杜洪泉 章振林

1.山東省聊城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 聊城 252000 2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病?？?骨代謝病與遺傳研究室，上海 200233

甲狀腺功能亢進(以下簡稱“甲亢”)時，過多的甲狀腺激素可導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率加快，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[1]。甲狀腺激素對骨的具體作用機制包括兩個方面，一方面是促進骨吸收，一是通過刺激三碘甲狀腺氨酸受體促進破骨細(xì)胞的形成和分泌而增加其活性，二是通過抑制1-a羥化酶活性導(dǎo)致骨化三醇水平較低；另一方面是T3刺激成骨細(xì)胞，使成骨細(xì)胞中胰島素樣生長因子產(chǎn)物增加，而骨形成增加是間接由此引起的。甲亢對骨代謝的影響特征性表現(xiàn)是破骨和成骨細(xì)胞活性均增強，但骨吸收強于骨形成，呈高轉(zhuǎn)換型，導(dǎo)致骨量下降，進而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。許多研究表明，甲亢患者甲狀腺功能恢復(fù)正常后，骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)可明顯恢復(fù)[2]。

骨質(zhì)疏松癥其臨床表現(xiàn)同樣可為骨密度降低、廣泛骨痛和易骨折等，骨軟化需要與之鑒別。特別在骨組織形態(tài)學(xué)上，原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者骨小梁數(shù)目減少、骨小梁厚度降低。骨軟化同樣存在明顯的小梁丟失，而由于其骨的礦化障礙造成類骨質(zhì)堆積，使平均類骨質(zhì)寬度等參數(shù)升高[3]。

骨軟化癥患者常存在有維生素D代謝異常。血中1,25(OH)2D3水平可以降低，或正常，從而誘發(fā)低血磷和繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進。只要患者的1,25(OH)2D3水平顯著下降，就會出現(xiàn)骨礦化障礙[4]。

1 病例介紹

患者，女性，20歲，因消瘦、心悸、怕熱、腹瀉6個月，腰背及臀部疼痛2個月來上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院就診。6個月前患者家屬發(fā)現(xiàn)患者變瘦，體重下降約5 kg，心悸，自述心率140次/min左右，進食量增加，腹瀉明顯，每日大便3～5次，為稀便，怕熱，汗稍多。初始無腰背、臀部疼痛，雙下肢乏力感，未診治，上述癥狀逐漸加重，5個月前遂就診于外院內(nèi)分泌科，當(dāng)時查體：血壓200/90 mmHg，甲亢面容，無突眼，皮膚潮濕多汗，甲狀腺II度大，無觸痛，未觸及結(jié)節(jié)，甲狀腺隨吞咽活動可，未聞及血管雜音。心率130次/min，雙手細(xì)顫(+)。甲功提示甲亢，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)106 U/L(15～112 U/L)，確診為“原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥”，給予賽治10 mg tid、倍他樂克緩釋片47.5 mg qd口服，治療3周后上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，治療50 d后復(fù)查甲功較前好轉(zhuǎn)，ALP升到為218 U/L，肝臟轉(zhuǎn)氨酶正常，將賽治改為25 mg qd，同時患者血壓降至正常，遂停用倍他樂克緩釋片。3個月前將賽治改為10 mg bid直至15 mg qd，ALP升至249 U/L，查骨鈣素(BGP)84.1 ng/mL，I型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-CTX)1976 ng/mL(絕經(jīng)前<573 ng/mL)，當(dāng)時患者漸出現(xiàn)腰背、臀部疼痛，雙下肢乏力感，未予特殊處理。2個月前因出現(xiàn)藥物性甲減，復(fù)查ALP 200 U/L，肝臟轉(zhuǎn)氨酶正常，PTH 93.60 (15～65 ng/L)，25羥維生素D[25(OH)D]10.31 ng/mL(20～32 ng/mL)，將賽治改為10 mg qd，加用優(yōu)甲樂12.5μg qd，骨化三醇0.25 μg bid、鈣爾奇D 600 mg qd，口服骨化三醇、鈣爾奇D 1周后腰背、臀部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，隨后復(fù)查ALP 153 U/L，25(OH)D 13.83 ng/mL，PTH 36.59(15～65 ng/L)，BGP 82.2 ng/mL，β-CTX 1946 ng/mL?？诜腔?、鈣爾奇D后2個月復(fù)查ALP降至93 U/L，BGP 66.75 ng/mL，β-CTX 1110.0 ng/mL，口服骨化三醇、鈣爾奇D后5個月復(fù)查ALP降至81 U/L，PTH為 35.54 ng/L (15～65 ng/L)，25(OH)D為17.52 ng/mL，BGP為37.67 ng/mL，β-CTX為579.0ng/mL，目前患者無腰背及臀部疼痛。無代謝性骨病家族史。1年前曾于外院體檢鈣鎂磷及ALP均正常，行胸腰椎片、骨盆片未見假性骨折、壓縮性骨折等。但于我院骨質(zhì)疏松和骨病科門診就診時，未行胸腰椎正側(cè)位及骨盆片檢查。后來，患者在外院攝X線胸腰椎和骨盆均正常。

輔助檢查(外院)：甲功：T3>10.0 mmol/L(1.3～3.1 mmol/L)，T4>320.0 mmol/L(66.0～181.0 mmol/L)，F(xiàn)T3>44.8 pmol/L(2.8～7.1 pmol/L)，F(xiàn)T4>100.0 pmol/L (12.0～22.0 pmol/L)，TSH<0.0050 uIU/mL(0.27～4.2 uIU/mL)；甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性病變，體積增大；甲狀腺球蛋白0.49 μg/L(1.40～78.00 μg/L)，抗甲狀腺球蛋白抗體722.50 KIU/L (0.00～115.00 KIU/L)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體334.20 KIU/L(0.00～35.00 KIU/L)；TSH受體抗體23.41 U/L(0.00～2.00 U/L)；骨密度結(jié)果(雙能X線吸收儀，GE-Lunar Prodigy)：L1～4：Z值為-1.1SD，髖部：股骨頸Z值為-1.2SD，全髖部Z值為-1.3SD，考慮為骨量減少；腹部B超示未見異常。

血鉀：治療前后多次復(fù)查血鉀均波動于3.9～4.7 mmol/L，未出現(xiàn)明顯低鉀血癥，出現(xiàn)明顯雙下肢軟弱無力時，測血鉀為4.3 mmo/L。

診斷：甲狀腺功能亢進癥。

查體：血壓100/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體形瘦，全身皮膚微潮，無皮膚突起，無皮下結(jié)節(jié)，甲狀腺I度大，胸骨無壓痛，未捫及肋串珠，心率80次/min，雙下肢不腫。雙手細(xì)顫(+)。四肢末梢深、淺感覺對稱，四肢腱反射對稱，雙側(cè)病理征(-)。心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。脊柱無畸形，腰椎棘突無壓痛，叩痛(-)，雙下肢活動無明顯受限，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)壓痛陰性。

2 診斷與治療

青年女性，有消瘦、心率快等甲亢癥狀6個月，隨后就診于外院，甲狀腺激素測定示FT3、FT4明顯升高，TSH降低，TRAb升高，甲狀腺超聲示甲狀腺增大，未見結(jié)節(jié)，確診為“原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥”，給予賽治(甲巰咪唑)治療，甲狀腺功能較前有所好轉(zhuǎn)，ALP逐漸升高，2個月前出現(xiàn)全身骨痛，25(OH)D較低，PTH較高，考慮“骨軟化癥”，給予骨化三醇0.25 μg bid、鈣爾奇D 600 mg qd治療后，ALP及PTH逐漸下降至正常，骨痛逐漸好轉(zhuǎn)至恢復(fù)正常。無骨折。檢查提示骨密度降低。

3 討論

針對該患者，甲功異常時，ALP正常，甲功明顯好轉(zhuǎn)時，在肝功能正常情況下，患者ALP升高較明顯。目前存在以下幾個問題：甲亢發(fā)生與維生素D狀態(tài)的關(guān)系？患者較高的ALP能否用甲亢來解釋? 有無骨軟化的發(fā)生？

3.1 維生素D狀態(tài)

盡管反映體內(nèi)維生素D狀態(tài)的25(OH)D最確切的水平仍存在廣泛的爭議[5]，目前內(nèi)分泌界普遍認(rèn)為25(OH)D的濃度低于20 ng/mL(50 nmol/L)為維生素D缺乏，21～29 ng/mL(52.5～72.5 nmol/L)為維生素D不足[6]。該患者維生素D最低至10.31 ng/mL，屬于維生素D缺乏。

維生素D在維持鈣平衡和骨礦化起著非常重要的作用。維生素D缺乏最初在佝僂病和骨軟化患者中發(fā)現(xiàn)[7]，目前在全世界普遍存在，歐洲40%～80%不同年齡成人血清25(OH)D低于20 ng/mL[8]。Lu等[9]研究顯示平均血清25(OH)D為20.9 ng/mL，維生素D不足者，男性占84%，女性為89%，維生素D缺乏者男性占30%，女性為46%。

隨著維生素D的缺乏，由于活性維生素D3和PTH的作用，為維持鈣平衡，PTH升高，進而出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，導(dǎo)致骨吸收。有文獻報道[10-15]，25(OH)D濃度在4～8 ng/mL時將發(fā)生最大程度的骨吸收。大約有40%的維生素D嚴(yán)重缺乏的患者會引發(fā)繼發(fā)性甲旁亢[16]。

3.2 ALP升高的意義及甲亢對其影響

血清中ALP主要來源于肝和骨，甲亢患者多見于血清ALP升高，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是甲亢患者具有血清不同程度的肝臟和骨骼肌的損害造成的。其機制可能為甲亢患者過多的甲狀腺素持續(xù)作用于肝臟、骨骼、肌肉系統(tǒng)，導(dǎo)致肝臟、骨骼的非特異性或特異性病變，從而引起血清ALP的升高?？赡茉蛉纾?1)甲狀腺激素可促進心臟排出量增加，循環(huán)系統(tǒng)及血流動力學(xué)發(fā)生改變，增加肝臟耗氧量，造成肝細(xì)胞相對缺氧，引起肝臟運輸ALP的能力不足。(2)甲狀腺激素對肝臟有直接毒性作用從而引起肝功能損害。(3)甲亢時分解代謝亢進，使肝糖原消耗過多，必需氨基酸和維生素消耗過多，蛋白質(zhì)缺乏，造成肝臟相對營養(yǎng)不足，亦間接導(dǎo)致肝功能損害的發(fā)生。(4)甲亢時骨吸收增加，也刺激骨再塑循環(huán)，增加成骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致成骨細(xì)胞分泌ALP增加。(5)也可能與甲亢患者的自身性免疫過程累及肝臟和骨骼肌有關(guān)。

血清ALP是一種胞內(nèi)酶，更主要來自骨骼，存在于成骨細(xì)胞細(xì)胞膜，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，主要反映成骨細(xì)胞活性。骨病時由于成骨細(xì)胞增殖，可引起血清ALP升高。甲狀腺毒癥時骨轉(zhuǎn)換增加導(dǎo)致骨丟失[17]，Udayakumar等[18]報道印第安人中92%的甲亢患者骨骼受到影響。Hyldstrup等[19]研究指出游離T4指數(shù)和游離T3指數(shù)反映甲狀腺疾病的骨受累，因為敏感的游離T4指數(shù)和游離T3指數(shù)與骨形成水平密切相關(guān)，而骨形成指標(biāo)ALP僅與游離T4指數(shù)相關(guān)。組織細(xì)胞學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)甲亢患者當(dāng)骨骼受侵犯時可見骨膜下新骨形成。因此，ALP是反映成骨細(xì)胞活性的生化指標(biāo)，ALP活性的升高與甲狀腺激素增高有關(guān)。結(jié)合該患者，甲亢治療前，甲狀腺功能明顯異常，ALP卻正常，給予賽治抗甲亢治療后，甲狀腺功能較前明顯好轉(zhuǎn)，而ALP逐漸升高，最高達(dá)249 U/L，肝臟轉(zhuǎn)氨酶始終正常，且出現(xiàn)骨痛，給予骨化三醇、鈣爾奇D治療后，ALP逐漸下降，骨痛逐漸好轉(zhuǎn)，考慮骨骼病變引起ALP升高的可能性較大。

3.3 有無骨軟化癥的發(fā)生

該甲亢患者血清中ALP升高的原因不僅是患者體內(nèi)高濃度的甲狀腺激素對骨骼的影響所引起的，結(jié)合ALT、AST正常，也排除甲亢患者肝功能異常所致的可能，鑒于甲亢患者很少出現(xiàn)腰背部疼痛，該患者不排除骨軟化癥。

骨軟化癥是指發(fā)生在骨骺生長板已經(jīng)閉合的成人骨基質(zhì)礦化障礙，其特征為骨痛往往開始于負(fù)重部位，如下肢和腰骶部，早期癥狀不明顯，可發(fā)展骨盆、脊柱和肋骨等，病情逐漸加重，嚴(yán)重者出現(xiàn)骨折、假骨折、骨骼畸形等，繼而出現(xiàn)雙下肢明顯無力、活動受限、步行困難、臥床不起甚至不能翻身[20]。實驗室檢查顯示血ALP增高(活動期)，非活動期ALP可以不升高。影像學(xué)表現(xiàn)假骨折對骨軟化癥有診斷意義，常見于骨的內(nèi)側(cè)面，多為雙側(cè)，如股骨近端內(nèi)側(cè)、脛骨近端內(nèi)側(cè)、肋骨、恥骨前后支、肩胛骨外側(cè)[21]。

病因包括維生素D攝入不足，維生素D吸收和代謝障礙。腎臟疾病：腎病綜合征、慢性腎衰、腎小管酸中毒、范可尼綜合征等，以及遺傳性和腫瘤性低磷性骨軟化[22]。其他：重金屬中毒、高氟攝入、某些藥物如阿德福韋酯[23]等。

甲亢患者腸蠕動增加，大便次數(shù)增加甚至腹瀉導(dǎo)致腸道對維生素D、鈣等營養(yǎng)素吸收受損，丟失增加，并且過多的甲狀腺激素干擾活性VitD的生成，使1,25(OH)2D3生成不足。Dhanwal等[24]報道26%的甲亢患者出現(xiàn)維生素D缺乏(<25 nmol/L)，Yamashita等[25]報道40%的男性GD患者和18%的女性GD患者出現(xiàn)維生素D缺乏，另一項研究[26]發(fā)現(xiàn)35%的甲亢患者出現(xiàn)維生素D缺乏，加重了甲亢患者的骨流失，該患者維生素D最低至10.31 ng/mL，從而導(dǎo)致骨軟化。Dhanwal等[24]研究發(fā)現(xiàn)30%的甲亢患者有骨軟化，考慮可能與糞、便、汗液中鈣的流失致使低鈣血癥的存在、高鈣血癥及高磷血癥的缺乏、高尿鈣的發(fā)生率大大降低，減少了1,25(OH)2D3和鈣結(jié)合蛋白的產(chǎn)生，促進了骨軟化癥的發(fā)生；有些研究未發(fā)現(xiàn)甲亢患者出現(xiàn)骨軟化，可能與所觀察甲亢患者維生素D水平較高有關(guān)[27]。

Nagasaka等[28]曾報道一例嚴(yán)重維生素D缺乏[<5 nmol/L(正常值25～137 nmol/L)]的甲亢患者出現(xiàn)骨軟化病例。Baranetsky等[2]曾報道一例甲亢患者出現(xiàn)腎性低磷性骨軟化，病程中ALP波動于 160～200 IU/L (正常值<115 U/L)，給予口服磷及骨化三醇后癥狀緩解，骨活檢提示大量的類骨質(zhì)堆積，骨軟化診斷明確。Gannage等[29]曾報道一例繼發(fā)于乳糜泄、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥及Graves病的骨軟化患者。Goswami等[30]曾報道一例與本報道非常相似的病例，36歲女性，甲亢患者不規(guī)律服用卡巴唑半年，就診時出現(xiàn)近端肌肉無力和骨骼疼痛，血鈣、磷、24 h尿鈣降低，ALP升高，當(dāng)時甲亢伴骨軟化診斷明確，服用卡巴唑及維生素D 3周后癥狀緩解，1993年之前已有37例甲亢合并骨軟化的報道。

骨形成指標(biāo)(如ALP)不是代謝性骨疾病的診斷工具，但它們可以提供骨受累的信息，從而為骨保護治療提供基礎(chǔ)。Hyldstrup等[19]對121例不同骨代謝疾病及50例甲狀腺疾病患者的3種非侵入性骨形成指標(biāo)，即血清ALP、24 h雙膦酸鹽全身滯留和血清骨BGP進行了比較，發(fā)現(xiàn)在質(zhì)量正常的基質(zhì)形成和礦化條件下，甲狀腺機能亢進癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、粘液性水腫和骨質(zhì)疏松患者中，3項指標(biāo)均偏離正常范圍大致相同的程度，即：134%/128%/200%、120%/113%/133%、105%/100%/79%和89%/86%/69%，而在異?；|(zhì)形成或礦化疾病如骨軟化及Paget骨病中，發(fā)現(xiàn)ALP明顯升高，3項指標(biāo)的變化程度為430%/145%/282%、348%/145%/202%。Delmas等[31]在Paget骨病中，也發(fā)現(xiàn)BGP相比于ALP，升高的幅度明顯降低。Price等[32]亦有類似發(fā)現(xiàn)。因為肝病患者已排除在外，ALP在骨代謝疾病鑒別診斷中是一個可靠的指標(biāo)。

結(jié)合該患者在甲亢發(fā)病初期，無腰骶部疼痛，無明顯雙下肢軟弱無力等骨軟化表現(xiàn)，隨著病程的延長，過多的甲狀腺激素對活性VitD生成有影響，導(dǎo)致維生素D缺乏，逐漸出現(xiàn)腰骶部疼痛，腎功能正常，鈣磷正常，甲狀腺功能恢復(fù)正常后，ALP漸升至249 U/L，當(dāng)時查BGP 84.1 ng/mL，β-CTX 1976 ng/mL，此時ALP與BGP偏離正常范圍幅度分別達(dá)222.3%、182.8%，ALP變化幅度較BGP明顯增加，與Hyldstrup等[21]觀察一致。隨著ALP下降，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)如BGP、β-CTX逐漸下降。PTH 93.60ng/L，ALP 200 U/L(15～112 U/L)，口服骨化三醇、鈣爾奇D后，患者疼痛癥狀逐漸好轉(zhuǎn)至恢復(fù)完全正常，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)下降，如BGP 37.67 ng/mL，β-CTX579.00 ng/mL，PTH 35.54 ng/L，ALP降至81 U/L，結(jié)合Hyldstrup等[19]及Delmas等[31]等學(xué)者的研究結(jié)果，不排除維生素D缺乏致骨礦化障礙導(dǎo)致骨軟化的可能性。但該患者缺乏典型的X線表現(xiàn)和骨活檢，不能判定是否有骨的礦化障礙造成類骨質(zhì)堆積致使平均類骨質(zhì)寬度等參數(shù)升高。

目前考慮補充骨化三醇及鈣劑后，ALP降低的原因可能為骨礦化障礙得以糾正，骨吸收下降，通過偶聯(lián)作用，骨形成下降，反映骨形成的指標(biāo)ALP下降。在臨床上，甲狀腺毒癥和骨軟化可分別引起61%和50%的患者出現(xiàn)近端肌無力[30]，肌酶、肌電圖及肌肉超微結(jié)構(gòu)研究不能區(qū)分甲狀腺毒癥及骨軟化肌病，骨軟化可能與甲狀腺毒癥共存，易被漏診。既然骨軟化能被有效治療，因此如果碰到甲狀腺毒癥患者出現(xiàn)肌無力，應(yīng)積極尋找相關(guān)原因，明確有無維生素D缺乏及鈣磷代謝障礙，同時應(yīng)行骨盆正位及胸片檢查明確有無假性骨折，必要時行骨活檢，幫助鑒別診斷，及時予以相應(yīng)的治療。

4 總結(jié)

甲亢是導(dǎo)致ALP變化的原因之一，但是根據(jù)ALP的變化，在排除肝膽胰疾病外，要排除有無骨軟化等疾病的可能性?？傊?，對以骨痛、骨折或假骨折為主要表現(xiàn)的患者，須詳細(xì)檢查其血Ca、P、ALP、PTH、維生素D以及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，警惕潛在的骨代謝疾病的臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)，特別是對于有高ALP的甲亢患者應(yīng)考慮骨軟化癥的可能，以避免漏診骨代謝疾病，同時應(yīng)行骨盆正位片及胸片檢查明確有無假性骨折?？紤]本病后，予以活性維生素D及鈣劑治療，可以顯著改善患者活動功能和緩解骨痛等癥狀，部分患者甚至可以痊愈。對于該患者，最大的不足之處是缺乏典型的X線表現(xiàn)和骨活檢。