馮雅博，周暉，劉進(jìn)康*

1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院放射科，湖南長沙 410000；2.郴州市第一人民醫(yī)院PET-CT 中心，湖南郴州 423000；*通訊作者 劉進(jìn)康 13908482001@139.com

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，居我國女性惡性腫瘤的首位[1]。乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）作為局部晚期乳腺癌的規(guī)范療法，已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。但部分患者在NAC 過程中仍可出現(xiàn)進(jìn)展的風(fēng)險，甚至因此喪失手術(shù)時機(jī)[2]。因此，早期、準(zhǔn)確地評估乳腺癌NAC療效，能及早發(fā)現(xiàn)治療無效或不敏感的腫瘤，以指導(dǎo)臨床及時調(diào)整治療方案。

MRI 具有無創(chuàng)、高軟組織分辨率、無電離輻射、對多中心病灶檢出率較高等優(yōu)勢，近年逐步應(yīng)用于乳腺癌NAC 的療效評價。既往研究認(rèn)為MRI 對于NAC的療效評估最佳，其準(zhǔn)確性優(yōu)于超聲、乳腺X 線檢查，且檢出殘余病灶的特異度高達(dá)92%[3]。然而，傳統(tǒng)MRI的評估依賴于病灶大小及形態(tài)特征的變化，因此其在評估NAC 效果、預(yù)測化療敏感性等方面仍然存在一定的局限性。

隨著功能磁共振成像的不斷發(fā)展，其不僅能清晰地顯示NAC 前后病灶大小、數(shù)目及形態(tài)學(xué)的變化，還可以提供血流灌注、組織代謝等方面變化的信息，而這些變化大多發(fā)生于形態(tài)學(xué)變化之前，因此其可以用于評估NAC，監(jiān)測早期化療反應(yīng)[4]。本文對動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion，IVIM）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、血氧水平依賴磁共振成像（blood oxygen level-dependent functional MRI，BOLD-fMRI）、磁共振波譜成像（MRS）評估乳腺癌NAC 療效的研究進(jìn)展做一綜述。

1 DCE-MRI 評估乳腺癌NAC 療效研究進(jìn)展

DCE-MRI 是目前廣泛應(yīng)用于臨床的乳腺M(fèi)RI 檢查方法，根據(jù)分析方法可分為半定量及定量兩種。腫瘤內(nèi)新血管滲透性增加、腫瘤微循環(huán)變化等可影響病灶對對比劑的攝取，因此DCE-MRI 可提供腫瘤對NAC 反應(yīng)的病理生理學(xué)變化信息，并且比形態(tài)學(xué)變化更早、更準(zhǔn)確地評估腫瘤反應(yīng)[4]。

在NAC 療效評估方面，早期強(qiáng)化率（Ee）、流出段斜率（Swash-out）及最大強(qiáng)化速率（Vmax）等半定量參數(shù)的變化對NAC 的療效評估有一定的提示作用[5]。時間-信號強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC）類型則可能在NAC 后由流出型轉(zhuǎn)為流入型[6]。定量參數(shù)如容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（kep）、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（Ve）綜合評估乳腺癌NAC 療效的敏感度為83.3%，特異度為82.9%[7]，較形態(tài)學(xué)改變可以更早、更精確地反映NAC 的療效[8]。Drisis 等[9]通過定量DCE 相關(guān)參數(shù)評估了不同類型乳腺癌化療前后的療效，發(fā)現(xiàn)Ktrans可以更好地預(yù)測三陰性乳腺癌的病理完全緩解（pathological complete responses，pCR）。然而也有研究表明，NAC 前后Ktrans及Kep值均無顯著變化[10]。本研究認(rèn)為這些結(jié)果的差異可能與患者例數(shù)、腫瘤類型、化療藥物等不完全相同，數(shù)據(jù)分析方法存在差異等有關(guān)。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及優(yōu)化，DCE-MRI 研究結(jié)果將更加穩(wěn)定，應(yīng)用更加廣泛。

盡管DCE-MRI 在NAC 的評估中的特異度較高，但其對pCR 的敏感度相對較低（64%）[3]，其原因可能是在DCE-MRI 上很難將瘢痕、壞死和纖維化與殘留病灶區(qū)分開，以及腫瘤有不同的退縮方式。此外，化療藥物如紫杉烷的抗血管生成作用，可影響病灶的強(qiáng)化程度，從而導(dǎo)致殘留病灶大小的高估或低估，影響病理反應(yīng)的評估[11]。

2 DWI 評估乳腺癌NAC 療效研究進(jìn)展

DWI 通過水分子的布朗運(yùn)動反映人體組織的微觀結(jié)構(gòu)，并用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值定量衡量水分子運(yùn)動情況的變化。化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡表現(xiàn)為細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞縮小以及細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，從而促進(jìn)受損腫瘤組織中水分子的擴(kuò)散，使ADC 值升高，且該變化早于腫瘤體積縮小[12]，提示DWI 對乳腺癌 NAC 治療后的早期療效評估有較高的價值。在殘余病灶的檢測方面，Hahn 等[13]研究表明，DWI 的靈敏度與DCE-MRI 相當(dāng)（91.4%），但其特異度（65%）、準(zhǔn)確度（84.6%）、陽性預(yù)測值（88.3%）、陰性預(yù)測值（72.2%）均高于DCE-MRI；當(dāng)DCE-MRI 聯(lián)合DWI使用時較單獨(dú)使用DCE-MRI 具有更高的特異度（80.0%）、準(zhǔn)確度（91.0%）和陽性預(yù)測值（93.2%）。在預(yù)測pCR 方面，一項對1181 例患者的Meta 分析[14]顯示，DWI 可準(zhǔn)確地檢測NAC 后的pCR，其靈敏度為88%，特異度為79%，AUC 為0.91。在預(yù)測NAC療效方面，劉洋等[15]研究發(fā)現(xiàn)，對NAC 有效的患者治療前病灶的ADC 值低于無效者（P=0.004），化療前后ADC 值增加的百分比高于無效者（P＜0.001），提示ADC 值較低的乳腺癌患者可能對化療反應(yīng)更好，因此推測DWI 可預(yù)測NAC 的療效，有助于個性化治療，從而避免無效化療。不同分子亞型的乳腺癌生物學(xué)行為不完全相同，因此對NAC 的反應(yīng)和預(yù)后也不同，文獻(xiàn)報道DWI 也同樣適用于不同分子亞型乳腺癌患者的療效評估及預(yù)測[16]。

DWI 存在一定的局限性：①圖像易受干擾、信噪比差、易變形、空間分辨率較低；②對于直徑＜5 mm 的病灶診斷價值不高；③目前其最佳b 值尚存在爭議。

3 IVIM 評估乳腺癌NAC 療效研究進(jìn)展

傳統(tǒng)的DWI 是一種基于b 值的單指數(shù)模型，由于受到腫瘤復(fù)雜的病理結(jié)構(gòu)及血流灌注效應(yīng)的影響，其ADC 值并不能真實(shí)地反映水分子的擴(kuò)散。IVIM 是基于雙指數(shù)模型的功能磁共振成像，可定量了解組織內(nèi)真實(shí)擴(kuò)散及灌注信息。相關(guān)參數(shù)包擴(kuò)真性擴(kuò)散系數(shù)（D）、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)（D*）及灌注分?jǐn)?shù)（f）。IVIM目前多應(yīng)用于乳腺腫塊良惡性的鑒別[17]，其對于乳腺癌NAC 療效的評估尚在研究中。Che 等[18]將IVIM 用于評估乳腺癌NAC 療效，發(fā)現(xiàn)在NAC 前pCR 組的f值顯著高于非pCR 組；在NAC 的2 個周期后，pCR組的D 值較非pCR 組明顯增高（P=0.001），f 值明顯降低（P=0.015），因此，研究者認(rèn)為在局部晚期乳腺癌患者中，D 值和f 值在治療前預(yù)測NAC 后化療反應(yīng)和對早期化療反應(yīng)監(jiān)測具有潛在的價值。Kim[19]等研究證實(shí)，D 值有助于在治療前預(yù)測NAC 療效，且其預(yù)測效能與ADC 值相當(dāng)。但是上述研究樣本量較小，一定程度上降低了實(shí)驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，未來仍需要大樣本、多中心研究得出更為可靠的結(jié)論。

4 DTI 評估乳腺癌NAC 療效研究進(jìn)展

DTI 以DWI 為基礎(chǔ)并作為其拓展，能更詳細(xì)地描述水分子的運(yùn)動。主要參數(shù)為各向異性分?jǐn)?shù)和平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）。目前DTI 在神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究和應(yīng)用最為廣泛，而在乳腺癌方面的研究相對較少[20]。在評估NAC 療效方面，研究發(fā)現(xiàn)DTI可以通過準(zhǔn)確檢測腫瘤大小及MD 值的變化來評估NAC 療效，其準(zhǔn)確度與DCE-MRI 相當(dāng)，同時其評估殘留腫瘤大小與病理結(jié)果高度一致[21]。用DTI 評估乳腺癌NAC 的研究目前僅有少量報道，其應(yīng)用價值有待未來進(jìn)一步發(fā)掘。

5 BOLD-fMRI 評估乳腺癌NAC 療效研究進(jìn)展

腫瘤缺氧是最普遍的腫瘤微環(huán)境因素之一，與腫瘤進(jìn)展、血管生成、放化療抵抗、局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)[22]。腫瘤組織缺血、缺氧的微環(huán)境會導(dǎo)致脫氧血紅蛋白含量發(fā)生變化，而BOLD-fMRI 利用其作為內(nèi)源性對比劑，間接反映灌注血管內(nèi)及其周圍組織的氧分壓情況，因此BOLD-fMRI 可非侵入性地評估腫瘤以及微環(huán)境灌注和缺氧[23]。BOLD-fMRI 可分別在靜息狀態(tài)（吸入空氣）通過測量基線相關(guān)參數(shù)R2*值和任務(wù)狀態(tài)下（吸入影響組織內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度的氣體后）測量R2*變化值，對腫瘤內(nèi)部氧合作用進(jìn)行評估。Wang 等[24]對靜息態(tài)BOLD 的研究提示BOLD-fMRI可以無創(chuàng)地評估乳腺癌的氧合水平。Jiang 等[25]在NAC前對乳腺癌患者行吸氧前后BOLD-fMRI 檢查，發(fā)現(xiàn)在吸入O2后完全緩解組△R2*值高于部分緩解組及無療效組，并且△R2*與病理緩解有一定的相關(guān)性，提示BOLD-fMRI 檢查可在化療前初步判斷預(yù)后；Fan 等[26]研究接受NAC 的乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)，顯著組織學(xué)反應(yīng)組的ΔR2*%值高于非顯著組（P＜0.05）。但特殊氣體的吸入可能會導(dǎo)致部分患者呼吸窘迫，一定程度上限制了BOLD-fMRI 的臨床應(yīng)用。

6 MRS 評估乳腺癌NAC 療效研究進(jìn)展

MRS 是一種基于化學(xué)位移原理的無創(chuàng)性評估生物生化組織特性的技術(shù)。目前，乳腺疾病MRS 的研究多集中于1H-MRS。Tozaki 等[27]研究表明，膽堿（Cho）可以在乳腺癌組織中檢測到，而在正常乳腺組織中幾乎檢測不到，該峰的存在可以反映細(xì)胞增殖的增加，治療后Cho 峰減少反映了腫瘤活性降低，因此MRS 可用于NAC 療效的評估。隨后該課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NAC 2 個療程后，Cho 降低率在病理緩解者及非病理緩解者中有顯著差異，而兩組腫瘤大小的減少率無明顯差異，因此NAC 2 個周期后Cho 的變化可能比腫瘤大小的變化在預(yù)測病理反應(yīng)方面更敏感[28]。姜蕾等[29]對乳腺癌患者在NAC 第2 療程治療前后分別進(jìn)行DWI、DCE-MRI、MRS 檢查，發(fā)現(xiàn)總Cho 濃度出現(xiàn)變化的時間最早，其預(yù)測化療的敏感性最高。

由于乳腺組織水及脂肪的含量較高，所要測量化學(xué)物質(zhì)的波峰常被寬大的脂肪峰或水峰掩蓋，影響瘤體內(nèi)代謝產(chǎn)物的測量。同時MRS 對場強(qiáng)、磁場均勻性以及掃描技術(shù)等要求較高，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。

7 結(jié)束語

在個性化醫(yī)療時代，影像學(xué)的作用不應(yīng)再局限于形態(tài)學(xué)，而應(yīng)逐漸由解剖學(xué)成像向基于細(xì)胞、分子及代謝水平的功能成像轉(zhuǎn)變，提供更加全面的腫瘤內(nèi)部變化信息，為個體化治療提供重要依據(jù)。功能磁共振成像以其獨(dú)特的優(yōu)勢，在評估乳腺癌NAC 療效及預(yù)測化療敏感性方面展現(xiàn)出很高的臨床應(yīng)用價值和發(fā)展前景。盡管各種技術(shù)在臨床應(yīng)用中仍存在一些問題，但是隨著影像設(shè)備及技術(shù)、分子生物學(xué)、影像組學(xué)的不斷發(fā)展和多種方法的聯(lián)合應(yīng)用，未來功能磁共振成像將在乳腺癌NAC 療效監(jiān)測、預(yù)后評估及指導(dǎo)個體化治療的應(yīng)用中發(fā)揮更大的作用。

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《中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志》編輯部