張 穎 朱惠敏 吳 嘉

深圳市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳 518000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）是內(nèi)分泌科常見疾病，可累及全身多個器官[1]。甲亢合并嚴(yán)重肝功能損害，因病因復(fù)雜治療較為棘手，患者病情進(jìn)展迅速，常常危及生命。尋找一種科學(xué)有效且不損害患者肝臟功能的治療方法，是內(nèi)分泌醫(yī)生密切關(guān)注的問題。本次研究選擇2003年6月～2017年6月，我院收治的甲亢合并嚴(yán)重肝功能損害的47例患者，采用回顧性分析法整理相關(guān)臨床資料并進(jìn)行分析，以探討甲亢合并嚴(yán)重肝損的治療方案，為臨床提供幫助?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象：回顧性分析2003年6月～2017年6月來我院住院及隨訪的甲亢合并嚴(yán)重肝損的患者共47例。納入標(biāo)準(zhǔn)：甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007年中國甲狀腺疾病診療指南[2]，嚴(yán)重肝損包括：慢性乙型病毒性肝炎（重度）、肝衰竭，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合慢乙肝防治指南及肝衰竭防治指南[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：梗阻性黃疸、肝癌。其中肝衰竭患者：未抗甲狀腺治療組男6例，女4例；年齡17～64歲，平均年齡（47.51±4.62）歲，病程2～3年，平均病程（2.13±1.04）年，既往甲亢病史5例，曾使用抗甲狀腺藥物2例；抗甲狀腺藥物治療組男7例，女4例；年齡32～65歲，平均年齡（46.63±5.21）歲，病程2～4年，平均病程（2.24±1.35）年，既往甲亢病史4例，曾使用抗甲狀腺藥物4例；碘131治療組男4例，女2例，年齡37～67，平均年齡（48.11±5.74）歲；病程2～3年，平均病程（2.31±1.07）年，既往甲亢病史1例，曾使用抗甲狀腺藥物1例。三組患者一般臨床資料差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。慢乙肝重度患者：未抗甲狀腺治療組男4例，女2例，年齡24～60歲，平均年齡（42.37±4.55）歲，病程1～ 8年，平均病程（4.11±0.57）年，既往甲亢病史3例，曾使用抗甲狀腺藥物2例；抗甲狀腺藥物治療組男7例，女5例，年齡27～59歲，平均年齡（40.64±3.52）歲，病程 2～7年，平均病程（3.95±0.49）年，既往甲亢病史3例，曾使用抗甲狀腺藥物3例；碘131治療治療組男1例，女1例；年齡26～58歲，平均年齡（41.36±3.41）歲；病程1～7年，平均病程（3.99±0.61）年，既往甲亢病史1例，曾使用抗甲狀腺藥物1例，入院時慢乙肝重度組及肝衰竭組患者間年齡，肝功能及甲狀腺功能等指標(biāo)方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），各組具有可比性。

1.2 方法

肝衰竭患者治療方法：（1）內(nèi)科綜合治療：停用導(dǎo)致肝損的藥物、抗病毒治療、防治感染、促肝細(xì)胞生長、使用還原型谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司、國藥準(zhǔn)字H20052398，藥品規(guī)格0.6g×6支/盒）、靜滴復(fù)方甘草酸苷（西安德天藥業(yè)股份有限公司、國藥準(zhǔn)字H20066563、藥品規(guī)格20mL×6支/盒）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司、國藥準(zhǔn)字H201333197、藥品規(guī)格0.5g×6支/盒）、熊去氧膽酸（常州制藥廠有限公司、國藥準(zhǔn)字H32023735、藥品規(guī)格50mg×30片/瓶）、門冬氨酸鳥氨酸（杭州民生藥業(yè)有限公司、國藥準(zhǔn)字 H33020038、藥品規(guī)格 10mL×5支 /盒）10mL＋250mL 5%葡萄糖靜滴、乳果糖（北京韓美藥品有限公司、國藥準(zhǔn)字H20065730、藥品規(guī)格100mL：66.7g/瓶）30mL/次、3次/d等護(hù)肝、褪黃、防治肝性腦病以及補(bǔ)充新鮮血漿或白蛋白、糾正水電解質(zhì)等紊亂。（2）血漿置換術(shù)：使用日本旭化成醫(yī)療公司提供的血漿分離器（型號為Plasma flow op-08w）及日本全自動血液凈化系統(tǒng)（型號為PlasautoIQ），在股靜脈留置上海景華醫(yī)療器械有限公司提供的單針雙腔導(dǎo)管，血流量為100mL/min，血漿置換量2000～300mL，置換血漿與廢漿流速比為1：1。（3）抗甲狀腺藥物他巴唑（Merck KGaA、國藥準(zhǔn)字H20120405、藥品規(guī)格、10mg×50片）10mg/次，1次/d、丙基硫氧嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司、國藥準(zhǔn)字 H31020593、10mL：0.25g×5支 /盒）、碘131治療、普萘洛爾（常州康普藥業(yè)有限公司、國藥準(zhǔn)字H32021276、10mg×100片/瓶）減慢心率、改善癥狀治療。

1.3 觀察及療效指標(biāo)

（1）根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]評估兩組療效：治療過程中嚴(yán)密觀察患者的癥狀及體征，治療前及治療后3月檢測血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能及甲狀腺功能指標(biāo)較入院前有所下降。無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，肝功能及甲狀腺功能較治療前加重或死亡。（2）采用瑞士羅氏公司提供的電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（型號E170）血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、總膽紅素（TB），使用美國貝克曼公司提供的全自動血生化儀（型號OLYMPUS AU2700）測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）評估患者甲狀腺及肝功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)計(jì)量資料比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三種治療方法結(jié)果比較采用采用單因素方差分析（F檢驗(yàn)）,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢乙肝重度患者不同治療措施及臨床療效比較

20例慢乙肝重度患者未抗甲狀腺治療組4例好轉(zhuǎn)，2例無效，抗甲狀腺藥物治療組12例全部好轉(zhuǎn)，碘131治療組2例全部好轉(zhuǎn)，因碘131組病例數(shù)太少，未與其他組進(jìn)行有效率比較?？辜谞钕偎幬镏委熃M有效率對比未抗甲狀腺治療組差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），抗甲狀腺藥物治療組隨訪三個月，未出現(xiàn)肝損加重及白細(xì)胞減少等抗甲狀腺藥物副作用。見表1。

表1 慢乙肝重度患者不同治療措施及臨床療效比較

2.2 肝衰竭患者不同治療方式及臨床療效比較

肝衰竭患者中未抗甲狀腺治療組10例死亡7例、2例無效，1例好轉(zhuǎn)。抗甲狀腺藥物治療組9例好轉(zhuǎn)，2例死亡。碘131組共6例，5例均好轉(zhuǎn)，1例無效。抗甲狀腺藥物治療組及碘131組有效率高于未抗甲狀腺藥物治療組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），出院后隨訪3月，抗甲狀腺藥物治療組未出現(xiàn)肝損加重及白細(xì)胞減少等藥物副作用。見表2。

表2 肝衰竭患者不同治療方式及臨床療效比較

2.3 慢乙肝重度患者、肝衰竭患者甲狀腺及肝功能比較

慢乙肝重度及肝衰竭患者中抗甲狀腺藥物治療組及碘131治療組FT3、ALT、TB較未抗甲狀腺治療組降低，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TSH較未抗甲狀腺治療組升高，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3～4。

表3 慢乙肝重度患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

表3 慢乙肝重度患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與未抗甲狀腺治療比較，#P＜0.05

組別 n FT3（Pmol/L） ALT（U/L） TSH（μIU/L） TB（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后未抗甲狀腺治療 6 18.69±1.61 8.64±0.69* 452.11±54.20 210.5±67.2* 0.004±0.002 0.003±0.001* 52.300±31.60 32.00±17.50*抗甲狀腺藥物治療 12 18.85±1.26 5.15±0.61*# 467.20±64.30 25.94±1.51*# 0.007±0.004 1.600±1.520*# 48.20±21.50 19.50±3.15*#碘131治療 2 18.67±1.31 5.61±0.47*# 474.60±73.50 26.51±1.64*# 0.009±0.005 2.100±1.740*# 54.10±35.60 22.10±3.42*#F 0.035 6.605 0.154 4791.554 2.008 3.622 0.175 7.523 P 0.966 0.008 0.858 0.000 0.165 0.049 ±0.841 ±0.005

表4 肝衰竭患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

表4 肝衰竭患者甲狀腺及肝功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與未抗甲狀腺治療比較，#P＜0.05

組別 n FT3（Pmol/L） ALT（U/L） TSH（μIU/L） TB（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后未抗甲狀腺治療 10 18.35±1.64 9.16±1.23* 631±416.5 472±215.3* 0.005±0.004 0.008±0.003* 512.3±143.1 436.40±152.30*抗甲狀腺藥物治療 11 18.61±1.26 6.15±1.64*# 672±352.1 28.16±2.91*# 0.004±0.003 1.800±1.710*# 490.50±162.10 56.70±34.20*#碘131治療 6 18.34±1.61 6.51±1.28*# 721±412.7 28.64±2.71*# 0.010±0.060 2.300±2.540*# 532.20±153.10 48.50±29.70*#F 0.103 13.018 0.006 35.693 0.0972 3.850 0.214 49.198 P 0.903 0.000 0.994 0.000 ±0.908 ±0.035 0.809 0.000

3 討論

甲亢對肝臟可造成損害，原因是多方面的：（1）肝臟相對缺氧。（2）分解代謝亢進(jìn)，肝糖原消耗、氨基酸和維生素消耗過多。（3）甲狀腺對肝臟代謝的影響，如干擾胰島素樣生長因子內(nèi)平衡等。（4）甲狀腺素對膽汁酸代謝的影響。合并病毒性肝炎或藥物因素后，肝臟的損傷更加嚴(yán)重[5-7]。

目前治療甲亢合并肝損時針對甲亢的治療上主要是在低碘飲食，減慢心率等一般治療的基礎(chǔ)上使用抗甲狀腺藥物（他巴唑MM、丙基硫氧嘧啶PTU）、碘131治療、或者僅采用一般治療[8]。因甲亢合并嚴(yán)重肝損時手術(shù)為禁忌癥，一般不采用。分歧及治療的難點(diǎn)主要在于選擇何種方式治療及治療時機(jī)。眾所周知，抗甲狀腺藥物可導(dǎo)致藥物性肝損害[9]，PTU由于其免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)甚至可導(dǎo)致肝衰竭[10]，本研究肝衰竭組中有一例因甲亢危象使用PTU 200mg 次日出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升至1350U/L，其后發(fā)展為肝衰竭而死亡，因此本研究在既往未用過抗甲狀腺藥物的患者中首選他巴唑治療。碘131治療可使大量的甲狀腺激素入血而進(jìn)一步加重肝臟組織缺血缺氧，加重肝損[11]，劉思齊等[12]曾報(bào)道1例甲亢性肝損害，門診碘131治療后導(dǎo)致肝功能衰竭進(jìn)而死亡。本研究組一例慢乙肝中度患者因碘131后10d內(nèi)黃疸加重，TB由73.6μmol/L上升至406μmol/L，臨床癥狀惡心、嘔吐、乏力癥狀迅速加重，出現(xiàn)急性肝衰竭。一般治療未針對甲狀腺毒癥治療，甲狀腺毒癥本身對肝臟的損害未解除，臨床上治療效果不佳，肝衰竭組一般治療10例患者無效9例，有效率僅10%?；谏鲜龇N種風(fēng)險及顧慮，臨床醫(yī)生在選擇治療上更加困惑。

本研究慢乙肝重度患者組中抗甲狀腺藥物治療及碘131治療者中均取得了良好的療效，有效率高達(dá)100%。因碘131組病例數(shù)太少，未與其他組進(jìn)行有效率比較?？辜谞钕偎幬镏委熃M有效率對比未抗甲狀腺治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量少有關(guān)。肝衰竭組中抗甲狀腺藥物及碘131治療有效率相仿，均明顯高于未抗甲亢治療組，總體取得了較好的療效。治療心得在于：1.詳細(xì)詢問病史，仔細(xì)區(qū)分導(dǎo)致肝損原因。慢乙肝重度患者組中病因主要為乙肝病毒復(fù)制，1例因重疊戊肝導(dǎo)致肝損。肝衰竭組中乙肝病毒復(fù)制組23例、中藥（黃藥子）導(dǎo)致者2例，抗甲狀腺藥物者1例。甲亢的用藥史也十分關(guān)鍵，本研究中慢乙肝重度組中有7例患者肝損之前已有甲亢，6例使用他巴唑治療5 ～10月不等。13例肝損同時發(fā)現(xiàn)甲亢。肝衰竭組中肝損前甲亢10例，肝損同時發(fā)現(xiàn)甲亢者17例。（1）對于肝損的病因考慮乙肝病毒復(fù)制以及既往已使用過抗甲狀腺藥物未出現(xiàn)過副作用者，本研究中慢乙肝重度者首選使用抗甲狀腺藥物治療，未進(jìn)一步加重肝損，也未引起白細(xì)胞減少等其他副作用，可見抗甲狀腺藥物相對安全有效，其結(jié)論與劉宇、江苔等[13-14]研究相仿。既往國內(nèi)未見文獻(xiàn)報(bào)道抗甲狀腺藥物在肝衰竭患者中使用安全性，但本研究中肝損病因考慮病毒復(fù)制的肝衰竭組患者在既往使用過抗甲狀腺藥物未見副作用者使用抗甲狀腺藥物未見病情加重情況，未使用過抗甲狀腺藥物的患者，因考量到一旦出現(xiàn)副作用可加重原有肝衰竭，而采用護(hù)肝及血漿置換，待肝功能好轉(zhuǎn)后在加用抗甲狀腺藥物治療，他巴唑5～10mg qd起始，本研究中4例患者均未見藥物導(dǎo)致肝損加重情況。（2）對于肝損病因考慮藥物引起者需仔細(xì)區(qū)分哪種藥物，中藥引起者停用中藥，曾使用過抗甲狀腺藥物未出現(xiàn)副作用者繼續(xù)抗甲狀腺藥物治療?？紤]抗甲狀腺藥物引起及區(qū)分困難者，停用抗甲狀腺藥物，使用碘131治療。2.血漿置換術(shù)：本研究中肝衰竭組全部使用血漿置換術(shù)，血漿置換術(shù)用于甲亢合并肝衰竭，可清除血液中肌酐、尿素氮、氨、膽紅素、甲狀腺激素等[15]，也能清除自身免疫性疾病的病因如TRAb及免疫復(fù)合物，減輕甲狀腺毒癥對肝臟的損害，同時補(bǔ)充白蛋白，凝血因子，有利于肝臟的恢復(fù)，但效應(yīng)短暫，需多次治療[16]。本研究肝衰竭組中血漿置換平均次數(shù)為4次，也證實(shí)此，肝衰竭組血漿置換后膽紅素，甲狀腺毒癥及甲狀腺相關(guān)抗體均有下降。碘131可引起甲狀腺破壞，甲狀腺毒癥可短暫加重，在碘131后1～2周內(nèi)明顯，此時使用血漿置換可清除甲狀腺激素，待碘131治療甲亢的作用逐漸發(fā)揮作用爭取時間。慢乙肝重度及肝衰竭患者中抗甲狀腺藥物治療組及碘131治療組FT3、ALT、TB較未抗甲狀腺治療組降低，TSH較未抗甲狀腺治療組升高，表明抗甲狀腺治療及碘131治療甲亢合并嚴(yán)重肝損患者較未抗甲狀腺治療更能改善患者甲狀腺功能及肝功能。

綜上所述，甲亢合并嚴(yán)重肝損的治療主要是針對不同的病因采用不同治療方法，嚴(yán)重肝損的患者在排除甲狀腺藥物導(dǎo)致的肝損的基礎(chǔ)上使用抗甲狀腺藥物是安全有效的，碘131治療前后聯(lián)合血漿置換是治療肝衰竭的有效辦法，建議在肝功能好轉(zhuǎn)后再開始使用碘131。