馬 春，李淑玲，郝如彬，楊麗華△

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130000；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130000)

變應(yīng)性鼻炎(AR)是一種由基因與環(huán)境因素互相作用而引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床以鼻塞、流清涕、鼻癢及黏膜蒼白水腫為特點(diǎn)[1-2]，屬于中醫(yī)“變應(yīng)性鼻炎”“鼻鼽”“鼽嚏”與“鼽鼻”等范疇。隨著公共環(huán)境變化，AR在全球發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，保守估計(jì)在5億以上[3]。目前臨床主要采取避免接觸變應(yīng)原、環(huán)境刺激物、藥物治療、免疫療法、手術(shù)療法等，雖具有一定效果，但停藥后易反復(fù)且不能根治[4-5]。

中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎、抗過敏及平喘等作用，在治療AR方面取得了良好療效[6-7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體(TLRs)作為一種模式識(shí)別受體，在氣道過敏反應(yīng)中發(fā)揮作用[8]。但目前有關(guān)TLRs介導(dǎo)的AR發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)藥對(duì)此受體及其信號(hào)通路調(diào)控的作用方面報(bào)道甚少。故筆者擬對(duì)AR發(fā)病后TLRs及其信號(hào)通路的變化，綜述中醫(yī)藥對(duì)其具體調(diào)節(jié)機(jī)制，為中醫(yī)藥單體及復(fù)方干預(yù)AR提供治療思路。

1 變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制

AR為I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，是由特異性個(gè)體與抗原接觸后，在多種炎性細(xì)胞因子的趨化作用下，由IgE介導(dǎo)引發(fā)的鼻黏膜炎癥性疾病[9]。有研究表明[10]，患者接觸過敏原后，機(jī)體內(nèi)存在T細(xì)胞亞群失衡及炎性細(xì)胞因子水平異常等變化，使Th1和Th2之間細(xì)胞/免疫反應(yīng)失調(diào)。Th2細(xì)胞因子刺激B淋巴細(xì)胞后產(chǎn)生IgE，IgE與抗原結(jié)合后預(yù)先合成嗜堿性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞，從胞質(zhì)內(nèi)釋放組胺導(dǎo)致血管擴(kuò)張、血管通透性增加及支氣管平滑肌收縮[11]。目前認(rèn)為AR發(fā)病免疫學(xué)過程分為2個(gè)階段，當(dāng)變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，抗原提呈細(xì)胞(APC)提取信息并吞噬細(xì)胞，經(jīng)內(nèi)吞噬的溶酶體降解后的變應(yīng)原位于 APC 表面，與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MHC-Ⅱ)類分子形成復(fù)合物，輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)活化并產(chǎn)生免疫應(yīng)答，同時(shí)激活B細(xì)胞形成變應(yīng)原特異性IgE[12]。當(dāng)變應(yīng)原再次侵犯機(jī)體時(shí)，變應(yīng)原誘導(dǎo)的高親和力IgE受體(FcsRI)與其結(jié)合交聯(lián)，肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎性介質(zhì)，如組胺、緩激肽等，并合成分泌IL-6、IL-13及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子和白細(xì)胞三烯C4(LTC4)、前列腺素D2等脂性介質(zhì)，作用于細(xì)胞、血管、腺體等，引起發(fā)作性鼻塞、流涕、打噴嚏和鼻癢等癥狀[13-15]。

2 AR的病因病機(jī)及中醫(yī)治療進(jìn)展

2.1 AR的中醫(yī)病因病機(jī)

《素問·脈解篇》正式命名為鼻鼽?！秲?nèi)經(jīng)》云：“邪之所湊，其氣必虛”“中央土以灌四旁……其不及，則令人九竅不通”，認(rèn)為鼻鼽的發(fā)病與虛及五臟緊密相關(guān)。東漢·張仲景對(duì)本病就有“清涕出”“善嚏”的描述，并認(rèn)為寒邪收引、肺氣不宣、津液不布則清涕出，陰陽互引、正邪相爭(zhēng)則善嚏。

巢元方認(rèn)為因肺臟有冷、冷氣侵鼻所致，劉河間又有“熱氣怫郁”的觀點(diǎn)，因此考慮為風(fēng)寒外襲，外閉肌腠，陽氣郁閉于內(nèi)不得出，陽盛化熱而使肺經(jīng)熱盛宣降不利所致，火熱炎上致鼻塞、打噴嚏、水濕不布上逆則流清涕并發(fā)為本病。因此，若機(jī)體本肺氣不足，或飲食不得以控制，或勞倦傷脾，或久病腎虛，導(dǎo)致體內(nèi)正氣不足、腠理疏松、衛(wèi)表不固、邪氣侵襲鼻竅。而先天所主為腎，后天所主為脾；若肺脾腎虛弱則不能通利濡養(yǎng)溫煦鼻竅，故本病表現(xiàn)在于肺，其根本在于脾腎。

2.2 AR的中醫(yī)辨證分型及治療進(jìn)展

中醫(yī)在治療AR方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，AR病機(jī)特點(diǎn)為正虛邪實(shí)并存，治療以扶正祛邪并舉，扶正為主，同時(shí)針對(duì)并發(fā)癥給予相應(yīng)的治療藥物。金慧鳴[16]等參考王士貞主編的《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》認(rèn)為，該病的證型主要有以下4型：肺氣虛寒型治以溫補(bǔ)肺臟、祛風(fēng)散寒，方以玉屏風(fēng)散合蒼耳子散加減；脾氣虛弱型治以健脾補(bǔ)氣、化濕通竅，方以補(bǔ)中益氣湯加減；腎陽不足型治以溫腎壯陽、補(bǔ)肺止涕，方以金匱腎氣丸合玉屏風(fēng)散加減；肺經(jīng)伏熱型治以清宣肺氣為主，方以辛夷清肺飲加減。在臨床治療過程中，根據(jù)臨床證型的不同加入一系列抗過敏中藥，如烏梅、五味子、徐長(zhǎng)卿、地龍、蟬蛻、豨薟草、紫草、柴胡、蒼耳子、細(xì)辛等，在治療AR中取得了較大的研究進(jìn)展。此外，針灸、穴位敷貼、下鼻甲注射、鼻丘割治法、局部中藥滴鼻及霧化吸入治療、埋線療法等方法在治療AR也取得了良好的臨床療效，為臨床提供了更優(yōu)化的治療方案。

3 中醫(yī)藥單體及復(fù)方對(duì)AR的作用及機(jī)制

3.1 中醫(yī)藥單體對(duì)AR的作用及機(jī)制

3.1.1 辛夷 辛夷作為臨床治療AR的常用藥，因其具有散風(fēng)寒、通鼻竅等功效，在治療鼻部炎癥效果較好，是中醫(yī)治療鼻疾之要藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[17-19]，辛夷具有抗組胺、抗慢反應(yīng)物質(zhì)、抗過敏、抗菌等作用。辛夷中辛夷揮發(fā)油能夠減少炎癥反應(yīng)，抑制TLRs下游信號(hào)通路IL-1和TNF-α等炎癥介質(zhì)的釋放，抑制嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的數(shù)量和活性，抑制T細(xì)胞活化及肥大細(xì)胞聚集，從而改善患者AR癥狀[20]。翟秀云發(fā)現(xiàn)[21]，AR豚鼠外周血中Th1、Th2比例失衡，其標(biāo)志性炎性細(xì)胞因子IL-4及IFN-γ顯著升高，經(jīng)辛夷揮發(fā)油治療后，AR豚鼠外周血中Th 1、Th2出現(xiàn)反向調(diào)節(jié)作用，并能夠維持Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡。此外，治療組中IL-4、IFN-γ表達(dá)水平下降，說明辛夷揮發(fā)油對(duì)AR豚鼠TLRs受體具有保護(hù)作用，能夠調(diào)節(jié)Th細(xì)胞免疫功能，抑制炎癥因子的釋放，從而降低AR的癥狀。管政[22]等通過建立AR大鼠模型，證實(shí)望春花油高、中、低劑量干預(yù)后各組大鼠外周血IL-12、IFN-γ較 AR模型組顯著上升，尤以高劑量作用顯著?？梢娡夯ㄓ涂赏ㄟ^上調(diào) IL-12和 IFN-γ水平，減少炎性介質(zhì)組胺的釋放，通過抑制TLRs下游炎癥因子的釋放，從而改善AR癥狀。

3.1.2 細(xì)辛 細(xì)辛在治療AR具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的作用[23]。細(xì)辛揮發(fā)油在治療過敏性鼻炎過程中發(fā)揮免疫抑制，能夠調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群分布，降低T輔助細(xì)胞Th1/Th2比值，抑制內(nèi)啡肽、干擾素產(chǎn)生等[24-25]。抑制變應(yīng)原特異性IgE形成、釋放炎性介質(zhì)、啟動(dòng)TLRs下游信號(hào)，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)變應(yīng)性鼻炎的抑制作用。

3.1.3 金銀花 有研究表明[26-27]，金銀花具有促進(jìn)白細(xì)胞和炎性細(xì)胞吞噬的作用，其提取物通過降低特異性IgE水平，抑制肥大細(xì)胞組胺釋放抑制過敏反應(yīng)的發(fā)生，并具有調(diào)節(jié)免疫、抗菌、抗病毒、抗腫瘤及解熱抗炎等多種藥理作用。簡(jiǎn)雷等[28]觀察發(fā)現(xiàn)，金銀花治療組小鼠撓鼻、噴嚏及流涕情況較模型組有明顯減輕，鼻黏膜病理切片嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著減少，血清中IL-4、IL-17、sIgE水平顯著降低，組織IL-17mRNA的表達(dá)及IL-17蛋白表達(dá)水平均較模型對(duì)照組降低，而血清IL-2、IFN-γ水平均上升，說明金銀花提取物可調(diào)控 OVA致敏AR小鼠炎性因子的表達(dá)，對(duì)AR具有免疫調(diào)節(jié)作用。

辛夷、細(xì)辛、金銀花均具有抗炎作用，在治療過程中，通過抑制TLRs其下游表達(dá)信號(hào)通路，如MyD88、TRIF、NF-κB及激活的炎癥因子等，可直接或間接地減緩AR的發(fā)病進(jìn)程。

3.2 中醫(yī)藥復(fù)方對(duì)AR的作用及機(jī)制

3.2.1 加味五味石膏湯 五味石膏湯出自《四圣心源》，主治肺、脾、腎虛或兼風(fēng)邪侵襲所致鼻衄者。劉萍等[29]在五味石膏湯原方中加用辛夷以辛溫發(fā)散、芳香通竅，外祛除風(fēng)寒邪氣，內(nèi)升達(dá)肺胃清氣，以通鼻竅。并采用OVA制備AR小鼠，結(jié)果顯示加味五味石膏湯不同劑量組均能顯著改善小鼠的鼻部過敏癥狀，抑制血清中 IgE、TNF-α、IL-1β、IL-4 水平，增加血清中 IFN-γ 水平和鼻黏膜組織中 T-bet 的蛋白表達(dá)，降低 GATA-3 蛋白的表達(dá)量，說明五味石膏湯加辛夷對(duì) OVA 所致小鼠AR具有治療作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié) Th1 /Th2 免疫失衡有關(guān)。

3.2.2 小青龍湯 王樹鵬[30]等認(rèn)為，益氣溫陽化飲法是治療變應(yīng)性鼻炎的根本法則，用小青龍湯加味治療 AR療效顯著，其中的干姜、細(xì)辛、附子能溫脾腎之陽，起溫化水飲作用。馬兆楠等[31]觀察小青龍湯合玉屏風(fēng)散對(duì)AR大鼠鼻黏膜TNF-α含量和TNF-α mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果顯示模型組TNF-α含量和TNF-α mRNA表達(dá)上調(diào)，小青龍湯合玉屏風(fēng)散治療組能使TNF-α含量和TNF-α mRNA表達(dá)下調(diào)，證實(shí)小青龍湯合玉屏風(fēng)散治療變應(yīng)性鼻炎作用機(jī)制可能與抑制NF-κB信號(hào)通路和興奮cAMP-PKA信號(hào)通路，使TNF-α含量和TNF-α mRNA表達(dá)下調(diào)有關(guān)。其病理機(jī)制可能是AR發(fā)生后，TLRs信號(hào)通路活化，導(dǎo)致其下游信號(hào)NF-κB啟動(dòng)，產(chǎn)生如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、趨化因子、集落刺激因子等炎性細(xì)胞因子及黏附分子轉(zhuǎn)錄，擴(kuò)大機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而小青龍湯合玉屏風(fēng)散通過調(diào)節(jié)TLRs，抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮AR保護(hù)作用。此外，小青龍湯可以改變 Th2 優(yōu)勢(shì)分化的微環(huán)境起到抗過敏作用[32]。

3.2.3 甘草干姜湯 張燕平等發(fā)現(xiàn)[33]，甘草干姜湯可改善AR癥狀，對(duì)AR細(xì)胞因子失衡方面有一定的調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制可能是甘草干姜湯可糾正失衡的 Th1 /Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，使變應(yīng)性鼻炎大鼠血清中的 IFN-γ 水平升高、IL-4 水平降低，從而使體內(nèi) Th 細(xì)胞分化偏移發(fā)生逆轉(zhuǎn)，促使 Th1 /Th2 分泌的細(xì)胞因子比值恢復(fù)平衡，抑制并改善AR臨床癥狀。此外，通過觀察病理切片HE染色大鼠鼻黏膜組織結(jié)構(gòu)的改變及炎癥因子數(shù)量變化，結(jié)果顯示甘草干姜湯組咽部黏膜結(jié)構(gòu)逐漸修復(fù)，炎癥細(xì)胞顯著減少，說明甘草干姜湯對(duì)AR大鼠咽部黏膜炎癥反應(yīng)有一定的抑制與修復(fù)作用，有利于炎癥的消除[34]。

上述文獻(xiàn)對(duì)中藥復(fù)方的報(bào)道與單味藥相一致，治療AR疾病強(qiáng)調(diào)調(diào)節(jié)陰陽氣血、糾正機(jī)體陰陽失衡狀態(tài)，從扶正和祛邪兩方面著手，對(duì)TLRs介導(dǎo)的相關(guān)炎癥及免疫具有重要調(diào)節(jié)作用。

4 討論

TLRs的發(fā)現(xiàn)及其雙向功能使人類對(duì)天然免疫的認(rèn)識(shí)達(dá)到一個(gè)新水平，也為AR的治療提供了新思路。由于TLRs及其下游信號(hào)通路在AR的發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制復(fù)雜，存在著上調(diào)和下降的矛盾，抗原被相應(yīng)的TLRs識(shí)別，啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)或抗炎基因及其一系列細(xì)胞因子的表達(dá)。針對(duì)TLRs靶點(diǎn)，以整體出發(fā)深入研究天然免疫系統(tǒng)和特異性免疫系統(tǒng)的關(guān)系，對(duì)治療AR具有重要意義。在治療過程中，通過抑制其源頭如TLRs、其下游表達(dá)的信號(hào)通路如MyD88、TRIF、NF-κB及激活的炎癥因子等，可直接或間接地減緩AR的發(fā)病進(jìn)程。目前關(guān)于AR的發(fā)病機(jī)制研究較多，但尚未完全闡明，在治療上效果不顯著。而關(guān)于TLRs在AR的調(diào)節(jié)機(jī)制及信號(hào)傳導(dǎo)通路研究較少，以中醫(yī)藥調(diào)節(jié)TLRs為治療靶點(diǎn)的研究也較單一，多數(shù)停留于其下游基因的調(diào)節(jié)及炎癥介質(zhì)的釋放，而對(duì)其具體相關(guān)通路研究較少。

中醫(yī)藥單體及復(fù)方作為治療AR的有效藥物，因此，在治療過程中如何加強(qiáng)TLRs受體及相關(guān)信號(hào)通路之間的聯(lián)系，深入探索中藥單體、復(fù)方能否與TLRs通路相契合，促進(jìn)細(xì)胞間雙向調(diào)節(jié)，調(diào)控Th1、Th2間比例平衡，將深化中醫(yī)藥對(duì) TLRs在AR中發(fā)病機(jī)制的研究，同時(shí)對(duì)探尋新型的干預(yù)靶點(diǎn)也具有重要意義。