陳冰 李紅芹 李敏 馬智勇

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院泌尿外二科，吉林 長春 130021)

膀胱腫瘤是老年人最常見的泌尿外科腫瘤之一，其發(fā)病率隨增齡而上升，70～79歲老年人發(fā)病率最高〔1〕。對于非肌層浸潤性膀胱癌，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。為了降低術(shù)后膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，膀胱內(nèi)化療藥物灌注治療已經(jīng)廣泛開展，其療效也得到公認(rèn)〔2〕。但膀胱灌注后帶來的以尿頻、尿急為主要表現(xiàn)的膀胱過度活動癥(OAB)給患者造成了嚴(yán)重的困擾〔3〕，癥狀嚴(yán)重者甚至無法完成為期1年的維持膀胱灌注化療方案。索利那新作為新型乙酰膽堿M3受體阻斷劑，已被證明在OAB的治療中有明顯療效并已廣泛應(yīng)用〔4,5〕。但其對膀胱灌注化療后出現(xiàn)的OAB的有效性與安全性尚未明確。本研究擬探討索利那新治療經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后膀胱灌注化療后OAB的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 共納入2015年1月至2016年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院因初發(fā)膀胱癌行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后行表柔比星規(guī)律膀胱灌注化療并出現(xiàn)OAB的老年女性患者72例，年齡60～82歲，中位年齡68歲。病理類型均為尿路上皮癌，病理分期為Ta期和T1期，腫瘤個數(shù)為1～2個，大小為0.3～2.5 cm；切除腫瘤后，在腫瘤基底處切取組織行病理學(xué)檢查證實(shí)均未見腫瘤肌層浸潤。術(shù)后均應(yīng)用表柔比星50 mg溶于50 ml生理鹽水中進(jìn)行膀胱灌注化療。灌注化療之前排空膀胱，之后分別采取仰臥位、俯臥位、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位及坐位各12 min以使膀胱各壁與灌注的化療藥物充分接觸。藥物于膀胱內(nèi)保持1 h后由患者自行排出。第一次膀胱灌注化療為術(shù)后6 h內(nèi)行即刻灌注，其后每周一次灌注化療持續(xù)8 w，之后每月一次灌注化療持續(xù)10個月。表柔比星膀胱灌注化療期間患者總共接受為期1年的18次灌注化療。在術(shù)后2年內(nèi)，每3個月復(fù)查膀胱鏡一次，以明確腫瘤復(fù)發(fā)情況。排除無法保持膀胱灌注化療藥物1 h的患者、未完成18次灌注化療的患者(因腫瘤復(fù)發(fā)而接受手術(shù)者除外)、膀胱腫瘤術(shù)前OAB癥狀評分(OABSS)≥3分的患者、有索利那新及坦索羅辛禁忌證或無法耐受藥物治療的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會的審批且患者均簽署了知情同意書。

1.2方法 應(yīng)用OABSS評估OAB病情〔6〕?；颊咴诮邮芙?jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)前，OABSS為0～1分。均于表柔比星膀胱灌注化療后出現(xiàn)OAB。按照隨機(jī)表法隨機(jī)分為索利那新聯(lián)合坦索羅辛治療組(觀察組)和坦索羅辛單獨(dú)治療組(對照組)，觀察組及對照組平均年齡分別為(68.2±7.2)歲及(68.1±8.1)歲，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腫瘤大小分別為(1.7±0.6)cm及(1.8±0.6)cm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腫瘤分期(χ2=0.06，P>0.05)及腫瘤個數(shù)(χ2=0.22,P>0.05)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組自術(shù)后第1天起分別給予索利那新5 mg +坦索羅辛0.2 mg每日一次口服，或者坦索羅辛0.2 mg每日一次口服。持續(xù)藥物治療2個月后改為每次表柔比星膀胱灌注化療后服用1 w相應(yīng)藥物。為除外經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)本身引起的OAB，于術(shù)后1個月，即表柔比星膀胱灌注化療第4次后，24 h評估患者的基線OABSS，72 h再次評估OABSS以判斷OAB治療效果。

1.3隨訪 隨訪患者1.0～2.0年，中位隨訪時間為1.5年。隨訪觀察患者腫瘤復(fù)發(fā)情況及兩組急性尿潴留的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件，計量資料采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組OABSS比較 膀胱灌注化療后24 h，兩組平均基線OABSS為9.52分及9.61分(P>0.05)，觀察組的OABSS在灌注化療后72 h為3.21分，而對照組為6.42分。單獨(dú)應(yīng)用坦索羅辛或者聯(lián)合應(yīng)用坦索羅辛及索利那新均可有效治療OAB，但聯(lián)合用藥的效果更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.2隨訪結(jié)果 兩組的平均隨訪時間分別為(1.45±0.82)年及(1.51±0.77)年，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間，觀察組有4例(4/36，11.1%)出現(xiàn)了膀胱癌復(fù)發(fā)，而對照組5例(5/36，13.9%)復(fù)發(fā)，兩組膀胱癌復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療期間，觀察組與對照組分別有15例(41.7%)及10例(27.8%)患者出現(xiàn)口干、消化不良等不良反應(yīng)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪期間兩組均未出現(xiàn)急性尿潴留。

3 討 論

目前針對非浸潤性膀胱癌國際通用的治療金標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。為了降低術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)，術(shù)后的膀胱灌注化療也成為規(guī)范化治療手段之一〔2〕。目前臨床上常用的膀胱灌注化療藥物有阿霉素及相關(guān)衍生物(表柔比星等)、絲裂霉素、羥基喜樹堿等。雖然有較多的研究關(guān)注膀胱灌注不同種類藥物間腫瘤復(fù)發(fā)率的不同，但是還沒有公認(rèn)的證據(jù)表明任何一種術(shù)后維持灌注化療方案明顯優(yōu)于其他藥物。各種研究均不推薦1年以上的膀胱灌注化療方案〔7〕。國內(nèi)通用的術(shù)后維持膀胱灌注化療方案一般是1年，需要反復(fù)進(jìn)行10余次甚至更多的治療〔7〕。每次膀胱灌注化療后帶來的OAB給患者的生活帶來了極大困擾，因?yàn)閲?yán)重的OAB而中斷膀胱灌注化療的患者也并不罕見〔3,8〕。因此，治療膀胱灌注化療相關(guān)的OAB就成為提高患者治療依從性以降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率、提高患者生活質(zhì)量的重要問題。老年男性及更年期女性為OAB高發(fā)人群，本研究為了除外前列腺增生引起膀胱出口梗阻及更年期等因素的干擾，僅納入了老年女性患者作為研究對象〔9,10〕。行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)前，入組患者均無明顯OAB表現(xiàn)。為了除外手術(shù)創(chuàng)傷的干擾，本研究采用了表柔比星膀胱灌注化療第4次后24 h評估患者的基線OABSS。兩組基線OABSS均為9～10分，屬于中度OAB。

目前治療OAB的方法有多種，其中一線治療主要包括生活方式的改變、藥物治療和行為訓(xùn)練，在行為訓(xùn)練中又包括膀胱訓(xùn)練、生物反饋或電刺激治療、盆底肌訓(xùn)練〔11～13〕。本研究中，患者需定期接受膀胱灌注化療，因此生活方式的改變及行為訓(xùn)練等OAB的一線治療手段并不適用。OAB的治療藥物主要包括M受體阻滯劑、α受體阻斷劑、鎮(zhèn)靜抗焦慮藥、鈣通道阻滯劑、非甾體類抗炎藥等。本研究表明，藥物治療后兩組OABSS均有明顯下降，說明單獨(dú)應(yīng)用坦索羅辛或者坦索羅辛聯(lián)合索利那新均可有效治療OAB。這一研究結(jié)論與Utsunomiya等〔14～16〕的研究結(jié)果一致。由于本研究納入患者均有膀胱灌注化療這一明確的OAB誘發(fā)因素，因此，不能排除OABSS下降是誘發(fā)因素解除后機(jī)體本身恢復(fù)的一個過程，故在以后的研究中還需設(shè)置安慰劑組以進(jìn)一步明確。在本研究中，索利那新聯(lián)合坦索羅辛治療OAB效果更明顯，與Kaplan等〔17〕以往在前列腺增生患者中得出的研究結(jié)論一致。在今后的研究中擬設(shè)立索利那新單獨(dú)治療組以進(jìn)一步明確索利那新單藥的治療效果。本研究中，患者無1例因無法耐受的OAB而終止維持膀胱灌注化療，說明索利那新治療老年女性膀胱灌注后OAB效果確切。

在治療有效的同時，兩組膀胱癌復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明該治療并未改變腫瘤的生物學(xué)特性，是安全有效的治療方法。而觀察組更高的不良反應(yīng)發(fā)生率在其他研究中也存在相同情況〔17,18〕。本研究中的不良反應(yīng)均為輕度可耐受，無需特殊處置，進(jìn)一步說明索利那新是一種安全有效的老年女性膀胱灌注后OAB的治療方案。