鐘救根，侯曉暉,，蘭號(hào)

1.上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海市200438；2.廣州體育學(xué)院，廣東廣州市510000

第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AⅠs)，如anastrozole、letrozole、exemestane等，相對(duì)于他莫昔芬能夠提高無(wú)病生存時(shí)間，是臨床絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，但這種輔助治療帶來(lái)的關(guān)節(jié)痛卻是降低患者生活質(zhì)量的重要因素，也是患者中斷治療的最主要原因[3-4]。關(guān)節(jié)痛不僅使患者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限[5]，而且增加患者恐懼復(fù)發(fā)的心理負(fù)擔(dān)[6]。在現(xiàn)有醫(yī)療條件下，要根治乳腺癌，可能需要患者連續(xù)治療5～10年[7]，對(duì)患者治療的依從性提出更高要求。研究者一直在尋找能夠提高患者治療依從性的可行方式，如藥物、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、針灸、放松、生活方式改變等。運(yùn)動(dòng)對(duì)癌癥患者的生存率和生活質(zhì)量有積極效果，作為一種非藥物的安全干預(yù)方式被廣泛關(guān)注。

1 流行病學(xué)及定義

乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛以肘、腕/手、膝、踝/足為多[5,8-9]。美國(guó)2007年調(diào)查顯示[10]，47%經(jīng)AⅠs治療的乳腺癌患者經(jīng)歷關(guān)節(jié)痛。最近的Meta分析也表明[11]，乳腺癌患者AⅠs治療相關(guān)關(guān)節(jié)痛合計(jì)發(fā)生率為46%。Lombard等[12]報(bào)道AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛發(fā)生率高達(dá)82%。

眾多研究采用簡(jiǎn)明疼痛量表(Brief PainⅠnventory,BPⅠ)、視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale,VAS)或西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities ArthritisⅠndex,WOMAC)等評(píng)估疼痛程度[13-15]，缺乏針對(duì)乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的疼痛量表或評(píng)價(jià)體系。疼痛作為一種主觀感覺(jué)，患者在被問(wèn)及是否有關(guān)節(jié)痛時(shí)，可能只回答有或無(wú)；個(gè)人對(duì)疼痛的敏感性或認(rèn)知差異、情緒的變化都可能給研究結(jié)果帶來(lái)影響。Castel等[16]設(shè)計(jì)一種用于AⅠs相關(guān)骨骼肌肉癥狀(AⅠ-associated musculoskeletal symptoms,AⅠMSS)和乳腺癌關(guān)節(jié)痛的患者報(bào)告關(guān)節(jié)痛量表(Patient Report ArthralgiaⅠnventory,PRAⅠ)，研究顯示內(nèi)部一致性很高(Cronbachα=0.9)，重測(cè)信度高，或許可用于AⅠMSS測(cè)驗(yàn)的可靠工具。

引起關(guān)節(jié)疼痛的原因復(fù)雜多樣，乳腺癌患者AⅠs治療相關(guān)關(guān)節(jié)痛的定義尚不統(tǒng)一。眾多研究采用AⅠMSS[17]或關(guān)節(jié)痛，描述為關(guān)節(jié)僵硬和關(guān)節(jié)終末端疼痛，伴關(guān)節(jié)靈活性和穩(wěn)定性降低[18]，缺乏明確診斷的客觀指標(biāo)。部分研究將納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為乳腺癌術(shù)后進(jìn)行AⅠs治療后出現(xiàn)這種關(guān)節(jié)癥狀[19-20]。Niravath[3]提出AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為必須滿(mǎn)足3個(gè)主要條件和至少3個(gè)次要條件。主要條件：①目前正在服用AⅠs；②開(kāi)始服用AⅠs后出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)痛加?。虎弁Ｓ肁Ⅰs后關(guān)節(jié)癥狀改善或消失；④重新服用AⅠs關(guān)節(jié)痛又出現(xiàn)。次要條件為：①非對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)痛；②疼痛在手和/或腕關(guān)節(jié)；③腕管綜合征；④握力下降；⑤晨僵；⑥活動(dòng)后關(guān)節(jié)不適癥狀改善。這些標(biāo)準(zhǔn)仍有很大主觀性，沒(méi)有得到公認(rèn)。明確乳腺癌AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的定義、設(shè)計(jì)合理的關(guān)節(jié)痛評(píng)價(jià)指標(biāo)，將有益于流行病學(xué)調(diào)查和臨床診治。

2 發(fā)病機(jī)制

目前，乳腺癌患者由AⅠs治療引起關(guān)節(jié)痛的機(jī)制尚不清楚，主流觀點(diǎn)有以下幾種。

2.1 雌激素缺乏

AⅠs通過(guò)抑制雌激素合成步驟中的關(guān)鍵酶——芳香化酶，抑制雌激素合成，從而抑制雌激素依賴(lài)性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但同時(shí)也抑制了雌激素對(duì)其他組織(如骨骼)的保護(hù)效應(yīng)[21]。雌激素可通過(guò)多種通路防止骨成分丟失，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生存。①通過(guò)抑制核因子κB受體活化劑配體(receptor activator of nuclear factorκB ligand,RANKL)誘導(dǎo)的酸性磷酸酶-1(acid phosphatase-1,AP-1)活化，下調(diào)破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的形成[22]。②通過(guò)雞肉瘤病毒基因(sarcroma gene,Src)/雞肉瘤病毒基因同源和膠原蛋白(sarcroma gene homolog and collagen,Shc)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signaling regulates kinase,ERK)介導(dǎo)抗成骨細(xì)胞凋亡[23]。③通過(guò)激活雌激素受體β(estrogen receptorβ,ERβ)直接誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收[24]。反之，雌激素缺乏則會(huì)增加成骨細(xì)胞凋亡，減少破骨細(xì)胞凋亡，從而增加骨吸收[25]。這與骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)的病因類(lèi)似。絕經(jīng)后女性發(fā)生OA與其體內(nèi)雌激素分泌減少有關(guān)[26]。Hernandez等[27]發(fā)現(xiàn)，芳香化酶在正常骨組織呈高表達(dá)；而從髖OA或OA致髖關(guān)節(jié)骨折患者股骨頸取樣的骨小梁樣本和成骨細(xì)胞體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)芳香化酶表達(dá)明顯下降，證實(shí)芳香化酶減少可能在骨質(zhì)疏松和軟骨退行性變中扮演重要角色。AⅠs治療后患者最明顯的特征是骨質(zhì)丟失加劇[28-29]，如何防止骨質(zhì)丟失一直是臨床進(jìn)行性激素敏感的內(nèi)分泌治療時(shí)要考慮的重要因素[30]；而且OA最明顯的癥狀就是關(guān)節(jié)疼痛[31]。AⅠs治療后關(guān)節(jié)痛患者有關(guān)節(jié)積液的影像學(xué)改變[32-33]。很多研究者認(rèn)為[34-35]，乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛可能與雌激素剝奪效應(yīng)有關(guān)。也有人認(rèn)為[31]，OA是關(guān)節(jié)整體的疾病，軟骨不受神經(jīng)支配，其退行性變不太可能是中到重度疼痛的直接來(lái)源，可能是骨贅脫落物刺激關(guān)節(jié)周?chē)悄?、韌帶和滑膜，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。所以，OA關(guān)節(jié)疼痛機(jī)制與AⅠs治療相關(guān)關(guān)節(jié)痛之間的確切關(guān)系還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 炎性反應(yīng)

長(zhǎng)期炎性反應(yīng)是疼痛來(lái)源的直接因素之一，也是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素[36-37]，臨床應(yīng)用抗炎藥能有效緩解AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛。Bauml等[38]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛程度與C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eosinophil chemokines,ECK)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,VDBP)的升高有關(guān)。目前關(guān)于乳腺癌AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛與疼痛特異性相關(guān)的白介素6(interleukin 6,ⅠL-6)、腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等促炎因子表達(dá)之間關(guān)系的直接報(bào)道還很少見(jiàn)。

2.3 代謝激素

高胰島素血癥、高胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor,ⅠGF-1)水平和低胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,ⅠGFBP)水平增加乳腺癌的發(fā)生、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。胰島素作為糖代謝的一個(gè)重要激素，被認(rèn)為至少有3種機(jī)制(胰島素本身、ⅠGF和改變內(nèi)源性性激素調(diào)節(jié))與乳腺癌相關(guān)[36]：胰島素通過(guò)刺激芳香化酶的活化提高循環(huán)中雌激素水平[41]，ⅠGF-1則可抑制肝臟分泌性激素結(jié)合蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)，導(dǎo)致循環(huán)中游離雌激素增加[39-41]，從而提高乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Lintermans等[42]研究顯示，AⅠs治療6個(gè)月后，患者血清ⅠGF-1水平較他莫昔芬治療患者顯著升高；12個(gè)月時(shí)，ⅠGFBP-3則呈下降趨勢(shì)，AⅠs治療患者ⅠGF-1/ⅠGFBP-3比值呈升高趨勢(shì)，提示關(guān)節(jié)痛可能與生長(zhǎng)激素/ⅠGF-1軸的改變有關(guān)。

肥胖是乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛的危險(xiǎn)因素，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMⅠ)＞30 kg/m2的肥胖患者關(guān)節(jié)痛發(fā)病率相對(duì)較高[10,43]。但Crew等[10]研究顯示，BMⅠ25～30 kg/m2的患者，關(guān)節(jié)痛發(fā)生率較BMⅠ＞30 kg/m2或＜25 kg/m2小?？赡芊逝只颊咄庵?如脂肪)分泌的雌激素水平較高，而體內(nèi)較高的代謝激素水平也增加雌激素水平，從而在一定程度上減少關(guān)節(jié)痛產(chǎn)生；而過(guò)于肥胖者下肢關(guān)節(jié)和軟骨承受過(guò)大應(yīng)力，引發(fā)機(jī)械性疼痛。

2.4 其他

Mao等[8,44]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后時(shí)間(＜5年的女性比＞10年的女性報(bào)告更多關(guān)節(jié)痛)和CYP19A1多態(tài)性，與AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛有關(guān)，提示激素環(huán)境可能促進(jìn)關(guān)節(jié)痛發(fā)生。RANKL單核甘酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)rs7984870cc和骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)SNP rs2073618cc基因型攜帶者，發(fā)生乳腺癌AⅠMSS事件的可能性高[45]。

維生素D缺乏也被認(rèn)為是AⅠs誘發(fā)關(guān)節(jié)痛的因素[46-47]。還有研究者認(rèn)為[48]，疼痛是一種中樞感覺(jué)，長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)使脊髓神經(jīng)元超興奮性，降低關(guān)節(jié)疼痛閾值，導(dǎo)致患者疼痛敏感性增加。AⅠs的長(zhǎng)期使用使雌激素對(duì)中樞超興奮性的抑制作用減弱或消失，引起關(guān)節(jié)疼痛敏感性增加[49]。但目前還沒(méi)有直接研究證實(shí)。

3 干預(yù)

目前對(duì)乳腺癌AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的臨床處理，除更換AⅠs藥物、應(yīng)用非甾體和甾體抗炎藥外，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、針灸及運(yùn)動(dòng)[50-52]也常被用來(lái)緩解患者的關(guān)節(jié)痛等癥狀。

3.1 維生素D

接受AⅠs治療的乳腺癌術(shù)后患者，體內(nèi)25-羥基維生素D(25-hydroxy vitamin D,25OHD)普遍不足或缺乏[53]，推測(cè)乳腺癌患者術(shù)后關(guān)節(jié)痛可能與AⅠs治療引起的骨成分快速丟失有關(guān)。Rastelli等[46]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D可改善患者纖維肌痛癥影響問(wèn)卷(Fibromyalgia Ⅰmpact Questionnaire,FⅠQ)結(jié)果和BPⅠ評(píng)分。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示[47]，25OHD濃度＜30 ng/ml的患者補(bǔ)充維生素D，使?jié)舛龋?0 ng/ml，關(guān)節(jié)痛發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。Khan等[54]對(duì)乳腺癌AⅠs治療早期女性補(bǔ)充維生素D 5000ⅠU/周，共12周，發(fā)現(xiàn)患者25OHD水平明顯上升，關(guān)節(jié)痛改善不明顯，但關(guān)節(jié)功能受損明顯減少；疼痛改善不明顯可能與干預(yù)時(shí)間短有關(guān)，有待進(jìn)一步的研究。

3.2 Omega-3脂肪酸

補(bǔ)充Omega-3脂肪酸能改善風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和背痛等炎癥性疼痛[55]，可能對(duì)AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛有效。Hershman等[56]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充Omega-3脂肪酸24周可降低患者BPⅠ評(píng)分，同時(shí)降低患者甘油三脂水平，但安慰劑組BPⅠ評(píng)分也改善，且與實(shí)驗(yàn)組之間無(wú)顯著性差異[57]。Shen等[58]的研究顯示，Omega-3脂肪酸降低BMⅠ＞30 kg/m2乳腺癌患者的疼痛評(píng)分和血脂水平。補(bǔ)充Omega-3脂肪酸可防止患者生活質(zhì)量下降，并降低ⅠL-6水平[59]。補(bǔ)充Omega-3脂肪酸可一定程度減輕接受AⅠs治療乳腺癌患者體內(nèi)的血脂或炎癥介質(zhì)水平，提高抗氧化應(yīng)激水平[60]，從而間接減輕患者關(guān)節(jié)痛癥狀。

3.3 針灸

針灸對(duì)于乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛的治療效果尚存在爭(zhēng)議。Chen等[61]的Meta分析顯示，6～8周針灸治療可明顯降低關(guān)節(jié)痛程度評(píng)分。Hershman等[62]的研究顯示，針灸可改善早期乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛。Chien等[63]的Meta分析則顯示，針灸對(duì)乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛與假針灸相比較并無(wú)顯著性差異。這可能與不同研究者采用的治療方法有關(guān)。如采用標(biāo)準(zhǔn)針灸穴位[64]或阿是穴[65]，或采用電針[65-66]。

3.4 運(yùn)動(dòng)

體力活動(dòng)不足是乳腺癌患者全因死亡率的高風(fēng)險(xiǎn)因素[67-68]。運(yùn)動(dòng)被譽(yù)為“抗腫瘤良藥”。眾多研究顯示[69-74]，運(yùn)動(dòng)或體力活動(dòng)對(duì)乳腺癌患者的身體成分、胰島素敏感性、骨代謝、心肺功能、疲勞、免疫、睡眠和生活質(zhì)量方面有積極影響，能降低乳腺癌致死率和全因死亡率[75]。2016年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的乳腺癌臨床治療指南明確指出[76]，患者診斷后應(yīng)盡早開(kāi)始正常生活活動(dòng)，至少保證每周150 min中等強(qiáng)度或每周75 min大強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，以及每周2次力量訓(xùn)練，特別強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行化療和內(nèi)分泌治療時(shí)要進(jìn)行力量鍛煉。Arem等[77]的研究表明，參加鍛煉計(jì)劃的乳腺癌患者，AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛得到有臨床意義的改善；12個(gè)月有氧訓(xùn)練結(jié)合力量訓(xùn)練可以降低乳腺癌患者BPⅠ評(píng)分和疼痛的頻率[19]。Fields等[78]的研究顯示，每周120 min、持續(xù)6周的北歐步行訓(xùn)練可以減輕乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛。每周150 min以上、持續(xù)6周的家庭鍛煉可減輕乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛，且干預(yù)后6周仍有積極效應(yīng)。對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行早期干預(yù)的效果更好[79]。

瑜伽和太極拳也能對(duì)乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛產(chǎn)生積極影響。瑜伽能顯著減輕服用AⅠs或他莫昔芬乳腺癌患者的骨骼肌癥狀，包括關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛和酸痛等[80]。Galantino等[81]和Jacobsen等[82]的研究也表明瑜伽對(duì)于減輕患者的關(guān)節(jié)痛有積極效應(yīng)。每次1 h、每周2次、持續(xù)8周的太極拳運(yùn)動(dòng)能夠改善患者情緒和壓力，一定程度緩解疼痛[13]。瑜伽運(yùn)動(dòng)多為靜力性動(dòng)作，太極拳則要求動(dòng)作穩(wěn)定和柔和[83]，這兩種方式都需要結(jié)合呼吸和冥想等放松方法，因此，瑜伽和太極拳對(duì)乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的影響除了運(yùn)動(dòng)效應(yīng)外，對(duì)心理因素的影響也值得進(jìn)一步研究。

3.5 其他

對(duì)乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛的干預(yù)措施還包括潑尼松龍[84]、藥物補(bǔ)充方案[85]、硫酸鹽葡萄糖胺+硫酸軟骨素[86]、免疫療法[87]、中醫(yī)藥[17,88]、耳穴按壓[89]、順勢(shì)療法[90]、局部Emu油按摩[91]等。雖然這些干預(yù)被認(rèn)為可減輕乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛，但大多屬非臨床隨機(jī)對(duì)照，或臨床開(kāi)展較少、干預(yù)時(shí)間短、缺乏長(zhǎng)時(shí)間隨訪，且研究樣本量都較小，有的還只是個(gè)案報(bào)道，缺乏重復(fù)性研究證實(shí)，目前尚不足以肯定其有效性，但可為臨床治療提供思路。

4 運(yùn)動(dòng)改善乳腺癌患者AIs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的可能機(jī)制

運(yùn)動(dòng)改善AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的機(jī)制可能涉及性激素、代謝激素、脂肪因子、免疫系統(tǒng)因素和氧化應(yīng)激等方面。Volaklis[69]和de Boer等[36]報(bào)道，運(yùn)動(dòng)可降低雌激素水平，增加SHBG水平；降低胰島素水平，改善胰島素抵抗；提高脂聯(lián)素水平，降低瘦素和促炎性單核細(xì)胞如CRP、ⅠL-6、TNF-α水平，活化Treg細(xì)胞和自然殺傷(nature killer,NK)細(xì)胞；降低氧化應(yīng)激水平，增加身體抵抗氧化應(yīng)激能力等。

4.1 雌激素

運(yùn)動(dòng)可降低雌激素水平已在眾多研究中得到證實(shí)。Verkasalo等[92]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性隨著體力活動(dòng)增加，雌激素水平降低，伴SHBG升高。Emaus等[93]也發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性中，體力活動(dòng)水平高者雌激素水平低。絕經(jīng)后女性體力活動(dòng)的增加也能明顯降低雌激素水平，提高SHBG水平[94]，降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)降低乳腺癌患者的體脂率，減少脂肪分泌的雌激素水平，從而降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[36]。

值得注意的是，如果雌激素缺乏是AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的原因，那么運(yùn)動(dòng)降低雌激素的效應(yīng)并不能緩解疼痛，而是加重疼痛。但最近有研究表明[95]，運(yùn)動(dòng)與絕經(jīng)后女性前體雌激素呈負(fù)相關(guān)，而與雌激素代謝產(chǎn)物無(wú)關(guān)，這可能表明運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛的改善效果可能獨(dú)立于雌激素途徑。

4.2 炎性反應(yīng)

運(yùn)動(dòng)能降低機(jī)體炎癥因子水平[96]，被認(rèn)為是減少乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要機(jī)制[36]。Ⅰdorn等[97]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)對(duì)癌細(xì)胞的抑制效應(yīng)與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)NK細(xì)胞在腫瘤實(shí)質(zhì)中的浸潤(rùn)和活化，以及介導(dǎo)ⅠL-6等促炎因子的表達(dá)有關(guān)。動(dòng)物研究表明[98]，運(yùn)動(dòng)增加NK細(xì)胞在腫瘤組織中的聚集程度；腎上腺素可能誘導(dǎo)ⅠL-6敏感NK細(xì)胞的選擇性動(dòng)員，因?yàn)棰馤-6阻斷會(huì)鈍化運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的腫瘤抑制、髓內(nèi)NK細(xì)胞浸潤(rùn)和NK細(xì)胞活化；運(yùn)動(dòng)的抗腫瘤效應(yīng)可能與腎上腺素信號(hào)通路活性增加有關(guān)。Jones等[99]發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)雖能減輕關(guān)節(jié)痛，但對(duì)乳腺癌患者體內(nèi)炎癥標(biāo)記物未產(chǎn)生明顯影響，可能的原因是干預(yù)時(shí)間較短，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度不達(dá)標(biāo)。未來(lái)研究可能需要更多考慮運(yùn)動(dòng)處方的選擇。

4.3 代謝激素

肥胖患者體內(nèi)炎癥因子高表達(dá)，而長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者胰島素抵抗[100]，體內(nèi)胰島素水平代償性升高。運(yùn)動(dòng)既可以減少患者體脂，減少雌激素產(chǎn)生，還能改善胰島素抵抗[101]。Fairey等[102]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可降低乳腺癌患者血清ⅠGF-1水平，增高ⅠGFBP-3水平。雖然沒(méi)有涉及關(guān)節(jié)痛問(wèn)題，但結(jié)合Lintermans等[42]的研究，可以推測(cè)運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防或減輕乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛的機(jī)制也可能與運(yùn)動(dòng)改善生長(zhǎng)激素/ⅠGF-1軸有關(guān)。

4.4 OPG/RANKL/RANK

運(yùn)動(dòng)，特別是抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)骨關(guān)節(jié)的機(jī)械應(yīng)力刺激可能影響骨重塑[103]。機(jī)械應(yīng)力刺激成骨細(xì)胞OPG的分泌，從而促進(jìn)骨形成[104]。OPG通路與AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛之間存在關(guān)聯(lián)[45,105]。OPG由骨間充質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANKL與RANK結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞分化和成熟[106]。West等[107]的研究顯示，運(yùn)動(dòng)能增加OPG表達(dá)，增加骨密度。炎癥因子通過(guò)調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化和激活，從而對(duì)骨代謝產(chǎn)生負(fù)面影響[108]。

5 小結(jié)

乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，缺乏客觀檢測(cè)指標(biāo)。現(xiàn)有的研究顯示，其發(fā)病機(jī)制可能與治療后雌激素缺乏導(dǎo)致骨代謝失衡、炎性反應(yīng)、代謝激素失衡等有關(guān)。非藥物治療手段改善AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，針灸、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等都能不同程度改善疼痛，但普遍存在研究設(shè)計(jì)方面的不足，臨床指導(dǎo)價(jià)值有限。

運(yùn)動(dòng)是一種安全、低成本的非藥物干預(yù)方法，可以多方面提高乳腺癌患者生活質(zhì)量，對(duì)AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛也有積極效果，但同樣存在研究設(shè)計(jì)方面的不足，且運(yùn)動(dòng)處方存在較大差異，還存在受試者中途退出的情況，表明患者的依從性不足或運(yùn)動(dòng)處方與患者能力不匹配。

運(yùn)動(dòng)等非藥物手段對(duì)改善乳腺癌患者AⅠs相關(guān)關(guān)節(jié)痛有益。需開(kāi)發(fā)更加客觀的測(cè)驗(yàn)工具，擴(kuò)大研究樣本量，設(shè)計(jì)更多科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯刻接懴嚓P(guān)機(jī)制。對(duì)于運(yùn)動(dòng)而言，研究者應(yīng)盡量考慮乳腺癌患者的功能狀態(tài)，制定個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方，而不是簡(jiǎn)單套用指南推薦的處方。