楊博 綜述 孫保存②③ 審校

Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌（translocation renal cell carcinoma）是存在TFE3基因易位的一種罕見腎細(xì)胞癌，在世界衛(wèi)生組織（WHO）分類系統(tǒng)（2016年）中，將其與t（6；11）易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌共同歸類為MiT家族易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌（MiT family translocation renal cell carcinoma）［1］。Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌以往被認(rèn)為只在兒童發(fā)生，但后來發(fā)現(xiàn)成人也可發(fā)生。隨著病理診斷輔助技術(shù)包括免疫組織化學(xué)法、熒光原位雜交（FISH）法、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）以及RNA測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，成人Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌被越來越多地研究與報道，對其在臨床病理學(xué)、分子遺傳學(xué)、臨床治療方面有更多新的認(rèn)識。本文就Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MiTF/TFE轉(zhuǎn)錄因子家族

小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MiTF）家族編碼4個不同的基因，分別為MiTF、TFEB、TFE3和TFEC，在結(jié)構(gòu)上MiTF基因由1個雙螺旋亮氨酸拉鏈基序、1個激活區(qū)以及1個與DNA接觸和結(jié)合基序構(gòu)成［2］。研究表明TFE3和TFEB是癌基因，染色體易位導(dǎo)致TFE3或TFEB融合基因形成，從而引發(fā)MiT家族易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌和腺泡狀軟組織肉瘤，這些基因重排可導(dǎo)致TFE3或TFEB蛋白高表達(dá)［3］。此外，這些基因融合產(chǎn)生的蛋白依然具有螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域與核定位信號功能［4］。

2 Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的臨床病理學(xué)進(jìn)展

2.1 臨床特征

Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌首先是在兒童腎細(xì)胞癌中被認(rèn)識，雖然兒童腎細(xì)胞癌在兒童腎腫瘤中所占比例＜5%，但Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌是兒童最常見的腎細(xì)胞癌，占兒童腎細(xì)胞癌的20%～75%［5］。單中心連續(xù)對成人腎細(xì)胞癌的大宗病例研究發(fā)現(xiàn)，Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌在成人腎細(xì)胞癌中的比例為1.6%～4.2%［6-7］。Argani等［8］認(rèn)為，Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌雖在成人腎細(xì)胞癌中罕見，但因腎細(xì)胞癌在成人比兒童更為常見，導(dǎo)致Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的成人患者數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過兒童。

目前，化療引起的細(xì)胞毒性，是唯一已知的發(fā)生Xp11 易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)15%的Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌患者有行化療的病史［9］。化療后發(fā)生Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的間隔時間為4～13年，但最近報道Xp11 易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌更多在化療后2年內(nèi)發(fā)生［8］，該研究顯示，雖DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑和/或烷化劑的作用機(jī)制不同，但其細(xì)胞毒性均會破壞細(xì)胞DNA，在啟動修復(fù)或重組時引發(fā)染色體易位。

2.2 大體和顯微鏡下特征

Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌大體切面外觀與透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌相似，常顯示黃褐色，可伴有出血和壞死，也有大體切面顯示為灰褐色，肉眼可見乳頭狀［8］。顯微鏡下，Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌最獨(dú)特的組織學(xué)特征是具有乳頭狀結(jié)構(gòu)和上皮樣透明細(xì)胞，有些病例可見豐富的沙粒體［1］。除以上經(jīng)典的形態(tài)學(xué)特征外也包括類似于其他腎腫瘤更多的形態(tài)學(xué)特征：1）多房囊性生長，表面被覆單層上皮細(xì)胞，類似低度惡性潛能多房囊性腎腫瘤［10］；2）高柱狀腫瘤細(xì)胞呈腺樣排列，細(xì)胞核位于腺體的腔緣，類似分泌期子宮內(nèi)膜腺體［11］；3）高級別腺癌樣，破壞性浸潤腎實(shí)質(zhì)，模擬腎集合管癌樣結(jié)構(gòu)［12］；4）梁狀生長結(jié)構(gòu)類似類癌形態(tài)［13］；5）局灶性黏液樣間質(zhì)內(nèi)可見發(fā)育良好的梭形腫瘤細(xì)胞束，細(xì)胞質(zhì)淡染色，類似腎臟黏液性管狀和梭形細(xì)胞癌［14］；6）有嗜酸性梭形細(xì)胞區(qū)域，類似上皮樣血管平滑肌脂肪瘤［15］；7）只有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，無透明細(xì)胞質(zhì)，類似腎嗜酸細(xì)胞瘤［13］；8）腫瘤細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)可見泡沫樣組織細(xì)胞［14］；9）腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見黑色素顆粒及空泡形成［13，16］；10）腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見核內(nèi)假包涵體［12］。具有以上廣泛形態(tài)學(xué)特征的腎臟腫瘤，當(dāng)發(fā)生在兒童或成人時，在鑒別診斷時應(yīng)考慮到Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的可能性。

2.3 免疫組織化學(xué)表達(dá)譜

與大多數(shù)腎細(xì)胞癌相比，Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌通常低表達(dá)上皮性標(biāo)記物，如細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）和上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA），而波形蛋白（vimentin）通常是陰性［8］。Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌恒定表達(dá)PAX2或PAX8，常表達(dá)CD10和P504s［8］，偶爾表達(dá)Melan-A、HMB45和組織蛋白酶K等黑色素細(xì)胞標(biāo)記物［16］，一般不表達(dá)CK7、CD117、碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）［17］。對Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌最敏感和特異的標(biāo)記物，TFE3蛋白C末端部分的抗TFE3抗體行免疫組織化學(xué)法檢測顯示，細(xì)胞核染色呈彌漫強(qiáng)陽性［17］。目前，TFE3免疫組織化學(xué)法染色已廣泛用于Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的診斷和鑒別診斷，癌組織細(xì)胞核中的TFE3染色呈彌漫強(qiáng)陽性為其確診的重要依據(jù)。

2.4 熒光原位雜交法檢測

TFE3分離探針在FISH檢測中，對于驗(yàn)證Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌中的TFE3基因融合具有重要的作用，并且較少受到相關(guān)技術(shù)和標(biāo)本固定情況的影響［14］，為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但研究發(fā)現(xiàn)，對于X染色體長臂與短臂易位或自身短臂內(nèi)易位的Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌，TFE3分離探針在FISH檢測中的探針分離信號距離≤2個探針信號的直徑可導(dǎo)致假陰性，如出現(xiàn)NONO-TFE3、RBM10-TFE3或GRIPAP1-TFE3基因融合Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌［11，16，18］。雖通過TFE3免疫組織化學(xué)法檢測仍可顯示為陽性，但應(yīng)用相應(yīng)融合探針的FISH檢測、RT-PCR以及RNA測序技術(shù)可進(jìn)一步明確融合基因伴侶的類型。

2.5 TFE3相關(guān)融合基因伴侶

隨著病理醫(yī)生對Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌認(rèn)識，越來越多的病例將被發(fā)現(xiàn)，同時隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，更多的研究手段被應(yīng)用到診斷和研究中，發(fā)現(xiàn)了更多的Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌融合基因伴侶的類型。自從第1例Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌融合基因伴侶被發(fā)現(xiàn)以來，到目前為止，已經(jīng)報道的TFE3融合基因伴侶多達(dá)18種，包括ASPCR1（ASPL）、PRCC、SFPQ1（PSF）、NONO（P54NRB）、CLTC、LUC7L3、KHSRP、PARP14、DVL2、RBM10、MED15、GRIPAPP1、ARID1B、MATR3、FUBP1、EWSR1、NEAT1和KAT6A［11-12，16，18-21］。隨著RNA測序方法的普遍應(yīng)用，相信會發(fā)現(xiàn)越來越多的TFE3融合基因伴侶類型，并進(jìn)一步促進(jìn)Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制及靶向治療的研究。

3 Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌的治療

目前，Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚不完善，未來將利用新興的基因組學(xué)技術(shù)來確定腫瘤的治療靶點(diǎn)。Malouf等［22］研究顯示，在Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌患者治療中，21例行靶向治療（中位年齡為34歲），7例獲得客觀反應(yīng)，舒尼替尼組（n=11）和細(xì)胞因子組（n=9）的中位無進(jìn)展生存時間分別為8.2個月和2.0個月。該研究細(xì)胞因子組中3例行舒尼替尼進(jìn)一步治療的患者均有部分緩解（中位無進(jìn)展生存時間為11.0個月），8例行索拉非尼治療的患者中7例病情穩(wěn)定（中位無進(jìn)展生存時間為6.0個月），其中行mTOR抑制劑治療1例患者有客觀反應(yīng)、6例病情穩(wěn)定，證明在Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌中，靶向治療達(dá)到了與透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌相似的客觀反應(yīng)，并延長中位無進(jìn)展生存時間。Numakura等［23］報道的1例43歲Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌女性患者，因上腹部疼痛被診斷為左腎腫瘤，腹腔鏡下行左腎根治性切除術(shù)，2年后發(fā)現(xiàn)多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移，患者每天行50 mg舒尼替尼治療，2個周期后行肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶部分縮小，并維持3年以上，顯示舒尼替尼對肺轉(zhuǎn)移治療有效。在轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌患者中，Nivolumab單藥治療顯示客觀反應(yīng)及耐受性良好，對于晚期轉(zhuǎn)移性Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌具有治療前景［24］。

4 結(jié)語

綜上所述，Xp11易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌雖為罕見腎腫瘤，但全基因組DNA和RNA測序技術(shù)的使用，及病例的不斷積累以及對其不斷的深入研究，精準(zhǔn)的病理診斷，包括明確的分子遺傳學(xué)診斷，將為臨床醫(yī)生提供精確的分子靶向治療依據(jù)。