胡 淼 余 金 蘇 康 易 雷 陳科宇 馬志陽(yáng) 蔡遠(yuǎn)坤 陳勁草 章劍劍

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430000

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種少見的腦血管疾病，其特征是雙側(cè)進(jìn)行性基底動(dòng)脈狹窄閉塞，并出現(xiàn)共存的異常網(wǎng)狀血管[1]，這種大腦底部的代償性側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)被稱為moyamoya血管。該病通常涉及雙側(cè)腦半球[2]，盡管在一些患者中，動(dòng)脈狹窄或閉塞僅發(fā)生在一側(cè)，這被稱為單側(cè)(可能的)煙霧病。對(duì)煙霧病的更具體的定義是“ Willis”動(dòng)脈環(huán)雙側(cè)血管的特發(fā)性閉塞。該共識(shí)定義涉及該疾病的最關(guān)鍵特征，即特定位置(Willis環(huán))，病理生理學(xué)性質(zhì)(血管閉塞)，雙側(cè)受累，以及最重要的病因?qū)W(特發(fā)性)[3-5]。

1 流行病學(xué)

與西半球相比，MMD在生活在東亞國(guó)家(如韓國(guó)和日本)的人群中較常見。根據(jù)1995年在日本進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查，MMD的患病率約為3.16 / 100 000，估計(jì)發(fā)病率為0.35 / 100 000[6]。隨后的2004年調(diào)查顯示，患者人數(shù)大幅增加，估計(jì)發(fā)病率為0.54 / 100 000，2003年患病率為6.03 / 100 000。在日本北海道進(jìn)行的另一項(xiàng)研究顯示，2002—2006年267例新診斷的MMD患者的發(fā)病率和患病率分別為0.94 / 100 000和10.5 / 100 000。在這些調(diào)查中，男女比例為1：1.8或1：2.2，10%～15%的患者有家族史[7]。家庭成員患MMD的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高30～40倍。中國(guó)南京地區(qū)MMD的疾病患病率為3.92 / 100 000[8]。2005年的一項(xiàng)報(bào)告顯示，美國(guó)煙霧病的發(fā)病率約為0.086/10 0000，而亞裔人口發(fā)病率是白種人的4.6倍。國(guó)外學(xué)者研究表明[9]，煙霧病發(fā)病年齡呈雙峰型，主要位于0～10歲、30～40歲兩個(gè)年齡段；女性發(fā)病率較高男女比例為1：1.8～1：2.2[4-5]；而現(xiàn)在認(rèn)為，男性患者有3個(gè)發(fā)病高峰，分別是10～14歲、30～39歲和55～59歲，而女性有2個(gè)發(fā)病高峰，分別為20～24歲和50～54歲。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

煙霧病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。多數(shù)認(rèn)為是一種非特異性免疫炎癥性疾病，導(dǎo)致顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈末端血管內(nèi)膜慢性增生、平滑肌細(xì)胞遷移、管腔狹窄，進(jìn)而閉塞，從而以側(cè)支循環(huán)形成滿足顱內(nèi)的血液供應(yīng)。(1)MMD患者受影響的顱內(nèi)血管的病理分析顯示內(nèi)膜纖維細(xì)胞增厚，平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell，SMC)數(shù)量增加，內(nèi)彈性板層變得不規(guī)則，一般無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化或炎癥跡象[10]。但某些炎性蛋白質(zhì)，如環(huán)加氧酶COX-2、mPEGS-1等，被認(rèn)為與MMD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[11]。HE染色結(jié)果顯示，MMD患者大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)的內(nèi)膜厚度明顯大于對(duì)照組。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，大部分MMD患者M(jìn)CA上存在COX-2的陽(yáng)性表達(dá)。而所有的MMD患者M(jìn)CA上均存在mPEGS-1的陽(yáng)性表達(dá)。MMD患者M(jìn)CA上COX-2和mPEGS-2的表達(dá)強(qiáng)度呈強(qiáng)正相關(guān)[12]。(2)近年來(lái)，RNF213/Mysterin已被確定為煙霧病的易感基因[13-15]。RNF213位于染色體17q25上，已被公認(rèn)為東亞/南亞人以及高加索人罹患MMD的主要易感基因[16]。在日本和韓國(guó)人群中已經(jīng)報(bào)道了p.R4810K多態(tài)性與顱內(nèi)主要?jiǎng)用}狹窄/閉塞的關(guān)聯(lián)[17-19]。然而，RNF213與MMD臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)仍不確定。(3)MMD與血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)的關(guān)系：越來(lái)越多的證據(jù)表明PDGF在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中具有調(diào)節(jié)SMC穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用。然而，關(guān)于PDGF在MMD中誘導(dǎo)SMC向合成表型轉(zhuǎn)化并參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑的調(diào)節(jié)作用知之甚少。最近研究證明，PDGF-BB刺激導(dǎo)致Smpd1-/-SMC中的肌成纖維細(xì)胞樣非經(jīng)典合成表型轉(zhuǎn)變。PDGF-BB在Smpd1- -SMCs中誘導(dǎo)的這些非典型表型變化的特征在于成纖維細(xì)胞特異性蛋白(FSP-1)的表達(dá)增加，Ⅰ型膠原的大量沉積，細(xì)胞體積減少，炎癥狀態(tài)升高，細(xì)胞因子增強(qiáng)釋放和黏附分子表達(dá)。在機(jī)制上，PDGF-BB誘導(dǎo)延長(zhǎng)的Akt活化，從而促進(jìn)Smpd1-/-SMC中p62/SQSTM1的積累。更重要的是，Akt抑制或p62/SQSTM1基因沉默減弱了PDF-BB誘導(dǎo)的Smpd1-/-SMC的表型變化。 Smpd1-/-SMC中p62/SQSTM1依賴性肌成纖維細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)變的首次證明ASM介導(dǎo)的自噬途徑有助于在動(dòng)脈粥樣硬化期間維持血管重塑的動(dòng)脈平滑肌穩(wěn)態(tài)。YAMAMOTO等使用來(lái)自煙霧病患者的12種SMC和來(lái)自對(duì)照受試者的8種SMC通過(guò)免疫過(guò)氧化物酶技術(shù)測(cè)量DNA合成，發(fā)現(xiàn)PDGF-BB顯著促進(jìn)對(duì)照SMC的細(xì)胞遷移和DNA合成。在moyamoya SMC中，PDGF-AA和PDGF-BB刺激細(xì)胞遷移但不刺激DNA合成。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子幾乎無(wú)遷移活性，但在Moyamoya SMC和對(duì)照SMC中刺激DNA合成。相反，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激了Moyamoya SMC和對(duì)照SMC中的細(xì)胞遷移但不刺激DNA合成。相反，白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)顯著刺激對(duì)照SMC的遷移和DNA合成，同時(shí)抑制了MMD SMC的遷移。MMD SMC和對(duì)照SMC之間IL-1β誘導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)生水平無(wú)差異，表明IL-1β通過(guò)不依賴于一氧化氮的途徑抑制MMD SMC的遷移[20-27]。

3 臨床特點(diǎn)

根據(jù)MMD發(fā)病時(shí)不同的臨床表現(xiàn)，可分為出血性、梗死型、短暫性腦缺血發(fā)作型(transient ischemic attack，TIA)、頻發(fā)TIA型、頭痛型、癲癇型，但主要表現(xiàn)還是出血與梗死[28-29]。(1)缺血事件是MMD最重要的臨床表現(xiàn)之一。由于進(jìn)行性大血管閉塞導(dǎo)致的腦低灌注使得兒童或成人MMD患者反復(fù)出現(xiàn)TIA或缺血性腦卒中[30]。臨床上因栓塞或血栓性閉塞而發(fā)生局部梗死的情況主要累及前循環(huán)，最常見的缺血性癥狀是偏癱，其次是言語(yǔ)障礙和半球感覺異常[31]。(2)約30%的MMD患者出現(xiàn)出血性癥狀，表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血，主要是由于動(dòng)脈瘤或脈絡(luò)膜前動(dòng)脈破裂或異常增生的煙霧狀血管破裂引起，且出血的位置多位于腦室、丘腦和基底節(jié)周圍[31-32]?；颊叩谋憩F(xiàn)形式與年齡呈明顯相關(guān)。我國(guó)缺血型煙霧病較出血型煙霧病比例高，兒童多表現(xiàn)為缺血性，且主要表現(xiàn)為偏癱、記憶力下降、肢體麻木、反應(yīng)遲鈍、認(rèn)知功能下降、頭暈等，而成人則多表現(xiàn)為出血性[33]，患者多以蛛網(wǎng)膜下腔出血就診。煙霧病患者因煙霧血管脆性增加，加之顱內(nèi)血管血流動(dòng)力學(xué)的變化導(dǎo)致出血，且出血是煙霧病患者死亡的主要原因[32]。

4 診斷

煙霧病的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下所有基于常規(guī)血管造影結(jié)果的項(xiàng)目：(1)顱內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery，ICA)末端部分或ACA和(或)MCA近端部分的狹窄或閉塞；(2)在動(dòng)脈期閉塞或狹窄病變附近發(fā)生異常血管網(wǎng)絡(luò)；(3)雙側(cè)病變。此外，由日本煙霧病研究委員會(huì)于1995年修訂煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)后，通過(guò)MR成像滿足以下所有項(xiàng)目，確定了不依賴常規(guī)血管造影結(jié)果的煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)MR血管造影顯示顱內(nèi)ICA的末端部分或ACA或MCA的近端部分的狹窄或閉塞；(2)通過(guò)MR血管造影或MR成像顯示在閉塞或狹窄病變附近存在異常血管網(wǎng)絡(luò)，證明每個(gè)半球上的基底神經(jīng)節(jié)附近有2個(gè)或更多個(gè)流動(dòng)空隙。關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈的狹窄閉塞位置的位置，ICA末端區(qū)域的參與以及可見異常血管網(wǎng)被認(rèn)為是煙霧病的最重要特征之一[25]。然而，最近對(duì)MMD患者的研究發(fā)現(xiàn)，在ICA終端區(qū)域開始的狹窄變化并不總是很明顯，狹窄也可始發(fā)于MCA的一部分(M1段)。最后，必須排除與以下基礎(chǔ)疾病相關(guān)的類似腦血管病變：動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、1型神經(jīng)纖維瘤病、顱腦損傷、顱內(nèi)照射等。

5 治療

煙霧病的治療主要分為內(nèi)科治療與外科治療。多年來(lái)，外科血運(yùn)重建一直是煙霧病患者的主要治療方法，血運(yùn)重建手術(shù)被認(rèn)為有助于通過(guò)改善腦血流灌注(cerebral blood flow，CBF)情況以預(yù)防缺血性損傷[34]。既往研究報(bào)道，手術(shù)血運(yùn)重建可有效降低梗死風(fēng)險(xiǎn)和TIA發(fā)生率，改善腦血流動(dòng)力學(xué)[35]。對(duì)于有缺血癥狀的患者，血流動(dòng)力學(xué)紊亂被認(rèn)為是主要的潛在病因。因此，多種外科手術(shù)被采用以增強(qiáng)ICA遠(yuǎn)端狹窄閉塞區(qū)域的血流灌注并降低進(jìn)一步缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于出血癥狀的患者，也已經(jīng)使用了類似的外科手術(shù)，希望通過(guò)增加重建的旁路的CBF最終使脆弱的煙霧狀側(cè)支的減少和進(jìn)一步的出血事件的減少。這些手術(shù)分為兩類：(1)直接血運(yùn)重建，其中頭皮動(dòng)脈或其他顱外血管直接縫合到皮質(zhì)動(dòng)脈以提供CBF的直接增加，包括顳淺動(dòng)脈(superficial temporal artery，STA)與MCA的皮質(zhì)分支吻合[36]；(2)間接血運(yùn)重建，將血管化組織如顳肌應(yīng)用于皮質(zhì)表面以促進(jìn)血管生成并隨著時(shí)間的推移改善CBF[37]，包括腦-硬腦膜-動(dòng)脈貼敷術(shù) (encephaloduroarteriosynangiosis，EDAS)，腦-顳肌貼敷術(shù) (encephalo-myo-synangiosis，EMS)以及腦-硬腦膜-動(dòng)脈-肌肉貼敷術(shù) (encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis，EDAMS)等；(3)聯(lián)合血管重建術(shù)是指直接結(jié)合間接血管重建術(shù)，或幾種不同的間接血管重建術(shù)合用。由于聯(lián)合血管重建術(shù)可以兼有迅速改善局部腦灌注不足和最大限度利用頸外動(dòng)脈系統(tǒng)血供的優(yōu)點(diǎn)，從而提高了成年MMD患者的治愈率并降低了病死率及致殘率，因此得到眾多學(xué)者的推薦。此外，也有學(xué)者采用抗血小板藥物等內(nèi)科治療。目前，尚不清楚使用抗血小板藥物的藥物療法是否能改善預(yù)后。許多(主要是非亞洲人)醫(yī)生開出抗血小板藥物，旨在改善微循環(huán)，預(yù)防(微)栓塞，并保持手術(shù)患者的搭橋流量[23]。

6 預(yù)后

血運(yùn)重建手術(shù)圍手術(shù)期可能出現(xiàn)的并發(fā)癥包括感染、顱內(nèi)出血、缺血性腦卒中、高灌注綜合征等[38-39]。關(guān)于各種手術(shù)方式的并發(fā)癥難以比較，因患者特征和血運(yùn)重建方法不同?？偟膩?lái)說(shuō)，在直接、間接和聯(lián)合血運(yùn)重建過(guò)程中，圍手術(shù)期卒中的發(fā)生率4.4%[40]～10%[41]，可逆缺血性事件發(fā)生率為6.1%[42]。煙霧病的預(yù)后與多種因素有關(guān)，如發(fā)病年齡、血管的病變發(fā)展速度及范圍、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。整體而言，煙霧病預(yù)后良好，但表現(xiàn)為急性出血和梗死病死率較高，且發(fā)病年齡越早，相對(duì)預(yù)后越差。所以，對(duì)于兒童而言，應(yīng)遵守早發(fā)現(xiàn)早治療的原則。在患者出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)功能損傷之前，通過(guò)手術(shù)治療可使煙霧病患者增加腦組織的血液供應(yīng)，恢復(fù)側(cè)支循環(huán)，增強(qiáng)顱內(nèi)的灌注，使煙霧狀血管的張力得到緩解，可預(yù)防患者的二次卒中。

7 展望

雖MMD的發(fā)病率不高，但卻是兒童和成人腦卒中的重要原因。及時(shí)診斷和適當(dāng)?shù)墓芾韺?duì)于改善患者長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要。因此，需進(jìn)一步調(diào)查以闡明疾病的病因并制定預(yù)防缺血性和出血性卒中的臨床策略。家族性煙霧病的遺傳分析可能有助于確定煙霧病的發(fā)病機(jī)制。隨著相關(guān)易感基因的發(fā)現(xiàn)，新的基因療法將有可能參與預(yù)防遺傳易感患者M(jìn)MD的發(fā)生。正在進(jìn)行的多中心MMD臨床試驗(yàn)也將有助于闡明直接或聯(lián)合搭橋手術(shù)對(duì)預(yù)防再出血的有益作用。進(jìn)一步的流行病學(xué)和后續(xù)研究對(duì)完善煙霧病的醫(yī)學(xué)和外科治療指南將至關(guān)重要。