袁斌 張鑫 吳琪 文立利 尤宗琦 徐偉東 陳姝娟 鄧金龍

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性卒中發(fā)生的重要原因，其中大腦中動脈(MCA)是常見的狹窄部位[1]，MCA狹窄相關(guān)的缺血性卒中在中國人群中常見[2-5]。對于癥狀性MCA狹窄患者，除藥物控制危險因素外，還可行血管內(nèi)治療和旁路移植術(shù)。多項(xiàng)研究表明，對于癥狀性MCA狹窄患者血管內(nèi)治療安全、有效[6-9]，為慢性癥狀性顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化性狹窄的治療方式之一[10-11]。有研究指出，高灌注綜合征(hyperperfusion syndrome，HPS)、術(shù)后高血壓、過度抗凝、導(dǎo)絲插入過遠(yuǎn)刺破動脈等均可使球囊輔助支架置入術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)出血[1，12]。同時，高灌注腦出血(hyperperfusion intracranial hemorrhage，HICH)為癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄支架置入治療圍手術(shù)期的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生離不開HPS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[13]。因此，及時識別腦動脈狹窄支架置入術(shù)后HPS并采取積極措施，可避免進(jìn)展為HICH。本研究將對MCA粥樣硬化性狹窄支架置入術(shù)后HPS基礎(chǔ)上發(fā)生HICH的臨床診治及預(yù)防等作一綜述。

1 概述

HPS是指在顱內(nèi)動脈狹窄再通后，患者出現(xiàn)同側(cè)顳部、額部及眶后疼痛伴或不伴惡心、嘔吐，同側(cè)局灶性癲癇發(fā)作或出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，影像學(xué)檢查示再通血管分布區(qū)呈高灌注狀態(tài)伴MCA平均血流量升高，頭部CT或MRI無缺血性梗死的臨床綜合征[14]。腦動脈狹窄再通術(shù)前，腦組織長期處于低灌注狀態(tài)，當(dāng)狹窄開放后，該區(qū)域腦血流量增加，由于腦血管自身調(diào)節(jié)受損，不能相應(yīng)收縮調(diào)節(jié)，使腦組織處于高灌注狀態(tài)，灌注突破后則易發(fā)生腦出血。因此，HICH是HPS最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式[15]，即除機(jī)械性損傷外，HICH是腦動脈狹窄再通后發(fā)生的腦出血。Farooq等[16]研究表明，HPS一旦發(fā)展為腦出血，其殘疾率高達(dá)30%、病死率可達(dá)50%。關(guān)于頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、頸動脈支架置入術(shù)(carotid artery stenting，CAS)后發(fā)生HPS及HICH的研究較多，而針對MCA狹窄或閉塞后發(fā)生HPS及HICH的研究相對較少。有研究報道，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后，HICH的發(fā)生率為0.1%，而CAS后，其發(fā)生率為2.2%[17]。隨著神經(jīng)介入技術(shù)的發(fā)展，HPS也可見于顱內(nèi)動脈支架置入術(shù)后。2001年，Liu等[18]首次報道了MCA支架置入術(shù)后發(fā)生HPS的患者。2004年，Jiang等[19]對行支架治療的40例MCA M1狹窄患者進(jìn)行研究，認(rèn)為M1重度狹窄且側(cè)支循環(huán)不佳者發(fā)生HPS的風(fēng)險更高，且與支架置入術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)出血相關(guān)。一項(xiàng)對388例顱內(nèi)支架置入術(shù)患者的研究結(jié)果表明，MCA狹窄支架置入術(shù)后顱內(nèi)出血并發(fā)癥發(fā)生率(3.5%)高于其他部位(P=0.004)，其中術(shù)后HICH占比為4/13[20]。Orion等[21]研究顯示，HPS若未得到及時診治，有40%可能發(fā)展為HICH并且可導(dǎo)致死亡。目前，尚無針對MCA狹窄支架置入術(shù)后HICH發(fā)生率的大樣本研究數(shù)據(jù)，因而，有待于更多的臨床研究進(jìn)一步闡明。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損

腦血管平滑肌可根據(jù)血壓的波動進(jìn)行收縮和擴(kuò)張以維持正常的腦血流。MCA慢性粥樣硬化性狹窄使其遠(yuǎn)端長期處于低灌注狀態(tài)，腦小動脈擴(kuò)張以保證腦組織正常的血供。當(dāng)腦動脈重度狹窄被解除后，原來低灌注區(qū)域的腦血流量顯著增高，長期處于擴(kuò)張狀態(tài)的腦小動脈缺乏正常的自主調(diào)節(jié)功能，使毛細(xì)血管床灌注壓急劇增加，最終導(dǎo)致灌注突破、血-腦屏障破壞，引起HICH[22]。

2.2 血-腦屏障結(jié)構(gòu)受損

長期低灌注狀態(tài)下，血-腦屏障將受到破壞。Wu等[23]通過透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，血-腦屏障受損時超微結(jié)構(gòu)最明顯的改變?yōu)樾切文z質(zhì)細(xì)胞足突發(fā)育異常，主要表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)稀疏，呈液泡狀；線粒體腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微絲和其他細(xì)胞器減少或幾乎消失等。當(dāng)?shù)凸嘧^(qū)域的腦血流量增加時，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜受損、緊密連接破壞，這種血-腦屏障結(jié)構(gòu)的改變可能參與了MCA粥樣硬化性狹窄支架置入術(shù)后HICH的發(fā)生和發(fā)展[13，23]。

MCA慢性粥樣硬化性狹窄后，血-腦脊液屏障超微結(jié)構(gòu)在各種致病因子作用下發(fā)生病理改變。當(dāng)毛細(xì)血管網(wǎng)承受瞬間高灌注血流時，血-腦屏障超微結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，血液成分滲入組織間隙，導(dǎo)致血管性腦水腫。此時，若高灌注狀態(tài)未予處理，由于灌注突破可使血-腦屏障完全破壞，最終發(fā)展為HICH。

2.3 一氧化氮和氧自由基的作用

一氧化氮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與信息傳遞、學(xué)習(xí)記憶、血管擴(kuò)張等多種生理過程，而其在缺血性腦損傷中既可促進(jìn)局部腦血管擴(kuò)張，改善局部腦血流，保護(hù)腦缺血損傷，也可介導(dǎo)谷氨酸神經(jīng)毒性作用。一氧化氮可引起膜脂質(zhì)過氧化，致一系列細(xì)胞損傷，進(jìn)而破壞血-腦屏障的完整性[24]。一氧化氮和氧自由基的毒性作用可能是MCA粥樣硬化性狹窄支架置入術(shù)后HICH的發(fā)生機(jī)制之一。

3 臨床表現(xiàn)

HPS的臨床癥狀主要表現(xiàn)為患側(cè)突發(fā)嚴(yán)重頭痛，局灶性運(yùn)動性癲癇發(fā)作，視覺障礙，局灶性神經(jīng)功能障礙以皮質(zhì)受損為主，包括偏癱、失語等，而蛛網(wǎng)膜下腔出血、眼底出血及認(rèn)知功能障礙在高灌注損傷中極少見[13]。HPS患者亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、血壓升高等顱內(nèi)壓升高癥狀[25]。上述臨床癥狀通常由腦動脈狹窄或閉塞再通治療后的血管源性腦水腫或顱內(nèi)出血所致。當(dāng)腦水腫消退后，單純腦組織腫脹型HPS的神經(jīng)功能缺損可恢復(fù)，而HICH所致的神經(jīng)功能障礙甚至出現(xiàn)進(jìn)行性加重。球囊擴(kuò)張血管破裂所致的腦出血可直接出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，無“中間清醒期”；導(dǎo)絲穿孔所致腦出血多為蛛網(wǎng)膜下腔出血[26]，雖可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、意識障礙等，但術(shù)中及術(shù)后影像學(xué)檢查可進(jìn)行診斷和鑒別。與球囊擴(kuò)張血管破裂、導(dǎo)絲穿孔所致的腦出血不同，HICH患者于術(shù)后可從麻醉中清醒，但隨著病情的發(fā)展可逐漸出現(xiàn)頭痛、癲癇發(fā)作、神經(jīng)功能障礙等，即存在“中間清醒期”。Xu等[26]回顧性分析了178例行顱內(nèi)動脈狹窄血管置入術(shù)的患者，研究表明，HICH患者未出現(xiàn)頭痛或癲癇發(fā)作的臨床癥狀?？梢姡l(fā)生HICH時癥狀可隱匿，不能僅從臨床癥狀進(jìn)行診斷。HICH缺乏典型臨床表現(xiàn)，但若在術(shù)后通過影像學(xué)連續(xù)監(jiān)測腦血流灌注、腦水腫程度等，可及時對癥處理，改善預(yù)后。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

HICH的影像學(xué)特征與球囊擴(kuò)張血管破裂及導(dǎo)絲穿孔所致的腦出血有所不同。HICH可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)出血或并存[24]，其中以腦實(shí)質(zhì)出血最常見[27]。因此，HICH的影像學(xué)特征可表現(xiàn)為受累區(qū)域同時并存高密度血腫與低密度水腫。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)是目前臨床最常用的方法，可動態(tài)監(jiān)測腦血流量和腦血流速度，診斷HPS的腦血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后腦血流速度較術(shù)前增加100%[28]。術(shù)后頭部CT掃描可見狹窄側(cè)腦組織腫脹、腦溝回模糊消失，該征象間接提示術(shù)后發(fā)生HPS[29]。頭部MRI也被用于輔助判斷HPS，T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像可以較好地顯示腦水腫。單光子發(fā)射計算機(jī)體層攝影(SPECT)可以早期顯示CT未發(fā)現(xiàn)的HPS征象，且在SPECT上術(shù)后1～3 d的持續(xù)過度灌注可用于評估發(fā)生 HPS的危險[29]。

雖尚無指南或共識提出HICH影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，但結(jié)合HPS直接和(或)間接征象、頭部CT或MRI顯示的高密度出血灶及患者病史，基本可診斷HICH。而球囊擴(kuò)張血管破裂、導(dǎo)絲穿孔所致的腦出血多發(fā)生于術(shù)中，術(shù)中即刻腦血管造影可見對比劑向外滲出。球囊擴(kuò)張血管破裂所致的腦出血在CT或MRI僅表現(xiàn)為受累區(qū)域高密度血腫，血腫形成即刻尚無水腫形成，數(shù)小時后可在高密度血腫周圍見低密度水腫帶。導(dǎo)絲所致的腦出血常為蛛網(wǎng)膜下腔出血表現(xiàn)，即受累血管區(qū)腦溝、腦回等可見高密度征象。

5 術(shù)前評估與預(yù)測

既往研究顯示，HPS的危險因素包括女性、高齡(>75歲)、高血壓病、糖尿病、近期(3周內(nèi))卒中史、腦血管反應(yīng)性降低(<20%)、嚴(yán)重狹窄(>70%)伴同側(cè)側(cè)支循環(huán)不佳等[26,30-32]。對于HICH發(fā)生風(fēng)險的報道較少。Ogasawara等[33]表明，術(shù)后血壓控制不佳為發(fā)生HICH的可能原因。Lee等[34]研究表明，軟腦膜血管是危險因素之一。最近，國內(nèi)一項(xiàng)CAS術(shù)后HICH的風(fēng)險評估研究指出，單側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄(狹窄率70%～99%)患者，術(shù)前患側(cè)與對側(cè)達(dá)峰時間比值>1.22、閉塞前病變、前后循環(huán)代償不佳均提示術(shù)后HICH的發(fā)生風(fēng)險較高[35]。

影像學(xué)改變也是重要的預(yù)測指標(biāo)，而針對HICH的影像學(xué)預(yù)測研究報道極少。雖然TCD檢測有諸多優(yōu)勢，但有研究表明，由于MCA血流情況復(fù)雜，單純依據(jù)TCD指標(biāo)不能準(zhǔn)確預(yù)測HICH[36]。同時，TCD檢查時受操作者的影響較大，顳骨窗顯示不充分、操作者技術(shù)等均可影響監(jiān)測指標(biāo)的準(zhǔn)確性。Narita等[37]回顧分析了136例行CAS治療患者的腦血流循環(huán)時間(cerebral circulation time，CCT)的變化，結(jié)果顯示，術(shù)前與術(shù)后CCT變化值為2.7 s時，其預(yù)測HICH的敏感度及特異度分別為100%和99%。

CT灌注成像可較好地反映患者術(shù)前、術(shù)后灌注狀態(tài)的改變。曾蕾等[38]研究結(jié)果表明，狹窄側(cè)平均通過時間、達(dá)峰時間延長，相對平均通過時間、相對達(dá)峰時間減小可反映狹窄側(cè)腦組織灌注下降，可用于預(yù)測HPS的發(fā)生。Aralasmak等[39]的研究結(jié)果顯示，腦血流量降低、平均通過時間延長和腦血容量增加提示顱內(nèi)血管擴(kuò)張，腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損，CT灌注成像顯示術(shù)前腦血流量患側(cè)較健側(cè)<80%、平均通過時間>3 s時，術(shù)后發(fā)生HPS的風(fēng)險增加。新興的功能性近紅外光譜成像技術(shù)成為研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段之一。Matsumoto等[40]認(rèn)為，功能性紅外光譜成像技術(shù)監(jiān)測局部腦氧飽和度是一個可靠的預(yù)測HPS指標(biāo)。 Park等[41]也發(fā)現(xiàn)，連續(xù)監(jiān)測腦組織氧合指數(shù)變化幅度可有效預(yù)測高灌注的發(fā)生。另外，SPECT可以客觀地和可重復(fù)地分析腦灌注數(shù)據(jù)，并評估腦血流動力學(xué)損害，以確定發(fā)生HPS的風(fēng)險[42]。C臂平板探測器血管造影技術(shù)可評估血管內(nèi)治療時的腦血流動力學(xué)，允許血管造影期間監(jiān)測腦血容量，并根據(jù)腦組織中對比劑分布的差異，實(shí)時監(jiān)測患者術(shù)中及術(shù)后腦血容量變化，進(jìn)而評估HPS的發(fā)生和程度[43]。有研究應(yīng)用定量彩色DSA技術(shù)評估圍手術(shù)期CCT和手術(shù)前后CCT的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)前CCT延長和圍手術(shù)期CCT更為明顯的變化與CAS后HPS的發(fā)生相關(guān)[44]。因此，圍手術(shù)期可利用彩色DSA評估CCT以預(yù)測HPS。

國內(nèi)外對HICH的研究甚少，目前對于HICH的預(yù)測與評估仍聚焦于HPS，但并非所有HPS均進(jìn)展為HICH。用預(yù)測HPS的方法預(yù)測HICH具有局限性，但若預(yù)測及預(yù)防HPS，也可避免HPS進(jìn)一步發(fā)展為HICH。

6 預(yù)防與治療

6.1 控制血壓

Kim等[45]發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期TCD監(jiān)測結(jié)果提示，控制術(shù)后血壓<140/90 mmHg可有效降低高灌注的發(fā)生；當(dāng)血壓<120/80 mmHg時，隨訪1個月發(fā)現(xiàn)無高灌注發(fā)生。有研究表明，對于高風(fēng)險人群，將血壓控制在120/80 mmHg是合理的[46]。目前關(guān)于血壓的控制目標(biāo)、降壓藥物的選擇、降壓的策略等方面尚無統(tǒng)一意見。選擇降壓藥物時，應(yīng)盡量避免增加腦血流量的硝普鈉、鈣離子拮抗劑等，可選擇烏拉地爾。拉貝洛爾作為兼有α受體及β受體阻滯劑作用的降壓藥物，可通過降低平均動脈壓和腦灌注壓而預(yù)防HPS[30,47]。當(dāng)患者發(fā)生顱內(nèi)出血時，血壓應(yīng)被嚴(yán)格控制在110/70 mmHg，并密切觀察病情變化[46]。

6.2 抗血小板聚集藥物及抗凝治療

支架置入術(shù)后應(yīng)立即行CT掃描盡早發(fā)現(xiàn)出血，以指導(dǎo)后續(xù)抗血小板聚集等藥物的使用。若出血量小，可繼續(xù)使用抗血小板聚集藥物，避免支架置入術(shù)后引起支架內(nèi)血栓形成；若出血量大，應(yīng)立即停用抗血小板聚集藥物并使用精蛋白中和肝素，并予以脫水、營養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)治療，根據(jù)出血部位和出血量決定是否行外科手術(shù)清除血腫[13]。癲癇發(fā)作可增加患者出血的風(fēng)險，因此癲癇發(fā)作時禁用抗凝治療[48]。

6.3 氧自由基清除劑

氧自由基是HICH的重要發(fā)生機(jī)制之一。大量氧自由基具有細(xì)胞毒性，可破壞細(xì)胞膜，使血-腦屏障受損。因此，清除氧自由基在一定程度上可保護(hù)血-腦屏障結(jié)構(gòu)。臨床常用的氧自由基清除劑為依達(dá)拉奉，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被廣泛應(yīng)用，并具有一定的療效[49]。

6.4 分期治療

有研究結(jié)果顯示，分期行血管內(nèi)支架置入術(shù)介入治療狹窄可以降低HPS及HICH的發(fā)生率[50-52]。分期治療指將一次性完成的血運(yùn)重建分兩次完成，第1次先行小球囊適度擴(kuò)張狹窄動脈,增加部分血流，待治療側(cè)腦血管儲備功能逐步恢復(fù)再擇期行第2次血管內(nèi)支架置入術(shù)。兩次手術(shù)間隔的時間目前尚無統(tǒng)一共識，有研究提出間隔2周至2個月[53-54]，或間隔4～7 d更安全[52]。分期治療通過分次擴(kuò)張狹窄，逐步增加同側(cè)腦血流量和腦灌注壓，進(jìn)而減少HPS及HICH的發(fā)生。

6.5 其他

麻醉藥物的使用應(yīng)盡量避免具有擴(kuò)血管作用的揮發(fā)性鹵代烴類麻醉藥，如異氟烷等。因該類麻醉藥可破壞腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制，參與HICH的發(fā)生與發(fā)展。丙泊酚能降低局部腦血流量，同時減少局部腦組織氧代謝，因此，丙泊酚可作為HPS治療的潛在藥物[31,55]。

7 展望

MCA狹窄患者無論有無癥狀都應(yīng)接受藥物治療，但是在藥物治療過程中出現(xiàn)病情進(jìn)展，包括頻繁的短暫性腦缺血發(fā)作、影像學(xué)檢查提示狹窄≥50%或受累區(qū)域出現(xiàn)低灌注，可采用外科手術(shù)或血管內(nèi)治療[56]，球囊輔助支架置入術(shù)已廣泛應(yīng)用于該類患者。國內(nèi)最新的癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療專家共識指出，血管內(nèi)治療適合于狹窄率≥70%，強(qiáng)化藥物治療無效或腦側(cè)支循環(huán)代償不良，責(zé)任血管供血區(qū)存在低灌注的患者[57]。更為嚴(yán)格的治療指征表明，血管內(nèi)治療的并發(fā)癥不可忽視，其中支架置入術(shù)后HICH致殘致死率極高。利用多種影像學(xué)檢查技術(shù)完善術(shù)前評估，及時采取措施可在一定程度上降低該不良事件的發(fā)生。針對球囊輔助支架置入術(shù)后并發(fā)癥的研究尚未深入，期望今后有大樣本、多中心、長期隨訪的臨床研究，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。