鄧 刊，梁 棟，黃莉斐，肖煥輝，黃炳升，*

(1.深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東 深圳 518071；2.深圳大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 深圳 518071)

癲癇是一種慢性腦部疾病，以神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致反復(fù)、發(fā)作性和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一。我國活動性癲癇患病率為4.6‰，年發(fā)病率約為30/10萬[1]。藥物難治性癲癇約占癲癇的30%～40%，在定位評估致癇灶(epileptogenic zone， EZ，指切除后達到徹底治愈癲癇所必須的最小范圍皮層區(qū)域[2])和功能區(qū)后可采取外科手術(shù)治療，其關(guān)鍵在于術(shù)前綜合評估確定EZ和功能表達區(qū)[1]。臨床上無創(chuàng)性定位評估EZ的手段包括癥狀學(xué)分析、結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)、功能神經(jīng)影像學(xué)、發(fā)作間期和發(fā)作期頭皮腦電圖、腦磁圖和神經(jīng)心理評估等。綜合分析上述檢查結(jié)果可初步定位EZ，但未經(jīng)術(shù)后效果驗證，稱為假定EZ(presumed epileptogenic zone， PEZ)；如果無創(chuàng)性評估無法得到一致結(jié)論，定位EZ困難或可疑EZ毗鄰功能區(qū)，則須埋置顱內(nèi)電極[1]進一步行有創(chuàng)性評估。

癲癇術(shù)后隨訪3～5年無復(fù)發(fā)率目前僅為44%～70%，且手術(shù)效果在不同醫(yī)療機構(gòu)之間差異較大[3]。相當比例難治性癲癇患者常規(guī)MRI無法顯示明顯異常，稱為MRI陰性癲癇。目前主要依賴醫(yī)師人工解讀醫(yī)學(xué)圖像，流程復(fù)雜、耗時，且主觀性較強。基于計算機的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)可量化、客觀、精細地分析大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，減少醫(yī)師主觀經(jīng)驗差異造成的影響，從而有可能為定位癲癇尤其是MRI陰性癲癇的EZ提供有價值的信息[4]。

1 基于統(tǒng)計分析的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)輔助定位EZ進展

應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法可檢出影像中具有顯著差異的區(qū)域，在一定程度上克服人工解讀的缺點，目前已有多項研究基于MRI，應(yīng)用統(tǒng)計分析方法對EZ進行定位。Huppertz等[5]比較局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia， FCD)患者與健康人群灰質(zhì)、白質(zhì)交界區(qū)域的MRI信號強度，生成連接圖(junction map)和延展圖(extension map)，以強化顯示灰質(zhì)-白質(zhì)交界處異常，在72%的患者中發(fā)現(xiàn)灰白質(zhì)邊界模糊異常區(qū)；且基于這些參數(shù)圖提出1種三維MRI分析方法，并發(fā)現(xiàn)84%的患者FCD病灶與MRI所示灰白質(zhì)邊界不清晰或異常存在關(guān)聯(lián)，而16%為MRI陰性癲癇。2010年Wellmer等[6]報道1例MRI陰性難治性癲癇，通過上述方法發(fā)現(xiàn)其灰質(zhì)-白質(zhì)交界處存在異常折疊且模糊，患者術(shù)后無癲癇發(fā)作。類似研究[4,7-8]均表明利用該方法能夠輔助檢出MRI陰性FCD患者的EZ。

Colliot等[9]采用基于體素分析(voxel-based morphometry， VBM))方法發(fā)現(xiàn)78%的FCD患者局部腦區(qū)灰質(zhì)密度增加。Thesen等[10]采用基于皮層形態(tài)學(xué)(surface-based morphometry， SBM)方法提取皮層厚度等多種特征，并將FCD患者的特征圖與健康對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)SBM檢測敏感度為92%，特異度達96%，提示如能選取最優(yōu)參數(shù)，SBM方法有助于提高細微皮質(zhì)異常區(qū)域的檢出率。

Widjaja等[11]對FCD患者進行DTI掃描，選擇FA等多種特征，并應(yīng)用VBM方法得到異常區(qū)，發(fā)現(xiàn)50%以上患者的白質(zhì)異常區(qū)與EZ所在位置重合，表明可以通過DTI分析白質(zhì)異常區(qū)來定位EZ。Kosior等[12]基于T2WI測量癲癇患者基于體素水平的弛豫時間，在MRI陰性癲癇患者中69%可見異常，定位EZ的敏感度達50%。

基于PET圖像并運用統(tǒng)計分析方法亦可進行EZ定位。Didelot等[13]使用VBM分析顳葉癲癇患者的18F-4-(2'-甲氧基苯基)-1-[2'(N-2-吡啶基)-對氟苯甲酰氨基]-乙基-哌嗪{18F-4-(2'-methoxyphenyl)-1- [2'-(N-2-pyridinyl)-p-fluorobenzamido]-ethyl-piperazine,18F-MPPF}PET圖像，發(fā)現(xiàn)以18F-MPPF活度異常下降定位EZ的敏感度為92%，特異度為88%，表明分析18F-MPPF PET圖像有助于定位EZ。Vivash等[14]對顳葉癲癇患者進行PET掃描，采用ROI分析和統(tǒng)計參數(shù)圖(statistical parametric mapping， SPM)方法進行分析，發(fā)現(xiàn)PET對定位EZ具有較高特異度(94%)和中等敏感度(68%)，且使用適宜的示蹤劑可以降低假陽性率。Wang等[15]對藥物難治性癲癇患者進行PET掃描，評價SPM方法和三維立體定向表面投影(three-dimensional stereotactic surface projection， 3D-SSP)方法定位EZ的價值，發(fā)現(xiàn)與臨床醫(yī)師人工閱片比較，2種方法均可提高EZ定位的準確率，但3D-SSP用于初步評估具有更高效率和可操作性，而SPM則適合用于高精度定位復(fù)雜病變。發(fā)作啟動區(qū)(seizure onset zone， SOZ)是指癲癇臨床發(fā)作起始的皮層區(qū)域[2]，其范圍可能與EZ一致，準確定位SOZ對于避免癲癇發(fā)作和腦功能區(qū)損害至關(guān)重要[16]；如果術(shù)前評估EZ與SOZ，且手術(shù)切除最小區(qū)域包括SOZ，可有效防止癲癇發(fā)作。為此，有學(xué)者[17]應(yīng)用影像后處理技術(shù)定位SOZ，以SPM分析方法對藥物難治性癲癇患者的PET陰性圖像加以評估，準確率為40%，表明SPM有助于在PET陰性圖像中定位SOZ。

以基于單模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)的統(tǒng)計方法分析圖像不同特征，可有效輔助定位癲癇EZ，且與肉眼評估相比具有一定優(yōu)勢。但不同影像學(xué)技術(shù)各有特點，且癲癇患者腦異常往往細微而不確定，在某種模態(tài)下甚至可能呈陰性，使得基于單模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的統(tǒng)計分析的準確性仍然不高；而多模態(tài)能夠融合多種影像學(xué)技術(shù)，有利于定位EZ[18-19]。Pittau等[20]使用t檢驗分析局灶性癲癇同步腦電-功能MRI(electroencephalography-correlated functional MRI, EEG-fMRI)同步掃描中BOLD信號與發(fā)作間期癲癇放電的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與單獨頭皮腦電圖(electroencephalography, EEG)相比，EEG-fMRI同步掃描在約50%患者中可獲得更具體的EZ定位。Chen等[21]利用Meta分析探討SPECT減影與MRI融合成像術(shù)(subtraction SPECT coregistered to MRI， SISCOM)定位與手術(shù)結(jié)果之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)定位準確率為83.8%，表明SISCOM在定位EZ方面具有良好價值，尤其當MRI陰性時可以提供補充信息。Hu等[22]分別采用MRI形態(tài)學(xué)分析方法(即生成連接圖和延展圖)、PET與MRI配準和基于PET的SPM分析定位FCD患者的EZ，準確率分別為24.2%、90.9%和57.6%，聯(lián)合應(yīng)用3種方法則可達97%，表明PET/MRI定位MRI陰性FCD具有較高的準確率。

基于統(tǒng)計分析的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)可提高影像學(xué)檢查的陽性率，有助于定位EZ，尤其是結(jié)合多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)，可客觀檢測大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，與人工解讀圖像相比，能在一定程度上提高診斷可靠性和準確性。其主要缺陷：由于患者個體差異較大，很難根據(jù)一個簡單的統(tǒng)計閾值對所有個體進行判斷，因而假陽性問題比較明顯；無法從大量臨床病例中掌握規(guī)律，臨床推廣受限；不同模態(tài)信息間存在復(fù)雜的差別和聯(lián)系，如何融合不同模態(tài)信息的統(tǒng)計結(jié)果是亟需解決的問題。

2 基于機器學(xué)習(xí)的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)在癲癇EZ輔助定位中的進展

機器學(xué)習(xí)是人工智能的一個分支，通過設(shè)計算法令計算機自動完成數(shù)據(jù)分析以掌握規(guī)律(即“學(xué)習(xí)”)，并利用規(guī)律判斷或預(yù)測未知數(shù)據(jù)。機器學(xué)習(xí)方法可通過不斷“學(xué)習(xí)”來分析、掌握規(guī)律，也可完成多種信息的融合處理。近年來已有學(xué)者將機器學(xué)習(xí)方法用于分析神經(jīng)影像，以完成EZ的定位。

Boerwinkle等[23]在靜息態(tài)fMRI(resting state functional MRI， rs-fMRI)圖像中使用獨立主成分分析(independent component analysis， ICA，一種無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法)定位EZ，與顱內(nèi)EEG檢測的SOZ的一致性達到90%。Hunyadi等[24]基于fMRI提出一種基于ICA和級聯(lián)最小二乘SVM分類器方法進行EZ定位，對EEG陰性患者的定位準確率、敏感度和特異度分別為51.6%、22%和92%。Hong等[25]應(yīng)用MRI指標和Fisher線性判別(linear discriminant analysis， LDA)方法檢測MRI陰性FCD Ⅱ型患者的EZ，敏感度為74%，特異度為100%。Ahmed等[26]結(jié)合MRI自動定量形態(tài)檢測和機器學(xué)習(xí)方法檢測FCD患者的EZ，準確率達86%。Azami等[27]基于T1WI提出一種基于一類支持向量機(one-class support vector machine， OC-SVM)分類器的機器學(xué)習(xí)方法，其檢測難治性癲癇患者EZ的假陽性率低于SPM。以上研究均表明，機器學(xué)習(xí)結(jié)合單模態(tài)神經(jīng)影像的圖像處理技術(shù)可有效輔助定位MRI陰性癲癇患者的EZ，并具有較高準確率和特異度。

也有機器學(xué)習(xí)結(jié)合多模態(tài)神經(jīng)影像用于定位EZ的報道。Tan等[28]結(jié)合MRI和PET特征，采用兩步分類器(SVM分類器和基于圖像塊的分類器)方法對FCD患者進行檢測，發(fā)現(xiàn)2種特征的檢測效果均優(yōu)于MRI單獨作為特征的效果和人工閱片結(jié)果，敏感度為93%，高于后兩者(82%和68%)。值得一提的是，Adler等[29]基于T1WI和FLAIR圖像，并采用SBM方法提取22例FCD兒童患者和28名健康志愿者的多種特征，然后運用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器進行分類，并用留一法交叉驗證分類器的敏感度，發(fā)現(xiàn)其敏感度達73%，表明此方法可用于輔助識別抗藥性小兒癲癇的微小病變和分析健康及異常皮質(zhì)發(fā)育的結(jié)構(gòu)。

綜上所述，相對于統(tǒng)計分析定位EZ，機器學(xué)習(xí)方法 “學(xué)習(xí)”能力較強，可掌握與EZ定位相關(guān)的多模態(tài)信息規(guī)律，準確度更高，表明機器學(xué)習(xí)用于神經(jīng)影像分析可輔助定位MRI陰性癲癇EZ。但目前相關(guān)研究報道相對較少，且多集中于MRI陰性癲癇中的FCD，對其他疾病的研究不足。目前尚無手段能精確測定EZ，需要結(jié)合癥狀學(xué)、腦電圖和神經(jīng)影像等多種信息綜合評估定位EZ，具有一定復(fù)雜性，給機器學(xué)習(xí)分析帶來了挑戰(zhàn)。

3 小結(jié)與展望

目前基于統(tǒng)計分析和機器學(xué)習(xí)的醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)在輔助定位癲癇EZ方面取得了一定進展，并證明了相對于人工評估的優(yōu)越性。深度學(xué)習(xí)能夠更好地學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)內(nèi)在規(guī)律，檢測圖像異常更為敏感[30]，有望克服統(tǒng)計分析和機器學(xué)習(xí)等方法輔助定位EZ的局限性，提高定位準確性?，F(xiàn)有基于醫(yī)學(xué)影像后處理技術(shù)的EZ定位方法還有很大的提高空間，其面臨的主要問題是：僅僅分析某單一模態(tài)圖像，或僅專注于某一病理類型的癲癇，或缺乏臨床數(shù)據(jù)的驗證分析等。完整的EZ定位方法研究應(yīng)結(jié)合多模態(tài)信息，并基于臨床數(shù)據(jù)進行驗證分析。無論是醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)后處理分析還是深度學(xué)習(xí)，目的均在于提高影像學(xué)檢查的陽性率，并結(jié)合癲癇外科術(shù)前評估的綜合信息，提高EZ定位的精確性和手術(shù)療效。