李 鑫，程 琴，賈雪薇，邱杰慧，關(guān)素晶，張玉佩，楊欽河

(暨南大學中醫(yī)學院，廣州 510632)

隨著人民生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率逐年升高且呈年輕化趨勢。本病是以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，發(fā)病階段包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其進展的肝纖維化和肝硬化。非酒精性脂肪性肝病在中醫(yī)學中并無此病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于“肝痞”“積聚”“脅痛”“痰濁”“濕阻”“肝脹”等范疇，臨床上可分為肝郁氣滯型、肝郁脾虛型、痰濕內(nèi)阻型、濕熱蘊結(jié)型、痰瘀互結(jié)型、肝腎虧虛型等?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，“腸-肝軸”學說在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制中占有重要地位，脾胃濕熱與腸道菌群失調(diào)存在密切關(guān)系[1-2]?；诖耍狙芯恳袁F(xiàn)代醫(yī)學“腸-肝軸”學說為指導，結(jié)合中醫(yī)肝脾相關(guān)理論，從土旺侮木角度探討濕熱蘊結(jié)型非酒精性脂肪性肝病的病機演變規(guī)律，以期為本病的臨床防治提供借鑒和指導。

1 脾土——多系統(tǒng)功能綜合

中醫(yī)脾胃屬土，脾主運化為氣血生化之源；胃主腐熟傳化為水谷之海。西醫(yī)學中，脾臟為重要的免疫器官，并有濾血、貯血、清除衰老細胞以及極端條件下的造血功能。因此，中醫(yī)的脾不同于西醫(yī)學的脾臟?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》云：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)?！毙l(wèi)氣可以護衛(wèi)周身，使人體不受到外邪侵犯，該功能近似于現(xiàn)代醫(yī)學脾臟的免疫功能。因此，中醫(yī)的脾胃一定程度上囊括了現(xiàn)代醫(yī)學脾臟的某些功能。

脾失健運則不能升清，運化失司則水谷精微傳輸失調(diào)，以致出現(xiàn)一系列消化功能紊亂的癥狀，病輕者則可能出現(xiàn)腹脹、納呆、腸鳴、泄瀉等消化不良癥狀，病久者則可能出現(xiàn)面黃肌瘦、四肢無力等癥狀。研究表明當脾臟發(fā)生病變時，5-羥色胺的含量將會升高，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，加速胃腸道蠕動，引起胃腸道消化功能紊亂[3]，因而中醫(yī)脾虛失運與現(xiàn)代醫(yī)學脾臟功能失調(diào)引起的消化系統(tǒng)疾病相關(guān)。除此之外，中醫(yī)的脾胃主運化腐熟，其主要功能為消化吸收功能。該功能類似于現(xiàn)代醫(yī)學中胃的消化功能、小腸的吸收功能以及大腸的排泄功能，由此表明中醫(yī)脾胃是以消化系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)功能綜合。

2 濕熱——腸道微生物群紊亂

從病因病機來看，嗜食肥甘厚味、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷、久病體虛、稟賦不足等因素導致脾失健運，水液代謝紊亂，水濕蓄積脾胃，久而化熱，濕熱蘊結(jié)脾胃，形成脾胃濕熱證；腸道菌群失調(diào)同樣可由飲食、年齡等因素導致腸道微生物群數(shù)量或種類發(fā)生改變，菌群平衡被破壞。從臨床表現(xiàn)來看，濕熱蘊結(jié)脾胃可能會出現(xiàn)納差、腹脹、便溏、惡心嘔吐、身熱不揚、汗出熱不解等癥狀；腸道菌群失調(diào)癥在原發(fā)病的基礎(chǔ)上會出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉、惡心嘔吐并伴發(fā)熱及水電解質(zhì)紊亂等癥狀，故兩者在病因病機及臨床表現(xiàn)上均具有一定程度的相似性。付肖巖[1]認為，脾胃濕熱證慢性腹瀉患者會出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。蔣李妍[2]認為，脾胃濕熱與腸道菌群失調(diào)存在聯(lián)系，并且腸道菌群失調(diào)易加劇單純性脂肪肝向脂肪性肝炎甚至肝硬化方向進一步發(fā)生發(fā)展，主要是腸道中菌群多樣性會顯著降低，一些有益菌(如乳酸桿菌和雙歧桿菌等)含量呈顯著減少，故我們推測腸道菌群失調(diào)與濕熱蘊結(jié)脾胃相關(guān)。

3 肝脾相關(guān)理論——氣有余而侮所不勝

脾失健運，肝失疏泄，濕熱互結(jié)，痰濁內(nèi)蘊，氣滯血瘀，最終導致痰瘀互阻于肝臟是非酒精性脂肪性肝病的主要發(fā)病機制。非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制中肝與脾的關(guān)系分為以下2種情況，第一種情況為肝木橫逆犯脾導致脾失健運，濕熱內(nèi)結(jié)于脾胃，出現(xiàn)胸脅痞悶、噯氣反酸、脘腹脹滿、食欲不振等癥狀；第二種情況則為“土旺侮木”，即脾土病變太過，反侮其所不勝的肝木。具體來講，脾失健運導致水濕阻遏于脾陽，或濕邪日久而化熱，導致脾臟太過病變，熏蒸肝膽，反侮肝臟，影響肝的疏泄功能，出現(xiàn)胸脅脹痛、惡心嘔吐、納呆便溏、黃疸等。正如《素問·五運行大論篇》所言：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝輕而侮之。”也就是說，若某一臟器邪氣過盛，一方面會傳變至其所克制的臟器，從而導致被克制的臟器發(fā)生病變；另一方面會傳變到原本克其的臟器，使得原本克其的臟器產(chǎn)生疾病。若某一臟器正氣不足，一方面則會易被克其的臟器乘虛而入，導致其失去正常生理功能，機體失常；另一方面會導致其原本所克制的臟器相對過盛，從而制約其功能發(fā)揮，發(fā)生疾病。

4 土旺侮木——現(xiàn)代醫(yī)學“腸-肝軸”

4.1 脾病及肝與腸道細菌移位

濕熱困阻中焦脾胃導致脾胃運化功能失常，衛(wèi)氣營血化生失源，正如《王旭高臨證醫(yī)案·卷之四婦人門》所言：“脾為營之本，胃為衛(wèi)之源。”脾胃功能正常則衛(wèi)氣生成充足，若脾胃功能失常，則衛(wèi)氣生化無源，衛(wèi)氣生成不足則影響其功能的正常發(fā)揮。在《靈樞·脈度》中“內(nèi)溉臟腑，外濡腠理”，因而衛(wèi)氣可以保護機體五臟六腑免受外邪侵襲，正氣內(nèi)存，邪不可干。衛(wèi)氣不足，臟腑防御功能減弱，易致肝正氣不足受脾胃濕熱邪氣侵襲，即脾胃濕熱之邪下犯肝臟，使得肝臟發(fā)生濕熱病變，脾胃位于中焦，肝臟位于下焦，中焦病邪不解而傳至下焦，正如《金匱要略心典》所言：“蓋臟病惟虛者受之，而實則不受；臟邪惟實則能傳，而虛則不傳?！痹诂F(xiàn)代醫(yī)學中腸道通過肝門靜脈與肝臟相聯(lián)系，腸道黏膜屏障可以阻止腸道內(nèi)的毒素通過肝門靜脈進入肝臟，所以腸道黏膜是肝臟防御系統(tǒng)的一部分。腸道生物學屏障功能減弱，導致腸道內(nèi)某些細菌過度生長，菌群失調(diào)，細菌代謝產(chǎn)物增加，對腸道產(chǎn)生毒性破壞作用，使得腸道黏膜受損、通透性增加、細菌移位，通過肝門靜脈進入肝臟，激活Toll樣受體(TLRs)，主要是TLR4和TLR9，觸發(fā)c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路、p38絲裂原活化激酶通路和核因子-κB(NF-κB)信號通路，引起炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累，最終可能引起脂肪性肝炎甚至肝硬化[2,4]。腸道菌群通過“腸-肝軸”影響非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展，即“腸-肝軸”為疾病的發(fā)生發(fā)展提供通道。

4.2 肝脾不和與膽汁酸代謝異常

李東垣在《脾胃論》中闡述了脾胃升降運動的規(guī)律，即脾主升，胃主降，水谷精微物質(zhì)賴于脾胃升降而輸布全身。清陽自脾而升，濁陰由胃而降，維持著正常人體生命活動中的新陳代謝。由此可見，人體氣機之升降是以脾胃為軸心，借助其他臟腑的機能活動，來保證一切生命活動的正常運行”[5]。脾胃位于中焦，溝通上下，是升降傳輸?shù)臉屑~。若中焦脾胃濕熱蘊結(jié)，則易導致脾胃升降失和，引起全身氣機紊亂，氣在局部發(fā)生阻滯，影響肝的疏泄功能，膽汁排泄異常進一步加劇肝郁氣滯，從而導致肝臟的病變。

中醫(yī)膽汁的生理特點與現(xiàn)代解剖學中膽汁的生理特點具有一致性，均為排泄到小腸以消化食物?，F(xiàn)代醫(yī)學中，腸道內(nèi)的菌酶使得初級膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼?。當腸道菌群紊亂時，次級膽汁酸的產(chǎn)生減少，一方面影響膽汁酸對腸道的抗菌作用，從而進一步加劇腸道菌群的失調(diào)[2]。另一方面膽汁酸通過法尼酯衍生物X受體(FXR)抑制脂肪的生成和甘油三酯的分泌，以及增加富含甘油三酯的脂蛋白從血液的清除，從而降低了血漿甘油三酯的水平[6]。當腸道菌群紊亂、次級膽汁酸產(chǎn)生減少時，脂肪和甘油三酯囤積在肝臟中易引起脂肪肝，因而膽汁酸代謝異常會加速非酒精性脂肪性肝病的進展?？偟膩碚f，中醫(yī)學脾胃-肝-膽汁-肝的關(guān)系與現(xiàn)代醫(yī)學腸道-膽汁酸-肝的關(guān)系相對應(yīng)。

4.3 小腸分清失司與短鏈脂肪酸功能異常

中醫(yī)之小腸有分清別濁的功能，該功能是脾胃升清降濁功能的延伸和具體體現(xiàn)，如若小腸功能出現(xiàn)異常則無法將食物中的精微物質(zhì)吸收傳化全身，那么小腸與大腸均無法受到濡養(yǎng)，功能低下，而出現(xiàn)病理現(xiàn)象。在明·李梴的《醫(yī)學入門》中提出：“脾與小腸相通，肝與大腸相通”，脾胃濕熱下傳小腸，小腸的分清功能受影響，大腸失于濡養(yǎng)，則其本來傳化糟粕的功能異常。肝臟與大腸相通，大腸排濁障礙，濁氣上升，逆?zhèn)饔诟?，導致肝的疏泄功能受到影響。正如《醫(yī)學入門》提出“肝病宜疏通大腸”。

現(xiàn)代醫(yī)學中，小腸中產(chǎn)生的短鏈脂肪酸有營養(yǎng)腸道上皮細胞、促進其生殖分化、維持腸道黏膜完整性的功能[7]。這一功能與中醫(yī)中小腸的分清功能有一致性。腸道菌群失調(diào)導致短鏈脂肪酸生成不足，腸上皮細胞對短鏈脂肪酸攝入不足，無法維持腸道黏膜的完整性，導致內(nèi)毒素進入肝臟[7]。這一致病過程與中醫(yī)大腸糟粕逆?zhèn)饔诟蔚倪^程相類似。由于短鏈脂肪酸攝入不足，致內(nèi)毒素通過肝門靜脈介導機體炎癥反應(yīng)，直接或間接影響非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展[8]。

綜上所述，在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展過程中，過食肥甘厚味，脾胃運化失調(diào)，濕熱蘊結(jié)脾胃，氣機升降失調(diào)，濕熱和濁氣逆?zhèn)饔诟?，引起肝失疏泄，最終導致濕熱蘊結(jié)于肝臟并形成脂肪肝。該機理與現(xiàn)代醫(yī)學中腸道菌群失調(diào)所致細菌移位、膽汁酸分泌異常、短鏈脂肪酸攝入減少，最終引起非酒精性脂肪性肝病向非酒精性脂肪性肝炎甚至肝纖維化的方向發(fā)展。通過從土旺侮木角度探討濕熱蘊結(jié)脾胃對非酒精性脂肪性肝病發(fā)展進程的影響，我們認為疏肝健脾、清熱化濕是本病的重要防治原則，未來可結(jié)合現(xiàn)代研究方法深入探討調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境與疏肝健脾、清熱化濕治法的關(guān)聯(lián)性，以期為非酒精性脂肪性肝病的臨床防治提供指導。