朱雪瑩，陳 聰，劉寨東

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南 250014； 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,濟(jì)南 250011)

漢·張仲景被尊為“醫(yī)圣”，其所著《傷寒雜病論》文字古奧，微言大義，直至今日其學(xué)術(shù)思想仍對(duì)腫瘤臨床工作具有重要的指導(dǎo)意義[1]。鱉甲煎丸是張仲景在《金匱要略》所創(chuàng)方劑之一，劉寨東教授從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤疾病的防治研究10余載，其經(jīng)驗(yàn)豐富，用之于臨床常獲良效。從其“三陽(yáng)祛毒”理論，獲悉腫瘤動(dòng)態(tài)的“微環(huán)境—痰、瘀、毒互結(jié)入絡(luò)”復(fù)合病機(jī)體系，現(xiàn)詳述如下。

1 鱉甲煎丸三陽(yáng)祛毒理論

鱉甲煎丸是《金匱要略》治療瘧母、癥瘕的代表方之一[2]。其理論可上溯《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》，如《靈樞·刺節(jié)真邪》論述：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著……連以聚居，為昔瘤?！薄峨y經(jīng)·五十五難》亦道:“積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部?！彼^瘧母者,病瘧不瘥,結(jié)為癥瘕之證，為脅下結(jié)塊，與現(xiàn)代腫瘤癥狀頗為相似，故臨床常可應(yīng)用鱉甲煎丸治療腫瘤。鱉甲煎丸藥味雖多，然其組方思想明確，正如清·徐忠可所言：“藥用鱉甲煎者,鱉甲入肝,除邪養(yǎng)正,合煅灶灰浸酒去瘕,故以為君。以小柴胡湯、桂枝湯、大承湯為三陽(yáng)主藥,故以為臣……瘕必假血依痰,故以四蟲、桃仁合半夏消血化痰……血因邪聚則熱,故以牡丹皮、紫葳去血中之伏火，膈中實(shí)熱為使。”本文將其概括為“三陽(yáng)祛毒”理論。

1.1 三陽(yáng)法調(diào)理經(jīng)氣兼以溫陽(yáng)

中醫(yī)對(duì)腫瘤的辨治多重視溫補(bǔ)陽(yáng)氣的作用[3]。而張仲景治療癥瘕等有形實(shí)邪，除在鱉甲煎丸中應(yīng)用溫陽(yáng)扶陽(yáng)的藥物之外，更以治療三陽(yáng)經(jīng)氣的主方(少陽(yáng)經(jīng)小柴胡湯、太陽(yáng)經(jīng)桂枝湯、陽(yáng)明經(jīng)大承氣湯)調(diào)整陽(yáng)氣的運(yùn)行，其原因可結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成果窺知一二，即細(xì)胞的增殖和凋亡與陽(yáng)氣的運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)[4]。正如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰: “陽(yáng)生陰長(zhǎng)，陽(yáng)殺陰藏。”人體如四季的更替，春夏兩季陽(yáng)氣釋放，萬(wàn)物逐漸生長(zhǎng)、繁茂；秋冬陽(yáng)氣收藏，自然界也進(jìn)入收藏的階段，這一過(guò)程周而復(fù)始，如環(huán)無(wú)端。人體細(xì)胞亦模仿這一過(guò)程，當(dāng)細(xì)胞從周圍環(huán)境接受刺激并得出可以生長(zhǎng)、分裂的信號(hào)時(shí)，細(xì)胞便進(jìn)入分裂期；相反，增殖到一定量時(shí)細(xì)胞會(huì)接收抑制信號(hào)，從而做出反應(yīng)并出現(xiàn)調(diào)亡[5]。細(xì)胞增殖與凋亡是有序而主動(dòng)的生命過(guò)程，調(diào)整這一過(guò)程的關(guān)鍵，就是陽(yáng)氣的運(yùn)行。腫瘤微環(huán)境的形成，打破了正常的細(xì)胞增殖-凋亡生命過(guò)程，出現(xiàn)了有害細(xì)胞的惡性增殖，從中醫(yī)上講，即陽(yáng)氣的能量釋放出現(xiàn)異常。因此，簡(jiǎn)單的溫補(bǔ)陽(yáng)氣很難恢復(fù)細(xì)胞的生理過(guò)程，必須對(duì)陽(yáng)氣加以引導(dǎo)，使其正常的釋放能量，這可幫助理解張仲景通過(guò)梳理三陽(yáng)經(jīng)氣治療癥瘕積聚。

1.2 祛毒法，活血與化濕齊用

針對(duì)有形實(shí)邪的病邪因素，張仲景充分考慮到癥瘕積聚等類似現(xiàn)代腫瘤的疾病因?yàn)轲鲅刀净ソY(jié)、痹阻于血絡(luò)，表面看來(lái)似病邪拘于體表，實(shí)則病位極深，尋常藥物很難達(dá)于病所。故張仲景在鱉甲煎丸中應(yīng)用蟲類藥物(鼠婦、蟲、螳螂及蜂窠)為引經(jīng)之物，借蟲蟻血中搜逐，搜剔絡(luò)中混處之邪,入血絡(luò)以松透病根[6]。另一方面，張仲景用鱉甲入肝軟堅(jiān)化癓, 灶下灰消癓化積，引領(lǐng)活血散瘀之品如桃仁、丹皮、紫葳根，與化濕祛水之瞿麥、石葦、葶藶互結(jié)的病邪一一散去[7]。

張仲景用藥除遵“去病即所以補(bǔ)虛”之旨外,根據(jù)有形實(shí)邪病程往往遷延日久的特點(diǎn)，采用丸劑的方式以緩緩圖功。如《類證治裁·積聚》曰：“積聚由漸而成，治必由漸而去，故緩攻通絡(luò)，勿峻用吐下?！痹谂R床實(shí)際中，患者往往同時(shí)在進(jìn)行放化療與手術(shù)等治療，其各種并發(fā)癥使病機(jī)更加復(fù)雜，因此治之從緩、扶正與祛邪兼顧，實(shí)乃治病求本之法[8]。

2 腫瘤“微環(huán)境—痰、瘀、毒互結(jié)入絡(luò)”復(fù)合病機(jī)

病機(jī)是中醫(yī)辨證論治的核心。通過(guò)分析張仲景學(xué)術(shù)思想并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果，有助于以更全面的角度理解腫瘤疾病。腫瘤作為當(dāng)今世界級(jí)的醫(yī)學(xué)難題，中醫(yī)除認(rèn)識(shí)到“虛、痰、瘀、毒”互結(jié)外，需結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)的各類發(fā)展成果對(duì)腫瘤病機(jī)進(jìn)行全面的認(rèn)識(shí)。腫瘤具有隱匿起病、劇烈致病、易于傷正、走注侵襲等復(fù)雜多變的臨床特征，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“微環(huán)境”理論，發(fā)展為中醫(yī)動(dòng)態(tài)的“微環(huán)境即痰、瘀、毒互結(jié)入絡(luò)”三維病機(jī)體系，更有助于解釋從而更好地為臨床治療提供支持。

2.1 腫瘤的微環(huán)境病機(jī)

腫瘤微環(huán)境即腫瘤外的局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境，由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞(myeloid suppressor cells,MDSC)和細(xì)胞分泌產(chǎn)物，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)及表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等[9]?，F(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)可借鑒Kenny等提出腫瘤的“種子-土壤”學(xué)說(shuō)[10]，整合中醫(yī)腫瘤學(xué)及現(xiàn)代分子生物學(xué)最新進(jìn)展，豐富痰、瘀、毒的中醫(yī)腫瘤病機(jī)。腫瘤微環(huán)境是產(chǎn)生中醫(yī)腫瘤病機(jī)的土壤，反過(guò)來(lái)微環(huán)境又會(huì)促進(jìn)痰、瘀、毒等病邪的凝聚，以此惡性循環(huán)導(dǎo)致最終惡性事件的發(fā)生。

張仲景在鱉甲煎丸中對(duì)三陽(yáng)經(jīng)氣的調(diào)節(jié)，即可看做通過(guò)陽(yáng)氣對(duì)腫瘤微環(huán)境的抑制和改善。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，陽(yáng)氣的功能是溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開(kāi)合，對(duì)機(jī)體新陳代謝具有促進(jìn)作用，并能推動(dòng)臟腑組織器官的功能活動(dòng)。當(dāng)發(fā)生病變時(shí)，中醫(yī)的這種“陰陽(yáng)”會(huì)出現(xiàn)失衡。根據(jù)“陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)”理論，腫瘤微環(huán)境中的蛋白、細(xì)胞因子、免疫相關(guān)的基因等，具有推進(jìn)、興奮、破壞等作用的物質(zhì)和功能歸納于陽(yáng)氣[11]?！秲?nèi)經(jīng)》提到“陽(yáng)化氣,陰成形”，對(duì)病邪而言，陽(yáng)氣具有把腫瘤這種“有形物質(zhì)”蒸騰氣化為無(wú)形，當(dāng)陽(yáng)氣運(yùn)行出現(xiàn)障礙，病邪傷及陰血便化為有形之質(zhì)。治療腫瘤、抑制腫瘤的微環(huán)境，不應(yīng)僅僅局限于補(bǔ)虛溫陽(yáng)，而是應(yīng)根據(jù)辨證原則對(duì)陽(yáng)氣進(jìn)行調(diào)整[12]。

2.2 “痰、瘀、毒”痹結(jié)入絡(luò)

鱉甲煎丸中蟲類藥物的應(yīng)用提示腫瘤的病位極深，可達(dá)絡(luò)脈，這也解釋了腫瘤難以根治、容易復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)。絡(luò)脈是經(jīng)脈支橫別出的分支，是在經(jīng)脈中循行的氣血，能夠彌散、輸布到全身各處的關(guān)鍵部位?！敖?jīng)絡(luò)”的概念提出，為絡(luò)病理論奠定了基礎(chǔ)。張仲景創(chuàng)造性地將“經(jīng)絡(luò)”概念與臨床相結(jié)合，后世葉天士完備了絡(luò)病理論[13]并發(fā)展了《傷寒雜病論》中治療絡(luò)病的學(xué)術(shù)思想，在《臨證指南醫(yī)案》中提出“大凡經(jīng)主氣, 絡(luò)主血, 久病血瘀”“初病氣結(jié)在經(jīng), 久則血傷入絡(luò)”“經(jīng)年宿病, 病必在絡(luò)”等著名論斷，并概括出絡(luò)病具有“久病”“久痛”“久瘀”的時(shí)間特征和“易滯”“易入”“易積”形態(tài)特征與腫瘤的臨床特征相一致[14]。葉天士所提出的“著而不移，是為陰邪聚絡(luò)”為腫瘤中醫(yī)病機(jī)中“痰、瘀、毒互結(jié)”提供了明確的病位，從而形成了腫瘤絡(luò)病論[15]。腫瘤毒痹著于血絡(luò)之物，既具有痹而不通、不通則痛的“血瘀”特征，又具有起病隱匿、化而無(wú)形、隨氣走散的“痰”的特征，二者相互轉(zhuǎn)化，病機(jī)十分復(fù)雜。

2.3 中醫(yī)腫瘤的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程。初期清除階段，機(jī)體調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)視及攻擊，并有效控制腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展；到免疫相持階段，腫瘤組織利用周圍的微環(huán)境來(lái)逃避機(jī)體的免疫識(shí)別與攻擊，最終腫瘤細(xì)胞通過(guò)自分泌形式分泌大量免疫抑制因子，最終擊敗、逃逸或耐受免疫系統(tǒng)[16]。

中醫(yī)腫瘤圍繞“微環(huán)境—痰、瘀、毒互結(jié)入絡(luò)”復(fù)合病機(jī)亦是正邪交爭(zhēng)、邪氣混雜、相互影響的動(dòng)態(tài)過(guò)程。這一演變可分為三個(gè)階段：一是腫瘤發(fā)生的初期，是多生物因子相互影響的生物學(xué)過(guò)程。由于遺傳物質(zhì)的改變，各類癌因子的表達(dá)、細(xì)胞的形態(tài)、功能發(fā)生變化，這一過(guò)程中醫(yī)學(xué)可視為由于情志飲食、外邪侵襲及臟腑虧虛等原因，痰瘀內(nèi)生、毒邪侵襲、相互糾結(jié)導(dǎo)致正氣消耗、陽(yáng)氣運(yùn)行失常，盤踞于某處釀生腫瘤“微環(huán)境”[17]；二是腫瘤初代細(xì)胞將遺傳物質(zhì)傳遞形成瘤體，即中醫(yī)癌毒滋生、痰瘀互結(jié)、由經(jīng)入絡(luò)，病位似淺而實(shí)深，由無(wú)形而成有形之質(zhì)，阻礙氣血運(yùn)行，使津液不能正常輸布，血液不能正常運(yùn)行而停留，向外與微環(huán)境形成惡性循環(huán)，向內(nèi)則病邪深入血絡(luò)[18]。此時(shí)病情雖重然正氣不虛，陽(yáng)氣運(yùn)行尚可代償，因此將腫瘤病邪困于局限部位，然此消彼長(zhǎng)，若不采取有效措施則病邪必然流竄他處；三是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一是常由局部浸潤(rùn)以及種殖、淋巴、血液轉(zhuǎn)移而實(shí)現(xiàn)侵襲。從中醫(yī)學(xué)看，《內(nèi)經(jīng)》將轉(zhuǎn)移稱為“傳舍”，是入絡(luò)的瘀、痰、毒等邪氣與微環(huán)境相互作用，脫離原發(fā)部位發(fā)生播散，是正氣被邪毒擊潰、病邪失去陽(yáng)氣的約束，并波及陰血形質(zhì)的表現(xiàn)[19]。這一病邪由氣化到質(zhì)化，再由質(zhì)化成氣化的過(guò)程，正是多種病邪相互作用深入血絡(luò)，及陽(yáng)氣逐漸匱乏、運(yùn)行失常的動(dòng)態(tài)演變，治療亦應(yīng)由陽(yáng)氣及搜邪剔絡(luò)兩方面著手。

3 鱉甲煎丸抗腫瘤研究

程旸等[20]選取肝癌細(xì)胞HepG2作為研究對(duì)象，分別以高中劑量的鱉甲煎丸及空白血清對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)，以探究鱉甲煎丸對(duì)肝癌細(xì)胞增殖、黏附及侵襲的作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含藥血清可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)可以降低HepG2細(xì)胞的黏附和侵襲性，且與鱉甲煎丸濃度相關(guān)。張緒慧等[21]以H22荷瘤小鼠為研究對(duì)象，以環(huán)磷酰胺陽(yáng)性為對(duì)照藥，研究高中劑量鱉甲煎丸抗腫瘤作用。結(jié)果顯示，鱉甲煎丸高劑量組的抑瘤率達(dá)到31.8%，與環(huán)磷酰胺組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與鱉甲煎丸低劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)從瘤塊生長(zhǎng)曲線來(lái)看，與陰性對(duì)照組比較，鱉甲煎丸高低劑量組腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減緩。黃鴻娜等[22]研究鱉甲煎丸通過(guò)改變大鼠肝癌癌前病變血管生成和微環(huán)境抗腫瘤的作用機(jī)制，將136只SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型組及鱉甲煎丸組3組，觀察血清及肝組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(Mmp2)、超氧化物歧化酶(SOD)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的變化，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸通過(guò)降低肝細(xì)胞中TGFβ1、Mmp2、SOD、COX- 2、VEGF 的表達(dá)，改變腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境，抑制血管生成從而發(fā)揮抗腫瘤作用。