孫 健 沈巨信

(紹興市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，紹興312000)

急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)是由各種肺內(nèi)、外致病因素導(dǎo)致的急性、彌漫性炎癥性肺損傷，進(jìn)而引起急性呼吸衰竭的臨床綜合征[1]。ALI是常見的呼吸危重癥之一，在重癥監(jiān)護(hù)病房，其病死率高達(dá)40%～50%[2,3]。ALI病因復(fù)雜，確切的發(fā)病機(jī)制未明。但目前認(rèn)為，肺內(nèi)炎癥細(xì)胞的過度活化、募集，失控性地釋放炎性因子，是急性肺損傷的根本原因，而不依賴其特定的病因[1]。多種炎癥細(xì)胞因子參與了ALI發(fā)生和發(fā)展，其中，IL-1β與TNF-α是兩個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞因子，由于其具有進(jìn)一步觸發(fā)其他促炎細(xì)胞因子分泌的作用，故又被稱為“早期反應(yīng)細(xì)胞因子”。研究顯示，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(Nucleotide binding oligomerization domain like receptor protein 3,NLRP3)炎性體(NLRP3 inflammasome)是調(diào)控IL-1β成熟和分泌的關(guān)鍵分子結(jié)構(gòu)。新近研究還發(fā)現(xiàn)自噬能抑制炎性體及其關(guān)鍵效應(yīng)蛋白半胱氨酸天冬氨酸酶-1(caspase-1)的活化，減少IL-1β等炎癥因子的釋放。由此提示，針對(duì)NLRP3炎性體及自噬的治療有可能成為防治ALI的靶點(diǎn)之一。本文就炎癥與自噬對(duì)ALI作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 炎癥與急性肺損傷

1.1炎性與天然免疫 炎癥反應(yīng)是機(jī)體遭受創(chuàng)傷、感染等外源性及內(nèi)源性刺激后的一種防御性反應(yīng),可通過激活天然免疫和獲得性免疫應(yīng)答恢復(fù)機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡[4]。天然免疫是機(jī)體防御病原體的第一道防線，主要通過模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor，PRRs)來感受并識(shí)別各種內(nèi)外刺激信息[5]。PRRs可識(shí)別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)及損傷相關(guān)分子模式(Damage-associated molecular patterns，DAMPs)，并向下游傳遞信號(hào)，引發(fā)一系列的免疫應(yīng)答，從而對(duì)入侵的病原體或損傷等危險(xiǎn)信號(hào)做出快速的反應(yīng)，清除各種損害因素并修復(fù)機(jī)體損傷[6,7]。

根據(jù)PRRs存在的部位，可分為膜結(jié)合PRRs和胞內(nèi)PRRs。膜結(jié)合PRRs主要包括Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)和C型凝集素受體(C-type lectin receptors，CLRs)；胞內(nèi)PRRs主要包括核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NOD-like receptors，NLRs)和維A酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體(RIG-Ⅰ-like receptors，RLRs)等。

TLRs是一類在天然免疫中起關(guān)鍵作用的膜結(jié)合PRRs。目前已發(fā)現(xiàn)并成功鑒定13種TLRs家族成員，不同的TLRs可以識(shí)別不同的病原刺激分子，TLR1～5主要位于細(xì)胞膜表面，可識(shí)別細(xì)菌及真菌成分，TLR3和TLR7～13則大多數(shù)位于內(nèi)體或內(nèi)體溶酶體，主要識(shí)別病毒及微生物核酸及內(nèi)源性刺激分子[8]。當(dāng)TLRs識(shí)別PAMPs/DAMPs后，可通過激活核因子kappaB (NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和c-jun N末端激酶(JNK)等信號(hào)通路，啟動(dòng)核轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，誘導(dǎo)產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子及趨化因子而產(chǎn)生炎癥[9]。研究證實(shí)，革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要成分脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)與單核/巨噬細(xì)胞表面TLR4結(jié)合，通過修飾NF-κB、MAPK磷酸化水平而上調(diào)TNF-α、IL-8等細(xì)胞因子的表達(dá)，而抑制細(xì)胞NF-κB或MAPKs磷酸化水平可抑制細(xì)胞因子的釋放[10]。近年來，大量體內(nèi)及體外的研究也證實(shí)，抑制NF-κB或MAPKs等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠有效抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放并減輕急性肺損傷[11-15]。

1.2細(xì)胞因子與IL-1家族 細(xì)胞因子是一類小分子蛋白質(zhì)(分子量8～40 kD)，由免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。其通過受體作用調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，在介導(dǎo)感染、炎癥、創(chuàng)傷、癌癥和生殖的反應(yīng)中起了重要的作用。細(xì)胞因子按其功能可分為促炎細(xì)胞因子及抗炎細(xì)胞因子。研究顯示，適當(dāng)分泌的細(xì)胞因子可通過旁分泌作用激活巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞產(chǎn)生局部抗炎作用，同時(shí)募集中性粒細(xì)胞到炎癥部位并殺滅病原體[16]。然而，當(dāng)細(xì)胞因子大量釋放時(shí)，一方面激活內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性使得免疫細(xì)胞滲出到炎癥部位吞噬并殺滅病原體；但另一方面，也增加了毛細(xì)血管滲漏及血管擴(kuò)張，導(dǎo)致了低血壓等一系列有害的全身效應(yīng)[4]。 在所有的細(xì)胞因子中，IL-1家族與天然免疫最密切相關(guān)，因?yàn)镮L-1受體Ⅰ(IL-1RⅠ)的胞漿區(qū)與所有TLRs胞漿區(qū)都高度同源[17]。IL-1R與TLRs一起形成受體超家族，該家族的幾乎所有成員的胞漿區(qū)均具有共同的功能域，也稱之為Toll-IL-1R(TIR)結(jié)構(gòu)域，因此，各種炎癥刺激都可不加區(qū)分地同時(shí)激活TLR和IL-1R并激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而引發(fā)一系列炎癥應(yīng)答[18]。目前已發(fā)現(xiàn)10個(gè)IL-1家族成員，其中IL-1β因與自身免疫密切相關(guān)，故而也是IL-1家族中研究最多的成員之一。早期研究顯示，重組IL-1β對(duì)中性粒細(xì)胞缺失小鼠抵抗致死性細(xì)菌感染具有重要的保護(hù)作用，提示恰當(dāng)?shù)募?xì)胞因子及炎癥反應(yīng)是保護(hù)機(jī)體并抵抗外源性刺激的屏障。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過度分泌的細(xì)胞因子，卻常常成為各種急慢性炎癥的病因。幾乎所有的病原微生物均可通過TLRs誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β，IL-1β以無活性的前體形式pro-IL-1β分泌并聚積在胞漿中，成熟IL-1β的生成是通過炎性體的活性成分caspase-1介導(dǎo)的，當(dāng)炎性體被激活后，可募集并產(chǎn)生活性caspase-1，通過剪切作用產(chǎn)生活性IL-1β而進(jìn)一步發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[19]。

1.3細(xì)胞因子風(fēng)暴與急性肺損傷 感染、創(chuàng)傷、燒傷、大面積肺栓塞、大量輸血和休克等多種病因均可引起ALI。但近年來大量研究表明，各種不同因素引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征是ALI發(fā)生的根本原因[1]。肺內(nèi)外有害刺激可引發(fā)多種炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)的募集和活化，釋放大量細(xì)胞因子及趨化因子。其中，IL-1β與TNF-α在受到有害刺激早期即迅速分泌，數(shù)小時(shí)即達(dá)峰值，隨后，機(jī)體開始分泌抗炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)程度，使機(jī)體既能清除有害刺激，又能維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)有害刺激持久強(qiáng)烈或機(jī)體免疫亢進(jìn)時(shí)，促炎抗炎平衡被打破，則這類“早期反應(yīng)細(xì)胞因子”可進(jìn)一步促進(jìn)如IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α(Macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α)、MIP-1β等一系列細(xì)胞因子及趨化因子的活化及釋放，引起級(jí)聯(lián)“瀑布效應(yīng)”，從而形成一種失控的炎癥反應(yīng)，這一過程也被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”最早被用于描述移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD)[20]，其本質(zhì)是機(jī)體對(duì)于各種刺激所產(chǎn)生的一種過度免疫。細(xì)胞因子風(fēng)暴與多種感染或非感染性疾病相關(guān)，甚至是不恰當(dāng)治療干預(yù)的結(jié)果[21]。近年來一些實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致ALI的原因往往并非病原體本身，而是感染誘發(fā)了機(jī)體產(chǎn)生過度的免疫應(yīng)答[22，23]。細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致了廣泛的肺上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，最終引起ALI的病理改變，即肺血管通透性增高、肺水腫及透明膜的形成。由此提示，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是ALI的根本發(fā)病原因[24]。

2 NLRP3炎性體與急性肺損傷

2.1NLRP3炎性體結(jié)構(gòu)與功能 NLRP3炎癥體是胞漿中的大分子蛋白質(zhì)，屬于NLRs家族,是一類胞內(nèi)PRRs，在多種免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，是目前功能研究最明確的炎性體，主要包括NLRP3構(gòu)架、銜接蛋白凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC)以及caspase-1[25]。NLRP3構(gòu)架主要包含3部分：中間的核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域(Nucleotide-binding and oligomerization,NACHT)，C末端的亮氨酸重復(fù)序列(Leucine-rich repeats，LRR)，以及N端的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域。當(dāng)NLRP3識(shí)別PAMPs/DAMPs后，發(fā)生自身寡聚化使其效應(yīng)結(jié)構(gòu)域暴露形成一個(gè)“平臺(tái)”，并募集銜接蛋白ASC。ASC包含2個(gè)結(jié)構(gòu)域，胱天蛋白募集域(Caspase recruitment domain，CARD)和熱蛋白結(jié)構(gòu)域(Pyrin domain，PYD)。ASC被募集后，其PYD能和其他NLRs的同型PYD相互作用，通過CARD招募caspase-1的前體(pro-caspase-1)，并通過自身剪切作用形成成熟的caspase-1。ASC的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域?qū)LRs與caspase-1聯(lián)系在一起，使各種內(nèi)源性或外源性刺激信號(hào)能夠活化caspase-1[26]。而活化的caspase-1可以剪切pro-IL-1β形成成熟的IL-1β并分泌到胞外[27]?；罨腎L-1β一方面可以誘導(dǎo)形成級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，引起炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴；另一方面可直接破壞肺泡上皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡通透性增加而引發(fā)肺水腫。

2.2NLRP3炎性體與急性肺損傷 如前所述，失控的炎癥反應(yīng)而引發(fā)的炎癥介質(zhì)，在急性肺損傷的形成過程中起了關(guān)鍵作用[28]，IL-1β是關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，其不僅導(dǎo)致炎癥，更重要的是可以誘導(dǎo)一系列的促炎細(xì)胞因子及黏附分子的產(chǎn)生并加重肺部炎癥[29]。Dolinay等[30]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥所致ALI患者血漿中caspase-1及IL-1β、IL-18表達(dá)增高，提示NLRP3炎性體激活，且IL-1β水平與患者病情嚴(yán)重程度、病死率呈正相關(guān)。研究顯示，LPS刺激肺泡巨噬細(xì)胞不僅激活NLRP3炎癥體并釋放成熟的IL-1β，而且通過NF-κB依賴的信號(hào)途徑上調(diào)巨噬細(xì)胞表面的IL-1RI的表達(dá)，從而導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞的焦亡(Pyroptosis)并加重肺部炎癥[31]。同時(shí)，NLRP3炎性體可以活化肺泡巨噬細(xì)胞，加重肺損傷[32]。而抑制肺泡巨噬細(xì)胞的焦亡則可以有效減少LPS誘導(dǎo)的ALI[33]。上述研究顯示，NLRP3炎性體通過調(diào)控細(xì)胞因子的水平，可能在ALI的形成過程中起了重要作用。

3 細(xì)胞自噬與急性肺損傷

細(xì)胞自噬(Autophagy)是真核生物進(jìn)化中高度保守的、對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要過程。自噬不僅能滿足細(xì)胞自身代謝并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，而且還是一種機(jī)體自身防御和應(yīng)激調(diào)控機(jī)制[34]。當(dāng)細(xì)胞處于感染、損傷等各種應(yīng)激狀況下，細(xì)胞自噬啟動(dòng)，降解受損、變性和失去功能的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的再循環(huán)和再利用。細(xì)胞自噬參與調(diào)節(jié)多種重要的生理過程如細(xì)胞增殖、分化、炎癥及免疫應(yīng)答、程序性細(xì)胞死亡等[35]。近年來研究顯示，細(xì)胞自噬與ALI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[36-38]。

3.1自噬調(diào)節(jié)炎性體活性 自噬與炎癥體均有調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、維持細(xì)胞器正常功能、控制炎癥及清除病原的作用，因此均有維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的效能[39]。Saitoh等[40]研究顯示造血細(xì)胞自噬蛋白Atg16l1缺陷的小鼠，其IL-1β和IL-18水平上升，提示自噬可以起到調(diào)控炎性體活性的作用。Nakahira等[41]研究證實(shí)，自噬能清除進(jìn)入細(xì)胞的病原體和機(jī)體中老化或受損的細(xì)胞器(如去極化的線粒體)，減少了胞內(nèi)PAMPs/DAMPs積聚，從而間接抑制炎癥體活性，而自噬缺陷小鼠由于炎性小體的活化導(dǎo)致血清IL-1β和IL-18水平明顯增高。Pu等[42]研究顯示，相比于野生型小鼠，Atg7基因敲除的膿毒癥小鼠，因自噬功能受到抑制，NLRP3炎性體介導(dǎo)IL-1β釋放增加，導(dǎo)致嚴(yán)重肺損傷引起死亡率增加。但自噬并非只有單純抑制炎癥的作用，如Dupont等[43]研究發(fā)現(xiàn)，自噬蛋白組分能促進(jìn)成熟的IL-1β從胞漿分泌到細(xì)胞外而產(chǎn)生促炎作用，顯示截然不同的效應(yīng)。由此提示，自噬可能有利于機(jī)體調(diào)控促炎與抗炎的平衡，自噬與炎癥體之間通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[44]。

3.2自噬調(diào)節(jié)ALI 如前所述，細(xì)胞自噬是機(jī)體對(duì)有害刺激的保護(hù)性反應(yīng)。研究顯示，肺上皮細(xì)胞暴露于氯氣1 h后出現(xiàn)線粒體功能受損并增加活性氧(ROS)的釋放，而暴露6 h后細(xì)胞自噬功能上調(diào)并改善細(xì)胞功能[45]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)類似效應(yīng)，如高氧誘導(dǎo)的ALI小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，其自噬標(biāo)志物微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B(Microtubule-associated protein 1 light chain3B-Ⅱ,LC3B-Ⅱ)及自噬體在胞漿內(nèi)大量積聚，提示細(xì)胞自噬明顯增強(qiáng)[46]。由此提示，ALI形成過程誘導(dǎo)并激活了細(xì)胞自噬水平。

那么，細(xì)胞自噬是否能調(diào)節(jié)ALI嚴(yán)重程度？Joosten等[47]研究顯示，自噬可降解IL-1β前體pro-IL-1β，從而減少成熟IL-1β釋放。Harris等[48]進(jìn)一步證實(shí)，IL-1β的前體pro-IL-1β能特異性地被自噬體靶定并隔離，雷帕霉素能通過抑制雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin，mTOR)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，促進(jìn)pro-IL-1β的降解而減少成熟的細(xì)胞因子釋放。Tanaka等[46]研究顯示，自噬相關(guān)蛋白LC3B基因敲除小鼠由于自噬缺陷而增加了高氧誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞死亡。Lo等[49]研究還發(fā)現(xiàn)，在盲腸結(jié)扎穿孔法誘導(dǎo)的多細(xì)菌感染膿毒癥小鼠模型中，自噬蛋白LC3過表達(dá)能增加細(xì)胞自噬功能，并有效地抑制小鼠ALI，增加小鼠存活率。最近，國內(nèi)Jia等[50]研究顯示，自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素可以通過抑制NLRP3炎性體，下調(diào)細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的產(chǎn)生，并減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI。Zhao等[51]也發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素誘導(dǎo)自噬明顯減少了膿毒癥小鼠血清中細(xì)胞因子的釋放，改善ALI的嚴(yán)重程度并增加小鼠存活率。但Ding等[52]研究顯示，自噬抑制劑3-甲基嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)抑制自噬卻反而抑制了肺部炎癥，有效地逆轉(zhuǎn)了LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI，顯示完全相反的結(jié)果。可見細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能是一個(gè)復(fù)雜的過程[53]。因此，盡管已經(jīng)明確自噬參與了ALI的發(fā)生發(fā)展過程，但進(jìn)一步明確自噬在不同病程或不同感染狀態(tài)下的作用并進(jìn)行靶向干預(yù)，對(duì)ALI的治療有著重要的意義。

4 ALI的抗炎治療

由于炎癥及IL-1β、TNF-α等促炎細(xì)胞因子在ALI早期起關(guān)鍵作用，使得抗細(xì)胞因子的治療被引入臨床，但多項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究結(jié)果顯示[54-56]，抗細(xì)胞因子治療，如抗TNF-α單克隆抗體、重組抗IL-1受體拮抗劑(rhIL-1RA)等對(duì)膿毒癥ALI患者的療效總體上令人失望，其28 d死亡率并沒有顯著降低[55，56]。血漿IL-1受體拮抗蛋白(IL-1RA)屬于IL-1細(xì)胞因子家族的成員，是IL-1β的天然抑制劑。最近一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，rhIL-1RA能夠明顯改善血漿IL-1RA高水平患者預(yù)后，使該組患者28 d死亡率降低約12%，提示血漿高表達(dá)IL-1RA可能對(duì)抗炎治療具有更好的應(yīng)答[57]，這意味著將來有必要對(duì)ALI患者進(jìn)行更精確的個(gè)體化治療。而近年來有證據(jù)表明，隨著炎癥反應(yīng)的持續(xù)，大量免疫細(xì)胞凋亡耗竭，隨后機(jī)體進(jìn)入免疫抑制階段[58]，故此階段抗炎治療可能反而對(duì)機(jī)體有害，而適當(dāng)應(yīng)用增強(qiáng)宿主免疫功能的免疫佐劑反而具有更積極的作用[59]。IL-7是一種多功能的細(xì)胞因子，其不僅可增加吞噬細(xì)胞的功能，還可誘導(dǎo)記憶性T細(xì)胞的有效增殖，有助于恢復(fù)膿毒癥患者免疫抑制階段T細(xì)胞的嚴(yán)重耗竭。最近完成的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)(IRIS-7研究，注冊(cè)號(hào)NCT02640807)表明，經(jīng)重組人IL-7(CYT107)治療后患者絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增加了3～4倍并持續(xù)數(shù)周，顯示積極的臨床治療前景[60]。

炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用同樣受到關(guān)注，多項(xiàng)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),抑制NF-κB或MAPKs等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠有效抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放[11-13,61,62]。烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制藥物，其能通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路減少細(xì)胞因子的釋放，對(duì)LPS誘導(dǎo)的ALI動(dòng)物模型有保護(hù)作用[63]。最近，我國啟動(dòng)了一項(xiàng)烏司他丁治療膿毒癥的多中心隨機(jī)對(duì)照研究(ADJUST研究，注冊(cè)號(hào):NCT02647554)，其主要終點(diǎn)為患者28天的死亡率[64]。我們期待其抗炎效應(yīng)能給膿毒癥ALI患者帶來一線曙光。而盡管多項(xiàng)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬有利于減少細(xì)胞因子釋放并減輕ALI，但目前相關(guān)藥物尚未進(jìn)入臨床研究。

此外，高濃度氧療和機(jī)械通氣是目前臨床上搶救ALI最基礎(chǔ)的治療手段。但近年來研究顯示[65]，高氧可誘導(dǎo)小鼠肺內(nèi)神經(jīng)酰胺水平升高，進(jìn)而激活NLRP3炎癥體并誘導(dǎo)caspase-1的活化，導(dǎo)致IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子釋放增加產(chǎn)生高氧性ALI。而NLRP3基因缺陷小鼠暴露于高氧環(huán)境時(shí)，其肺部細(xì)胞因子濃度及肺組織病理評(píng)分明顯低于野生型小鼠[66]。提示針對(duì)NLRP3炎性體靶向治療有望控制高氧性ALI。Wu等[67]研究顯示，機(jī)械通氣能激活小鼠肺泡巨噬細(xì)胞NLRP3炎性體的活性，增加成熟IL-1β釋放，而中和IL-1β顯著減少肺部炎癥損傷，提示NLRP3炎性體參與了呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷(Ventilation induced lung injury，VILI)的發(fā)生發(fā)展，不僅如此，VILI還與機(jī)械通氣的模式密切相關(guān)，事實(shí)上，肺保護(hù)性通氣已經(jīng)成為目前急性呼吸窘迫綜合征機(jī)械通氣的目標(biāo)[68]。可見，在臨床救治ALI患者時(shí)，還需綜合考慮氧療濃度、時(shí)間及機(jī)械通氣的模式對(duì)患者炎癥及免疫反應(yīng)的影響。

5 展望

ALI起病迅速，病情兇險(xiǎn)，近年來，盡管越來越多的治療方法用于搶救臨床危重癥患者，但針對(duì)ALI仍然缺乏有效的救治手段。而膿毒癥相關(guān)的ALI仍然是ICU死亡率最高的臨床綜合征。正是由于ALI的發(fā)生發(fā)展，包括了炎癥、免疫平衡及細(xì)胞自噬之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，因此也增加了疾病救治的難度，但進(jìn)一步闡明炎癥及自噬與ALI之間的關(guān)系，有可能成為一個(gè)新的治療ALI靶點(diǎn)。同時(shí)，也亟待更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究來進(jìn)一步加以論證。