，94%的患兒存在1種以上的超說明書用藥；患兒年齡越小，住院時間越長，發(fā)生的比例越高[8]。意大利學者對新生兒用藥情況的分析顯示，每名新生兒平均接受3種藥物治療，超說明書用藥的情況占37.4%[9]。我國某三甲醫(yī)院兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)也相當驚人，約有53%的處方、65%的藥品、79.8%的非處方藥存在超說明書現(xiàn)象[10]。

2 婦幼保健領(lǐng)域超說明書用藥分析

2.1超適應(yīng)證用藥 目前有研究表明[11-13]，抗雌性激素類藥物氯米芬(說明書適應(yīng)證為促女性排卵藥)、他莫昔芬(說明書適應(yīng)證為女性復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌和用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療)在一定程度上可以改善非阻塞性無精子癥男性精子的生成，雖然其療效仍存在一定爭議，但已經(jīng)寫入了2013年《中華醫(yī)學會男科疾病診治系列-男性不孕癥診療指南》，激素治療可能為特定患者的精子產(chǎn)生打開一個治療窗口。2016年Ribeiro[14]對芳香化酶抑制劑治療男性少精子或無精子癥的隨機對照試驗進行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑如阿那曲唑和來曲唑與血清黃體生成素和精子計數(shù)有關(guān)，可治療男性少精癥或無精癥[15，16]，但證據(jù)質(zhì)量不高，還需要通過標準化的干預措施進一步的試驗來確認這些發(fā)現(xiàn)結(jié)果。

來曲唑說明書中批準的適應(yīng)證為乳腺癌患者的輔助治療，但目前已有很多研究支持來曲唑具有較高的排卵、妊娠、活產(chǎn)率和較低的多胎妊娠率[17-22]。一項納入57項試驗報告8 082名婦女的薈萃分析[21]顯示，對于包括無排卵性多囊卵巢綜合征在內(nèi)的正常促性腺激素性無排卵的婦女不建議采取期待治療，雖然很多國家并未批準來曲唑促排卵的適應(yīng)證，但來曲唑和氯米芬聯(lián)合二甲雙胍在排卵和妊娠方面優(yōu)于單獨使用氯米芬。與單獨使用克羅米芬相比，來曲唑是唯一顯示出明顯較高的活產(chǎn)率的治療方法。

對存在子癇前期復發(fā)風險和子癇前期高危因素者，在妊娠早中期(妊娠12～16 周)開始服用小劑量阿司匹林(50～100 mg)，可維持到孕28周，此用法已寫進2015年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學會《妊娠期高血壓疾病診治指南》與美國預防服務(wù)工作組(USPSTF)《低劑量阿司匹林預防子癇前期臨床指南》。

左卡尼汀常被用于治療男性患者少精、弱精，但說明書中并沒有此適應(yīng)證。近年來研究表明：左卡尼汀對運動精子百分位、A級精子百分位和正常形狀精子百分位均有改善作用，能降低特發(fā)性低弱精子癥患者精子非整倍體水平，提高胞漿內(nèi)精子注射的效果[23]。而有些文獻表明，左卡尼汀可顯著改善非吸煙者精子的運動百分位數(shù)和A級精子，而在吸煙者中只有正常形式中位數(shù)百分比的變化在顯著范圍內(nèi)[24]。2014年版的《左卡尼汀在男性不育中臨床應(yīng)用專家共識》中指出，左卡尼汀在精子的發(fā)生、成熟及受精方面起著重要的作用。

甲氨蝶呤為廣譜的抗腫瘤藥物，但近來臨床上已廣泛將其用于治療異位妊娠[25-27]，全身用藥的常用劑量為按體重一次0.4 mg/kg，1次/d，肌注，5 d為一療程，若單次劑量肌注常用1 mg/kg或50 mg/m2，甲氨蝶呤可影響DNA合成，從而抑制滋養(yǎng)細胞增殖，使宮外胚胎停止發(fā)育，最大程度治愈患者，此治療方法已收錄到中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會《臨床診療指南·婦產(chǎn)科學分冊》。

西地那非是治療男子陰莖勃起功能障礙的有效藥物，但有研究表明西地那非也可用于治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓。有文獻報道[28]，將患有室間隔缺損和已證實PHT、小于14歲接受心臟手術(shù)的患者，分為兩組。S組給予西地那非進行治療，C組未用西地那非，從2013年10月開始計算共14個月的時間。結(jié)果S組平均拔管時間為(7±7.34) h，而C組則為(22.1±10.6) h。術(shù)后ICU S組和C組停留時間分別為(42.3±8.8) h和(64.4±15.9) h。推測當圍手術(shù)期使用西地那非治療CHD患兒接受矯正手術(shù)時，可以減少拔管時間和術(shù)后ICU停留時間。

2.2超用法用量用藥 米索前列醇片說明書規(guī)定用法用量為“與米非司酮序貫合并使用，在服用米非司酮36～72 h后，單次空腹口服米索前列醇0.6 mg”，該藥僅口服給藥，但在2014版《妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南》[29]中將陰道放置米索前列醇片促進宮頸成熟已作為常規(guī)，陰道給藥，25 μg/次，不可壓碎，每日總劑量不超過50 μg。

甲硝唑片為口服制劑，臨床常有將口服的甲硝唑片陰道給藥治療陰道炎，這樣不利于藥物的釋放和吸收，且易引起陰道內(nèi)局部灼燒感，應(yīng)使用甲硝唑的陰道制劑。

2016 年《霧化吸入療法在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用專家共識》[30]明確指出臨床常用的“呼三聯(lián)”，即非霧化劑型的地塞米松、慶大霉素和α-糜蛋白酶是不合適霧化吸入的。使用靜脈制劑霧化吸入也是不被推薦的，如氨溴索注射液，因霧化吸入靜脈制劑中的防腐劑可誘發(fā)哮喘發(fā)作。目前仍有的醫(yī)院存在上述做法，須予以重視和規(guī)范。對于霧化吸入抗菌藥物，2018年《霧化吸入療法急診臨床應(yīng)用專家共識》[31]仍不推薦霧化吸入非霧化劑型的抗菌藥物，但對于特殊情況可考慮聯(lián)合霧化吸入抗菌藥物的治療，如部分靜脈給予抗菌藥物無效、需要嚴格控制液體攝入及多重耐藥菌(MDR)感染的危重癥患者。國外最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明經(jīng)呼吸道霧化給予預防性抗生素可減少呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)的發(fā)生，但對ICU病死率和多重耐藥病原菌引起的VAP的發(fā)生均無顯著影響[32，33]，對VAP霧化抗菌藥物治療還需進行進一步的臨床研究，目前尚不能作為常規(guī)治療方法予以推薦。迫切需要更多的隨機對照臨床試驗和關(guān)于霧化吸入抗生素適應(yīng)證和劑量的國際指導，定期更新薈萃分析，隨著新的研究數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，未來建議可能會發(fā)生變化。

2.3超禁忌癥用藥 戊酸雌二醇說明書規(guī)定“不能用于妊娠及哺乳期婦女，如果在戊酸雌二醇治療期間懷孕，應(yīng)立即停止治療”，有文獻報道6 mg/d 補戊酸雌二醇用于黃體支持有可能提高體外受精-胚胎移植后的種植率和妊娠率。而2015年發(fā)表的一項薈萃分析表明[35]，在黃體期口服雌二醇并不會改善體外受精-胚胎移植后的結(jié)果，即使使用不同的每日劑量或不同的給藥途徑如口服、陰道和經(jīng)皮給藥，15個相關(guān)的隨機對照試驗(共2 406例)結(jié)論表明黃體期支持使用雌二醇和孕酮時無統(tǒng)計學差異。

抗生素類甲硝唑片治療孕婦陰道感染，而國內(nèi)說明書記載其對某些動物有致癌作用且孕婦禁用，《2011年婦產(chǎn)科抗生素使用指南》推薦單次頓服2 g甲硝唑片用于治療妊娠期女性細菌性或滴蟲性陰道炎。但甲硝唑孕期使用的安全性目前國內(nèi)尚存在爭議。

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會ACOG指南推薦消炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛25 mg/次，q 6 h，預防早產(chǎn)，應(yīng)用不超過1周。而吲哚美辛說明書指出：本品用于妊娠后3個月時，可使胎兒動脈導管閉鎖，引起持續(xù)性肺動脈高壓，孕婦禁用。

由于這些藥物說明書明確規(guī)定孕婦禁用，在缺乏充分的詢證醫(yī)學證據(jù)時，臨床還是少用為好。

3 超說明書用藥存在的原因

3.1藥品說明書自身的缺陷及其不確定性 由于新藥開發(fā)是一個昂貴和耗時的過程，在藥物開發(fā)過程中，可能會發(fā)現(xiàn)該藥物在許多適應(yīng)證中是有效的，但制藥公司必須選擇有限的適應(yīng)證進行進一步的研究。費用是決定申請適應(yīng)證數(shù)量的主要因素之一，如果有許多適應(yīng)證，患者和完成試驗所需的時間都會增加。制藥公司不愿為新適應(yīng)證進一步增加成本和時間。此外延遲獲得監(jiān)管部門的批準將縮短藥物在專利期內(nèi)的銷售期限。同時新藥上市前試驗研究病例有限、試驗對象單一，對于特殊人群如孕婦、兒童、老年人等缺乏有效性與安全性的數(shù)據(jù)，使臨床缺乏用藥依據(jù)導致超說明書用藥高發(fā)。據(jù)統(tǒng)計，50%～75%的兒童藥物未經(jīng)過Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗驗證[36，37]。

3.2說明書更新落后，修訂動力不足 人們對藥物的認識是一個不斷積累的過程，很多“老藥新用”的例子比比皆是，如甲氨蝶呤用于異位妊娠已被臨床廣泛使用。紫杉醇最初被批準用于治療卵巢癌，隨后有關(guān)乳腺癌的報道顯示其有效性，但在治療乳腺癌的適應(yīng)證被監(jiān)管機構(gòu)批準前數(shù)年，紫杉醇早就被用于治療乳腺癌了。通常情況下，在監(jiān)管機構(gòu)批準一種新藥之前就已經(jīng)有研究發(fā)表了這種新藥的新用途，即使在監(jiān)管機構(gòu)批準之后，也可能會發(fā)現(xiàn)已批準藥物的其他有益用途，并且在一段時間內(nèi)，藥物的超說明書使用逐漸被公認為一種標準療法。舊藥的新用途獲得監(jiān)管部門的批準，這也是一個成本高昂、耗時的過程。監(jiān)管機構(gòu)必須在快速批準新藥適應(yīng)證的需要和非常少的有關(guān)其安全性和有效性的信息之間取得平衡。在專利保護即將到期的情況下，更新藥品說明書對制藥公司來說不是很有吸引力,舊藥物新用途的開發(fā)成本可能超過監(jiān)管部門批準的效益。如果是仿制藥，可能會缺乏資金，如果是創(chuàng)新藥進行昂貴的臨床試驗，可能會產(chǎn)生非支持性的證據(jù)，這是任何人都不愿意承擔的風險，尤其是當創(chuàng)新藥超說明書用藥已很普遍的情況。此外，超說明書使用可能會阻止制造商進行良好對照的臨床研究，從而阻礙基于證據(jù)的實踐。

3.3其他原因 另外確有因制藥企業(yè)夸大宣傳藥品超說明書用藥范圍、某些醫(yī)生執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范等原因?qū)е聼o理由、無依據(jù)的超說明用藥現(xiàn)象。

4 超說明書用藥的風險防范措施

4.1藥品管理部門 積極支持非專利藥物用于非標簽用途的臨床試驗，特別是在婦幼特殊人群中，強制要求超說明書的適應(yīng)證、給藥劑量或副作用必須定期得到更新，對特殊人群臨床試驗適當給予政策的支持。

4.2從立法部門角度 從我國法律層面應(yīng)對超說明書用藥有明確的立法規(guī)定，重視超說明書用藥的合理性判定及操作規(guī)范，盡早出臺相應(yīng)的管理規(guī)范及實施辦法，真正促進臨床合理用藥而非拘泥于說明書規(guī)定。

4.3醫(yī)療機構(gòu) 制定詳盡的、可操作的規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)超說明書用藥的流程，經(jīng)由藥事管理委員會和倫理委員會充分研究討論后決定是否允許此種超說明書用藥在臨床中使用。倫理討論是基于對患者知情同意的必要性以及知情同意在臨床實踐中如何適用的不同意見，強化醫(yī)務(wù)人員法律意識，通過建立醫(yī)務(wù)人員法律知識及職業(yè)道德執(zhí)業(yè)準入考察制度、入職及執(zhí)業(yè)過程中法律知識的相關(guān)培訓制度，切實增強醫(yī)務(wù)人員的法律意識及職業(yè)道德觀，確保治療方案的合法化。

4.4臨床醫(yī)生 盡量避免不必要的超說明書用藥，在實施超說明書用藥時，必須了解其最新的循證醫(yī)學證據(jù)，為超說明書用藥提供科學的依據(jù)。隨著臨床實踐的發(fā)展和人們認識能力的不斷提高，新的標簽外用法被肯定，原來認為合理的超說明書用藥現(xiàn)象可能被否定。做好患者知情同意，患者和醫(yī)生可能對標簽外用藥有不同的看法，需明確任何超說明書的行為均存在醫(yī)療安全隱患及法律糾紛風險。如在超說明書用藥之前，能與患者充分溝通，明確超說明書用藥的必要性，在患者的就診病歷中記錄使用標示外藥物的決策過程，對于減少醫(yī)療糾紛及用藥風險大有裨益。

總之，說明書并不是為了阻止醫(yī)生為了病人的利益而使用其最好的醫(yī)療判斷，也不是為了對標簽外的使用強加責任。超說明書用藥如同一把雙刃劍，一方面可能對某些患者非常有益，另一方面也可能使其暴露在無限制的實驗中，這是不容回避的現(xiàn)實情況，在一定程度上具有合理性與必要性。但由于目前缺乏明確立法規(guī)定，且很少有指南幫助區(qū)分超說明書用藥是否有證據(jù)支持，導致超說明書用藥風險與收益并存。婦幼保健院服務(wù)的群體更是關(guān)系到祖國的未來，不容忽視，只有通過法律部門、醫(yī)藥行政主管部門、行業(yè)學會、醫(yī)療機構(gòu)、婦幼醫(yī)藥工作者、制藥企業(yè)等的共同努力，才能給婦幼醫(yī)生合理合法超說明書用藥的空間，使患者得到最合理的藥物治療。