韓春穎，門文婷，劉珊珊，劉麗欣，王渠源

（吉林大學第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長春 130041）

妊娠期多器官系統(tǒng)的生理學改變對卵巢惡性腫瘤行為及預后的影響是未知的。因為存在3個相互獨立而又相互作用的實體，即母體、腫瘤及胎兒，故妊娠期合并卵巢惡性腫瘤的診療經(jīng)過是十分復雜的。本文擬對目前的研究進行系統(tǒng)的回顧，總結最新進展。

1 妊娠期合并卵巢惡性腫瘤的特點

1.1 妊娠期合并卵巢惡性腫瘤的流行病學

卵巢惡性腫瘤在妊娠期間較為罕見。GASIM等[1]報道亞洲女性妊娠期合并卵巢癌發(fā)病率約為1.06/萬，病理類型以上皮性癌為主，占40%，且其59.9%為I期。LEISEROWITZ等[2]指出早期卵巢惡性腫瘤在妊娠期婦女和非妊娠期婦女間，分別為83.8%和27.1%，上皮性腫瘤中兩者交界性腫瘤分別為95%和79.6%，其中87%患者臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期。有學者報道妊娠期合并卵巢惡性腫瘤患者的5年生存率達61.00%～79.31%，高于一般卵巢惡性腫瘤患者[3]。另有學者認為，妊娠期與相應生育年齡的非妊娠期婦女卵巢惡性腫瘤的組織類型相似[4]。

1.2 妊娠期合并卵巢惡性腫瘤發(fā)病的病因?qū)W及分子機制

1.2.1 二元模型近年來，國內(nèi)外學者提出的卵巢惡性腫瘤發(fā)生的二元模型表明，卵巢上皮性癌（ovarian epithelial cancer, EOC）通過2條途徑發(fā)展：I型腫瘤侵襲性較小，被認為是由確定的前體病變（即交界性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥）發(fā)展而來；而Ⅱ型腫瘤侵襲性更強，轉(zhuǎn)移更快[5]。I型EOC包括低度漿液性和子宮內(nèi)膜樣EOC，及黏液性、透明細胞和惡性Brenner腫瘤，而Ⅱ型腫瘤主要是高級別漿液性或侵襲性子宮內(nèi)膜樣EOC[5]。妊娠與漿液性、子宮內(nèi)膜樣和透明細胞瘤的發(fā)生呈正相關，但與交界性腫瘤或Ⅱ型EOC無關。更年期的年齡與I型、Ⅱ型腫瘤的發(fā)生呈正相關。研究還發(fā)現(xiàn)雄烯二酮與I型EOC呈正相關，與Ⅱ型疾病呈負相關[6]。較高的雌激素環(huán)境與I型EOC的關聯(lián)要高于Ⅱ型EOC，可能是妊娠期間發(fā)生卵巢惡性腫瘤的原因之一[7]。

1.2.2 黃體酮誘導的阻斷因子蛋白MADENDAG等[8]在一項回顧性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，通過免疫組織化學染色和孕激素誘導阻斷因子比較，發(fā)現(xiàn)卵巢上皮性癌組基質(zhì)孕激素誘導阻斷因子表達高于正常卵巢組。但需要進一步研究以了解其臨床意義和高水平黃體酮誘導的阻斷因子蛋白的轉(zhuǎn)歸，并研究其潛在機制。

1.2.3 核酪蛋白激酶和細胞周期素依賴性激酶底物核酪蛋白激酶和細胞周期素依賴性激酶底物是大多數(shù)學者關注的焦點，研究發(fā)現(xiàn)其與幾種人類惡性腫瘤的發(fā)生有關。在一項對121例卵巢惡性腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，核酪蛋白激酶和細胞周期素依賴性激酶底物過表達對于晚期卵巢惡性腫瘤的總體生存（overall survival, OS）和無病生存（disease-free survival, DFS）有預后潛力，其數(shù)據(jù)表明核酪蛋白激酶和細胞周期素依賴性激酶底物過表達可能導致卵巢惡性腫瘤，尤其是晚期卵巢惡性腫瘤的進展和預后不良[9]。其高表達與FIGO分期、組織學分級、殘留病變、淋巴結轉(zhuǎn)移、化療療效及復發(fā)密切相關。其高表達是卵巢惡性腫瘤（ovarian cancer, OC）患者短期OS和無病生存率的獨立預后因素。此外，分層分析顯示，核酪蛋白激酶和細胞周期素依賴性激酶底物過表達與早期卵巢腫瘤的DFS、晚期卵巢腫瘤的OS及DFS相關[9]。NUCKS將有望成為卵巢腫瘤患者疾病進展和預后新的預測因子。對妊娠期合并卵巢腫瘤患者的診療可提供參考。

1.2.4 妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A）PAPP-A主要是由胎盤和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白，母體血液中PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到分娩[10]。一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，PAPP-A通過胰島樣生長因子結合蛋白-4（insulin-like growth factor binding protein 4, IGFBP-4）的蛋白水解刺激胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor, IGF）加速卵巢腫瘤的生長[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢腫瘤細胞可表達PAPP-A、IGFBP-4和IGF，這些蛋白也存在于腹水中，腹水中可溶性PAPP-A和組織相關PAPP-A都有助于提高IGF生物活性，從而刺激胰島素樣生長因子抑制受體介導的腫瘤生長[12]。從這一機制看，妊娠有可能促進卵巢腫瘤疾病的進展。

1.2.5 激素水平妊娠期間母體激素水平有很大的波動，研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）極大可能促進了卵巢惡性腫瘤的疾病進展。HCG的上調(diào)促進細胞從上皮樣形態(tài)向間充質(zhì)樣表型轉(zhuǎn)化，降低黏附能力，降低上皮標志物的表達。以上提示HCG可通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition, EMT）調(diào)控卵巢惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，可能成為治療干預的靶點。HCG促進增殖和細胞周期進展，降低細胞凋亡，促進卵巢表面上皮細胞的腫瘤發(fā)生[13]。妊娠期若母體發(fā)現(xiàn)合并卵巢惡性腫瘤應盡早干預。

1.2.6 生殖相關因素近年來，口服避孕藥逐漸成為女性常規(guī)使用的避孕方式，口服避孕藥能明顯降低漿液、子宮內(nèi)膜樣和透明細胞而非黏液性腫瘤的風險[14]。隨著輔助生殖技術的開展，有學者提出，體外受精（in-vitro fertilization, IVF）治療的女性15年后的卵巢惡性腫瘤風險是未接受IVF治療者的2倍，特別是交界性脾瘤[15]。以上病因及機制的研究將有望提高妊娠期合并巢惡性腫瘤的診斷，為其治療提供新的靶點。

2 妊娠期合并卵巢惡性腫瘤的診斷

2.1 影像學

大多數(shù)卵巢腫瘤患者沒有特殊癥狀，因此增加了早期診斷的難度。妊娠期超聲的應用，使無癥狀卵巢腫瘤患者得到早期診斷和治療。妊娠早期的超聲檢查對發(fā)現(xiàn)附件腫塊是必要的。一項對102例妊娠期合并卵巢腫瘤的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤診斷的胎齡均勻分布（第一、第二和第三孕齡分別為30.7%、38.6%和30.7%）[16]。妊娠初期的卵巢腫塊大多是生理性的，自發(fā)消退。在孕12周后發(fā)現(xiàn)的腫塊可疑為惡性腫瘤。超聲下的某些特征，如厚壁囊腫、分隔、盆腔或腹部大量積液、實性區(qū)域及乳頭狀突起，應警惕惡性腫 瘤[17]。MRI可以安全評價妊娠期卵巢腫瘤，其優(yōu)點是可提供三維平面圖像、描繪組織面及內(nèi)容物特點，尤其是超聲不能明確的盆腔深部肌肉、骨等情況，亦可通過MRI了解腹膜后淋巴結情況[17]。

2.2 腫瘤標志物

腫瘤標志物主要用于監(jiān)測患者治療后的疾病狀態(tài)，為臨床診斷提供重要的參考價值。妊娠期間腫瘤標志物的定期監(jiān)測有一定的指導作用。一般來說，糖類抗原125于妊娠期6～7周達高峰，之后逐步降低，至中晚期血清中就檢測不到[18]。甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、HCG亞單位和乳酸脫氫酶分別對內(nèi)胚竇瘤、卵巢原發(fā)性絨癌及無性細胞瘤具備監(jiān)測作用。妊娠晚期血清AFP的平均正常水平介于300～ 400 ng/ml。但當血清AFP為陽性時，很難區(qū)別母源和胎兒AFP。根據(jù)AFP與晶狀體凝集素的親和力將其分為L1、L2及L3，隨著妊娠期的繼續(xù)，母體血清和羊水中L2、L3逐漸減少[19]。L2在18周末消失，L3逐漸降低，至妊娠期30周時穩(wěn)定約為40%，因而L2對于診斷妊娠期內(nèi)胚竇瘤及預測復發(fā)更為敏感[19]。

3 妊娠期合并卵巢惡性腫瘤對母嬰的影響

妊娠期合并卵巢惡性腫瘤對母嬰的影響貫穿整個孕期，包括腫瘤的類型、大小、發(fā)現(xiàn)時的孕周及對腫瘤的干預方式等都影響著母嬰的結局。妊娠期卵巢惡性腫瘤的生長、母體對營養(yǎng)物需要的增加，使胎兒所獲得營養(yǎng)物減少，可導致流產(chǎn)、胎兒生長受限及胎兒窘迫等并發(fā)癥。大體積腫瘤和晚期疾病對妊娠期結局影響較深。年齡、腫瘤大小及腫瘤分期是生存預后不良的獨立指標。有研究表明，與對照組相比，卵巢癌患者產(chǎn)后出血的風險沒有顯著增加，而早產(chǎn)率顯著增加[20]。還有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期放化療可增加自然早產(chǎn)的風險，而胎膜早破的發(fā)生率無顯著增加，其原因為疾病的性質(zhì)及其對子宮和血流的影響增加了早產(chǎn)的風險，而不僅僅是因為附件腫塊的存在[15]?；颊吖芾砩蠎紤]的突出因素為母嬰結局的優(yōu)化。妊娠合并惡性腫瘤的分娩時機應考慮到延長妊娠對胎兒的益處、產(chǎn)婦情況及胎兒的發(fā)育之間的平衡。早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩是惡性腫瘤妊娠期中常見的并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計分析，患者分娩發(fā)生在第一、第二及第三孕期的比率分別為11.1%、10.1%和78.8%[16]。妊娠期惡性卵巢腫瘤亦可并發(fā)腫瘤破裂，常伴有休克、腹膜炎、疾病傳播風險及不良胎兒結局[4]。

4 妊娠合并卵巢惡性腫瘤的治療

治療婦科惡性腫瘤合并妊娠需要考慮妊娠的維持，但也可能因治療而喪失生殖能力。腫瘤發(fā)現(xiàn)時的孕周及腫瘤的分期對治療方案的選擇至關重要。

4.1 早期妊娠合并卵巢惡性腫瘤的治療

孕初期發(fā)現(xiàn)的卵巢惡性腫瘤，建議立即終止妊娠，并行卵巢腫瘤的規(guī)范化治療。有研究報道孕初期應用大劑量紫杉醇10 mg/（kg·d）可致幼鼠質(zhì)量減輕、體型變小、顱面部畸形、膈疝、腎臟缺如、心血管系統(tǒng)畸形及無尾等[21]。早期妊娠合并卵巢腫瘤，尤其是妊娠第2～8周，此時放棄妊娠或推遲治療的選擇尤其重要。

4.2 中晚期妊娠合并卵巢惡性腫瘤的治療

4.2.1 化學治療未經(jīng)干預的觀察方法并不適用于所有患者，多數(shù)患者需要在懷孕期間給予細胞毒性藥物。妊娠期若干生理變化可能導致化療藥物總體水平降低，然而，目前沒有證據(jù)表明調(diào)整劑量的必要性[22]。在懷孕期間使用化療需面臨3個主要問題：流產(chǎn)風險、胎兒先天性畸形及新生兒不良結局。

妊娠中后期卵巢惡性腫瘤的化療是相對安全的，應及早實施。有研究報道化療最早可以在妊娠第 14周時進行，考慮到此時胎盤屏障已經(jīng)建立，但會增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、低出生體重和骨髓毒性的風險[23]。目前，妊娠中晚期臨床使用較多的藥物包括：烷基化劑（卡鉑、順鉑及環(huán)磷酰胺）、紫杉烷和蒽環(huán)素（表阿霉素、阿霉素），似乎是較為安全的。一項關于單克隆抗體的研究報告了其副作用，例如，曲妥珠單抗導致羊水過少，利妥昔單抗治療后出現(xiàn)長期嚴重的中性粒細胞減少或血管發(fā)育中斷，因此不推薦在妊娠期間使用[22]。有部分研究表示，曲妥珠單抗只在懷孕的前3個月使用，對胎兒沒有傷害，如果進一步評估，曲妥珠單抗可能作為孕早期的治療方案[24]。化療后2周骨髓抑制作用最明顯，因此，化療時間盡量避免在分娩前2周進行，同時認為胎盤有助于胎兒代謝化療藥物，出生后新生兒胎盤循環(huán)即終止，化療后短期內(nèi)分娩會導致藥物在新生兒體內(nèi)蓄積[25，13]。母乳喂養(yǎng)禁忌同時進行全身治療。除非在母乳喂養(yǎng)開始前3周進行最后一次化療，并且沒有進一步的治療計劃方可哺乳[26]。

對于上皮性卵巢癌患者，可在孕中晚期行以鉑類為主的聯(lián)合化療，符合非妊娠期患者的使用標準，如果疾病通過化療得到了良好的控制，則可考慮繼續(xù)妊娠。大多數(shù)患者均與博來霉素、卡鉑、紫杉烷類及長春花生物堿的使用有關，新生兒表現(xiàn)出中性粒細胞減少、脫發(fā)和聽力受損，大多因為在分娩前3周使用順鉑[25]。而妊娠晚期給予依托泊苷，可引起新生兒短暫性全血細胞減少，但目前尚無應用托泊替康的報道，應用吉西他濱的報道也較少，但懷疑它有抑制胎兒宮內(nèi)生長的能力[27]。

對于非上皮性卵巢癌患者，可考慮博來霉素+依托泊苷+順鉑、依托泊苷+順鉑和順鉑+長春花堿+博來霉素方案化療。但胎兒的宮內(nèi)暴露并非完全是良性的。妊娠晚期后，抗癌藥物仍可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，并增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風險[15]。博來霉素+依托泊苷+順鉑已成為卵巢生殖細胞惡性腫瘤中最廣泛使用的治療方案。這些藥物對胎兒的發(fā)育影響包括：中性粒細胞減少、聽力障礙及全血細胞減少[16]。該方案化療時，部分患者出現(xiàn)急劇的羊水減少，但未見新生兒畸形、生長發(fā)育遲滯等現(xiàn)象[28]。

化療的副作用在孕婦中可以給予非妊娠患者相同的方法處理。對于止吐，可以使用昂丹司瓊和甲氧氯普胺[28-29]。一篇薈萃分析發(fā)現(xiàn)，促紅細胞生成素不穿過胎盤屏障，因此對于胎兒似乎是安全的[30]。鎮(zhèn)痛可以使用對乙酰氨基酚（≤4 g/d）、非甾體抗炎藥，必要時可使用曲馬多[31]。

4.2.2 手術治療妊娠中期手術治療對胎兒較為安全。對于腫瘤直徑＞6 cm，內(nèi)部結構復雜、伴有腹水或腫瘤標志物異常升高者，應盡早手術，建議在妊娠第14周后進行手術，當胎盤取代卵巢功能時，如果行雙側(cè)附件切除，卵巢激素的缺乏對胎兒沒有威脅[32，25]。妊娠期間手術主要以切除原發(fā)部位腫瘤為主，其余操作可在終止妊娠時同時施行[11]。如果在孕晚期診斷且懷疑為低度惡性腫瘤，患者未出現(xiàn)并發(fā)癥，應評估風險，在知情選擇的基礎上盡可能等到胎肺成熟后手術，否則易出現(xiàn)早產(chǎn)風險及不良圍產(chǎn)結局。HASEGAWA等[33]在多中心研究基礎上提出，妊娠合并卵巢交界性腫瘤與非妊娠患者相比，具備妊娠促進腫瘤進展、妊娠期不易行完整分期手術的特征，可先行患側(cè)附件切除，阻礙其盆腔轉(zhuǎn)移及腫瘤分期分型的升級，再行二次分期手術。低度惡性腫瘤一般不要求輔助化療，低度惡性腫瘤先行保守性手術治療，剖宮產(chǎn)的同時再行分期手術，若腫瘤級別上升，可后續(xù)輔以化療或按非妊娠期卵巢惡性腫瘤的治療原則行根治性手術治療[33]。 對于進展期卵巢惡性腫瘤，建議及時終止妊娠并行腫瘤細胞減滅術[34]。若孕婦要求保留胎兒，需在胎兒可以存活時，及早結束妊娠。在這類情況下，患者應接受新輔助化療。另外，對于Ⅲ期卵巢腫瘤細胞減滅術后的孕婦，腹腔內(nèi)化療也是一個不錯的選擇[34]。

EOC合并妊娠的治療是困難的，2/3的患者會擴散到腹膜和淋巴結，手術應包括切除附件、腹膜轉(zhuǎn)移灶和淋巴結[35]。IA期患者（1～2級）可斟酌對側(cè)卵巢的保留。而且卵巢的保留與良好的預后有關，94%患者能維持正常的月經(jīng)[36]。在Ⅲ或Ⅳ期癌癥中，由于化療的風險，在懷孕的前3個月發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者必須立即終止妊娠。孕中期，需進行單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除術、根治性大網(wǎng)膜切除術、腹膜腫瘤切除、盆腔/主動脈旁淋巴結取樣和闌尾切除術，隨后進行化療，足月后立即行剖宮產(chǎn)、子宮切除術。在妊娠晚期，建議同時進行剖宮產(chǎn)及全子宮切除和腫瘤分期術，然后進行化療[37]。

卵巢生殖細胞惡性腫瘤合并妊娠的生殖細胞和卵巢性索間質(zhì)腫瘤預后良好，一般推薦保留生育能力的手術[38]。卵巢生殖細胞惡性腫瘤可在手術和化療后獲得良好的預后。術后殘存腫瘤大小是影響DFS和OS的獨立因素。另外，綜合手術分期不能改良預后。保育手術加輔助化療與根治性手術加化療相比對預后幾乎沒有影 響[21]。一項多因素分析顯示存在幾種惡化患者預后的因素：年齡、腫瘤大小＞20 cm和腫瘤分期。I期的5年生存率與非妊娠期人群相當；Ⅱ、Ⅳ期的5年生存率顯著低于非妊娠期婦女。這些結果顯示妊娠可能對卵巢生殖細胞惡性腫瘤預后有潛在影響，應盡早干預[31]。

5 化療過程中卵巢功能的保護

由于化療藥物對靶細胞選擇性較低，化療過程中卵巢功能受到一定的損害。卵巢功能的維護成為近期國內(nèi)外學者鉆研的熱點。ATLI等[39]發(fā)現(xiàn)在大鼠模型中，白藜蘆醇（尤其是在低劑量水平）可通過保護原始卵泡、原發(fā)卵泡和三級卵泡的數(shù)量，有效地預防順鉑誘導的卵巢損傷。但仍需進一步研究來確定治療或預防的最佳劑量和維持時間，以提供保護作用。此外還需要在人卵巢疾病模型上進一步研究其影響。SOLHEIM等[40]在61例卵巢生殖細胞腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，抗Mullerian激素是一種周期獨立的激素，能反映卵巢卵母細胞儲備，從而反映性腺功能。其可作為卵巢癌術后及以順鉑為基礎的化療后評估性腺功能指標。

綜上所述，妊娠期卵巢惡性腫瘤婦女既可維持妊娠，又能治療疾病，而不是被建議中止妊娠或早產(chǎn)，手術治療、新輔助化療及輔助化療在大多數(shù)情況下是可行的。如果需要繼續(xù)妊娠，產(chǎn)前化療對于優(yōu)化腫瘤的結局尤為重要。在妊娠期癌癥的治療中，懷孕前3個月被診斷的，可能需要延遲化療和或放射治療。手術醫(yī)治時有選擇保育手術的可能。此外，還需進一步研究確定在懷孕婦女中應用非孕婦常用的診斷方法和治療程序的安全性，包括是否能維持腫瘤穩(wěn)定的長期數(shù)據(jù)。盡管已有關于妊娠期女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的外科和化學治療的研究報告提示胎兒總體預后良好，但是關于化學藥物應用對胎兒遠期影響的數(shù)據(jù)較少，仍需進一步研究。