李麗燕 綜述 付蓉 審校

淋巴瘤為一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），其中彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一類異質(zhì)性明顯的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，也是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）亞型。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP 方案（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）治療，超過60%患者的生存期顯著提高，然而仍有約30%～40%患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或難治，預(yù)后較差，如何延長(zhǎng)復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者的生存期，改善患者預(yù)后已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。通過對(duì)基因表達(dá)譜、耐藥分子機(jī)制等深入研究，化療新方案及新藥不斷探索，為個(gè)體化精準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL帶來新希望。本文就靶向藥物在復(fù)發(fā)難治性DLBCL中的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 標(biāo)準(zhǔn)二線治療

利妥昔單抗時(shí)代前，標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案能使約50%～60% DLBCL 患者達(dá)到并維持完全緩解（complete response，CR）。R-CHOP治療方案應(yīng)用于臨床后顯著提高了患者的CR、無事件生存率（event-free survival，EFS）和總生存率（overall survival，OS）。然而，仍有部分患者出現(xiàn)治療無應(yīng)答或疾病復(fù)發(fā)，被認(rèn)為是復(fù)發(fā)難治性DLBCL。復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者預(yù)后差，其中僅約60%患者對(duì)二線治療有應(yīng)答，OS僅為4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）僅為3個(gè)月［1-2］。對(duì)于二線治療方案有效，自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或且不能行移植的患者，如何有效控制其疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存仍為一項(xiàng)亟待解決的臨床難題。目前，治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL的常用化療方案包括R-ESHAP（利妥昔單抗聯(lián)合依托泊苷、類固醇、阿糖胞苷和順鉑），RICE（利妥昔單抗聯(lián)合卡鉑、異環(huán)磷酰胺和依托泊苷），DA-EPOCH-R（依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松和利妥昔單抗），R-GEMOX（利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑），R-GDP（利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱、順鉑和地塞米松）等［3-5］。有相關(guān)研究［6-7］比較R-DHAP和R-ICE分別聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplan-tation，HDC-ASCT）治療侵襲性復(fù)發(fā)難治性BNHL（包括復(fù)發(fā)難治性DLBCL）的療效，發(fā)現(xiàn)R-ICE和R-DHAP的總緩解率（objective response rate，ORR）、3年EFS和OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后的研究進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，R-DHAP優(yōu)于R-ICE，可改善生發(fā)中心B細(xì)胞DLBCL（germinal center B-cell，GCB-DLBCL）患者的預(yù)后。目前，有效的挽救性化療和移植預(yù)處理方案仍然有待確定。對(duì)于R-CHOP等方案耐藥的復(fù)發(fā)難治性DLBCL，后續(xù)使用前期化療方案極可能為無效，甚至產(chǎn)生對(duì)多種化療藥物交叉耐藥現(xiàn)象，盡管給予挽救性化療，但3年OS僅為30%左右，死亡率極高。

2 靶向藥物治療

復(fù)發(fā)難治性DLBCL 耐藥機(jī)制可分為下述3 種：1）先天性耐藥。腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)異質(zhì)性，耐藥與重現(xiàn)性基因突變和基因異常表達(dá)有關(guān)［8］；2）獲得性耐藥。經(jīng)過前期化療藥物篩選，腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)不穩(wěn)定，耐藥腫瘤克隆亞群出現(xiàn)，最終導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)方案化療失?。?］；3）腫瘤細(xì)胞微環(huán)境、細(xì)胞黏附介導(dǎo)耐藥。源于腫瘤細(xì)胞與正?；|(zhì)組織之間的相互作用［10-11］。由于DLBCL 遺傳學(xué)復(fù)雜的異質(zhì)性，多重耐藥分子機(jī)制在復(fù)發(fā)難治性DLBCL耐藥中發(fā)揮重要作用。通過研究耐藥分子機(jī)制、相關(guān)信號(hào)通路傳導(dǎo)機(jī)制，優(yōu)化挽救性化療方案，探索新型靶向藥物、新型治療方法，為復(fù)發(fā)難治性DLBCL 帶來更好的生存希望。靶向治療模式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的新型靶向藥物主要包括布魯頓酪氨酸激酶（Brutons's tyrosine kinase，BTK）抑制劑，PI3K/AKT/mTORC1信號(hào)通路抑制劑，單克隆抗體，蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑以及B細(xì)胞淋巴瘤-6（B-cell lymphoma，Bcl-6）和B 細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma，Bcl-2）抑制劑等。

2.1 BTK抑制劑

慢性活化B細(xì)胞抗原受體（B-cell receptor，BCR）介導(dǎo)信號(hào)被認(rèn)為在ABC-DLBCL發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，而其主要依賴于BTK、脾酪氨酸激酶（splenic tyrosine kinase，SYK）和磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K），研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)難治性ABC-DLBCL中BTK、SYK和PI3K激酶處于異?；罨癄顟B(tài)，ibrutinib作為選擇性、不可逆的BTK抑制劑的代表，可以抑制B細(xì)胞腫瘤的促生存信號(hào)通路，促進(jìn)凋亡并抑制腫瘤細(xì)胞增殖，靶向作用于BCR和趨化因子調(diào)控的細(xì)胞黏附和遷移［12］。一項(xiàng)關(guān)于ibrutinib（PCI-32765）治療80例復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，ABC亞型的ORR為37%，CR占16%；而在GCB亞型中ibrutinib治療反應(yīng)較差［13］。一項(xiàng)關(guān)于ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗治療非生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤（non germinal center B-cell like lymphoma，non-GCB）型DLBCL的全球、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于＜65歲的復(fù)發(fā)難治性DLBCL（non-GCB型），添加ibrutinib對(duì)EFS、無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）和OS均有顯著改善，且具有可接受的安全性［14］。亦有個(gè)案報(bào)道ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗治療老年復(fù)發(fā)難治性DLBCL（non-GCB），可誘導(dǎo)CR［15］。

2.2 PI3K/AKT/mTORC1通路抑制劑

有研究證實(shí)［16］，PI3K/AKT/mTORC1信號(hào)通路活化在復(fù)發(fā)難治性DLBCL腫瘤細(xì)胞的增殖和化療耐藥機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可作為治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL的潛在靶點(diǎn)。fimepinostat（CUDC-907）為一種口服的組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）、PI3K的小分子抑制劑，可以通過抑制PI3K介導(dǎo)的泛素化下調(diào)myc蛋白水平，從而抑制myc及其相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。國(guó)外分別開展了關(guān)于fimepinostat的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究［17］，分別入組37例和68例復(fù)發(fā)難治性DLBCR患者（Ⅰ期研究myc突變者為37.84%，Ⅱ期研究myc突變者為67.65%），fimepinostat治療1個(gè)周期后評(píng)價(jià)ORR為18.1%，CR為8.6%，部分緩解（pantial response，PR）率為9.5%，而myc突變患者的ORR為23.3%，CR為13.3%，PR為10%。上述結(jié)果均表明，F(xiàn)imepinostat在myc突變的復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者中有良好的治療前景，復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者通常需要多個(gè)周期治療后才能表現(xiàn)出顯著療效。

2.3 單克隆抗體

程序性死亡受體抗體1（programmed death receptor antibody 1，PD-1）為表達(dá)于T細(xì)胞表面的抑制性受體，程序性死亡受體配體1（programmed death receptor ligand 1，PD-L1）和程序性死亡受體配體2（PD-L2）表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞，受體與配體結(jié)合后限制T細(xì)胞的活化和增殖。眾多研究已證實(shí)，PD-L1能抑制B細(xì)胞的激活，參與多種腫瘤的激活和細(xì)胞周期的進(jìn)展，在10%～14%DLBCL中異常高表達(dá)提示預(yù)后更差［18-19］。Vari等［20］研究表明，PD-L1在少數(shù)原發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸及縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者中高度表達(dá)，并且與治療時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，PD-L1對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的診斷具有高度的敏感性和特異性?？筆D-1抗體（pidilizumab）治療ASCT后復(fù)發(fā)難治性DLBCL，結(jié)果顯示ORR為51%，ASCT后仍有殘留病的患者CR達(dá)34%；16個(gè)月的PFS為72%，高?；颊逷FS為70%。上述研究結(jié)果表明，PD-1可作為治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL的潛在理想靶標(biāo)［21］。目前，評(píng)估抗PD-1抗體單藥治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL的Ⅱ期臨床試驗(yàn)及抗PD-1 抗體聯(lián)合其他藥物治療的臨床試驗(yàn)均在開展中。

抗體化學(xué)毒素偶聯(lián)物（antibody chemical toxin conjugates，ADCs）可將細(xì)胞毒性藥物與腫瘤抗原的特異性抗體結(jié)合，是治療侵襲性B-NHL的新藥物，目前主要分子目標(biāo)為CD19、CD22、CD30 等。Polatuzumab-vedotin 為一種抗CD79B 的抗體藥物結(jié)合物，通過將微管蛋白抑制劑（MMAE）傳遞給B-NHL中的CD79b+細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡［22］。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性臨床研究報(bào)道了polatuzumab聯(lián)合苯達(dá)莫司汀、利妥昔單抗或obinutuzumab及苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療29例DLBCL的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，polatuzumab+苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗治療患者相對(duì)于苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗治療者生存時(shí)間更長(zhǎng)，可作為臨床不適合ASCT的復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者的治療選擇［23］。另外一項(xiàng)來自6 個(gè)國(guó)家的39 個(gè)研究地點(diǎn)的Ⅱ期臨床隨機(jī)研究，比較利妥昔單抗聯(lián)合POLA（R-POLA）或PINA（RPINA）治療81例復(fù)發(fā)難治性DLBCL和41例濾泡性淋巴瘤患者的療效及安全性，結(jié)果顯示42 例復(fù)發(fā)難治性DLBCL 接受了R-PINA 方案治療，25 例獲得OR，11 例獲得CR；33 例（79%）發(fā)生了3～5 級(jí)不良事件（最常見的為中性粒細(xì)胞減少和高血糖，9例5級(jí)不良事件，其中5例與感染相關(guān)）；39例患者接受R-POLA方案治療，21例獲得OR，8例獲得CR；30例（77%）發(fā)生了3～5級(jí)不良事件（最常見的是中性粒細(xì)胞減少、貧血；無5 級(jí)不良事件）。21 例濾泡性淋巴瘤患者接受R-PINA 方案治療，13 例獲得OR，1 例獲得PR；13例發(fā)生3～5 級(jí)不良事件（最常見的是中性粒細(xì)胞減少和高血糖；無5級(jí)不良事件）；20例患者接受R-POLA方案治療，14例獲得OR，9例獲的CR；10例（50%）發(fā)生3～5 級(jí)不良事件（最常見的是中性粒細(xì)胞減少和腹瀉；1例5級(jí)不良事件）。上述研究結(jié)果表明，RPINA 和R-POLA 方案為復(fù)發(fā)難治性DLBCL 和濾泡性淋巴瘤患者的潛在治療選擇［24］。

2.4 蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑可以阻滯細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)控因子和NF-κB抑制蛋白IκBα的降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和線粒體依賴性凋亡。bortezomib、carfilzomib等作為蛋白酶體抑制劑的代表，單藥治療無明顯活性，但聯(lián)合R-CHOP 和DA-EPOCH 方案可以靶向抑制NF-κB通路，顯著提高治療療效（ABC型和GCB型分別為83%和13%）和延長(zhǎng)生存期［中位OS（median OS，mOS）分別為10.8 個(gè)月和3.4 個(gè)月］，即選擇性地對(duì)復(fù)發(fā)難治性ABC-DLBCL有效，而對(duì)GCB亞型作用甚少［25］。由于蛋白酶體抑制劑可促凋亡蛋白積累，亦可上調(diào)抗MCL1、HSP90等凋亡蛋白的表達(dá)，這可能是導(dǎo)致bortezomib耐藥的機(jī)制之一［26-27］。

2.5 免疫調(diào)節(jié)劑

Ghesquieres等［28］研究利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺治療難治復(fù)發(fā)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）（彌漫大B細(xì)胞性）的療效，其中45例PCNSL為non-GCB型。中位隨訪19.2（1.5～31.0）個(gè)月，PFS和OS分別為7.8個(gè)月（95%CI：3.9～11.3）和17.7個(gè)月（95%CI：12.9～未達(dá)到）。未觀察到意外不良反應(yīng)。45例患者的ORR為35.6%，即利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺方案在復(fù)發(fā)難治性PCNSL和原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）患者中呈顯著性活性。

2.6 Bcl-2抑制劑

venetoclax 為一種新型選擇性Bcl-2 抑制劑［29］。一項(xiàng)來自美國(guó)的Ⅰ期臨床研究，應(yīng)用venetoclax 聯(lián)合RICE（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷）方案治療18例復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者。治療期間1例患者出現(xiàn)venetoclax 劑量限制性毒性（DLT，800 mg）并死亡，最常見的超過3 級(jí)血液學(xué)不良事件為貧血（33%）、中性粒細(xì)胞減少（78%）和血小板減少（55%）。最常見的非血液學(xué)不良事件為疲乏（38%）、惡心（33%）和腹瀉（27%）。13 例患者可評(píng)價(jià)治療療效，其ORR 為84.6%（11/13），CR 為69.2%（9/13），PR為15.4%（2/13）。上述研究結(jié)果表明，venetoclax聯(lián)合RICE 方案可提高復(fù)發(fā)難治性DLBCL 患者的CR 率，展現(xiàn)出更佳的抗腫瘤活性［30］。

2.7 Bcl-6抑制劑

Bcl-6 為一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在正常生發(fā)中心B細(xì)胞中高度表達(dá)，是產(chǎn)生高親和力抗體所必需的。ABC-DLBCL的標(biāo)志之一為Bcl-6易位誘導(dǎo)的組成性表達(dá)及其位點(diǎn)的擴(kuò)增。已有研究表明，Bcl-6可能通過ABC-DLBCL 的“hit-and-run”型 機(jī) 制 發(fā) 揮 作用［31］。Bcl-6 的小分子抑制劑（如化合物79-6）與Bcl-6結(jié)合的親和力明顯弱于內(nèi)源性共加壓蛋白，從而限制其的臨床應(yīng)用。Cardenas 等［32］采用一種在硅片藥物設(shè)計(jì)中被稱為SILCS的功能組定位方法，創(chuàng)造了一種稱為fx1 的特異性Bcl-6 抑制劑，該抑制劑的效力為內(nèi)源性壓藥的10倍。

seliner 為一種新型選擇性核出口蛋白（xpo1）抑制劑，可與xpo1 形成緩慢可逆的共價(jià)鍵，導(dǎo)致其失活，同時(shí)導(dǎo)致tsp在細(xì)胞核中的積累和活化，從而降低包括c-myc、Bcl-2 和Bcl-6 在內(nèi)的癌蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯和凋亡。一項(xiàng)來自加拿大關(guān)于seliner 治療復(fù)發(fā)難治性ABC-DLBCL 患者的Ⅰ期臨床研究，評(píng)價(jià)其安全性和初步抗腫瘤活性，腫瘤活檢顯示細(xì)胞信號(hào)通路（Bcl-2、Bcl-6 和c-myc）表達(dá)減少，增殖減少（Ki-67），治療后細(xì)胞凋亡增加。70例可評(píng)估患者中22 例（31%）有良好治療反應(yīng)，包括4 例CR和18 例PR，上述研究結(jié)果表明，selincer 為一種安全有效的治療方法，對(duì)復(fù)發(fā)難治性ABC-DLBCL患者具有持久的抗癌活性［33］。

3 結(jié)語

盡管多數(shù)DLBCL患者通過標(biāo)準(zhǔn)一線方案治療可達(dá)到并維持CR，仍有30%～40%患者可能經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)和難治，目前仍缺乏行之有效的治療方法，且治療過程艱辛，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)難治性DLBCL 患者預(yù)后較差。隨著對(duì)復(fù)發(fā)難治性彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究，新藥的不斷研發(fā)與合理干預(yù)為改善此類患者的不良預(yù)后提供新思路和新方向。