張力

0 引言

鼻咽癌是我國(guó)南方地區(qū)，尤其是廣東省最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一。放、化療相結(jié)合的綜合治療是鼻咽癌的主要治療手段。但由于目前缺乏高效低毒的靶向藥物及新的治療手段，仍有一部分鼻咽癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無(wú)法治愈。選擇合理有效的治療手段對(duì)提高鼻咽癌患者的生存率及減少治療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量有重要的意義，本文將從局部晚期鼻咽癌的放化療、局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌的手術(shù)治療、晚期鼻咽癌的靶向治療和化療及鼻咽癌的免疫治療等方面的研究進(jìn)展作一概述。

1 局部晚期鼻咽癌放、化綜合治療的進(jìn)展

放療是治療鼻咽癌的主要手段，也是未播散的鼻咽癌治療的基本方式。以適形調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）為代表的精確治療應(yīng)用于臨床以來(lái)，原發(fā)鼻咽癌的治療效果越來(lái)越令人滿(mǎn)意，但仍有19%～56%的患者在放療后5年內(nèi)發(fā)生局部復(fù)發(fā)，特別常見(jiàn)于晚期鼻咽癌患者[1]。大量研究表明，診斷為局部晚期鼻咽癌的患者采用同步放化療與單純放療相比，無(wú)論在局部控制率、總生存期（overall survival,OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）都具有明顯的優(yōu)勢(shì)[2-3]。

最近幾年在理解誘導(dǎo)化療對(duì)局部晚期鼻咽癌的作用方面取得了進(jìn)展。誘導(dǎo)化療是指對(duì)于中晚期鼻咽癌在根治性放療前先給予全身化療，因局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因，而誘導(dǎo)化療可以殺滅遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移病灶，在短時(shí)間內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷，改善血運(yùn)，提高放療敏感度，減少高劑量放療靶區(qū)，保護(hù)正常組織，且在放療前進(jìn)行化療，腫瘤周?chē)M織沒(méi)有纖維化，有利于化療藥物的吸收及分布，從而提高局部放療的療效[4]。在香港，新加坡和廣州的局部晚期鼻咽癌進(jìn)行的四項(xiàng)近期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，主要評(píng)估了誘導(dǎo)化療隨后同步放化療與單獨(dú)同步放化療。這些研究的匯總分析包括1 193名無(wú)異質(zhì)性的患者，其誘導(dǎo)化療組患者的PFS和OS顯著改善[5]。根據(jù)這些研究結(jié)果，國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（National Comprehensive Cancer Network guidelines,NCCN）將誘導(dǎo)化療的證據(jù)級(jí)別升至2A級(jí)，用于局部晚期鼻咽癌的治療。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，誘導(dǎo)化療后伴隨放化療和同期放化療隨后輔助化療之間的遠(yuǎn)程疾病控制率未發(fā)現(xiàn)顯著差異。在局部復(fù)發(fā)方面，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析證明了誘導(dǎo)化療加同期放化療與較差的局部控制相關(guān)[6]。

2 局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌的手術(shù)治療進(jìn)展

由于鼻咽部解剖的特殊性，開(kāi)放性手術(shù)一般不適用于鼻咽癌的初治，而多用于殘余病灶或復(fù)發(fā)的挽救。在過(guò)去幾年中，微創(chuàng)技術(shù)取得了進(jìn)步。內(nèi)鏡下鼻咽切除術(shù)首先用于切除早期復(fù)發(fā)的鼻咽癌[7]。更廣泛的內(nèi)窺鏡切除術(shù)現(xiàn)在可用于更晚期的復(fù)發(fā)鼻咽癌，包括rT3和rT4[8]。Weng等[9]對(duì)鼻咽鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合同步放化療對(duì)比單純同步放化療復(fù)發(fā)鼻咽癌展開(kāi)研究，結(jié)果提示手術(shù)聯(lián)合同步放化療優(yōu)于單純同步放化療（P=0.044）。一般放化療后殘留腫瘤發(fā)生率為7%～10.52%，手術(shù)聯(lián)合放化療較單純放化療療效更好的原因可能是一次性切除了腫瘤。亞組分析還提示EBV-DNA陰性患者接受手術(shù)聯(lián)合同步放化療有更好的總生存率。Tsang等[10]聯(lián)合da Vinci S系統(tǒng)（Intuitive Surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA）使用機(jī)器人技術(shù)進(jìn)行鼻咽癌切除，其結(jié)果顯示2年總生存率和無(wú)病生存率分別為83%和61%，但是這種方法受到在照射區(qū)域中分裂腭的需要等因素的阻礙，目前還未證實(shí)它的可行性。

總體而言，微創(chuàng)治療方法的進(jìn)步以及針對(duì)局部晚期復(fù)發(fā)性鼻咽癌更多方法的開(kāi)發(fā)為患者帶來(lái)更多選擇和生存獲益。

3 晚期鼻咽癌的靶向治療進(jìn)展

對(duì)于鼻咽癌，主要有EGFR和VEGFR這2個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)。目前靶向治療藥物主要分為單克隆抗體和小分子化合物兩類(lèi)，包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），血管生成因子（VEGF）、血管生成因子受體（VEGFR）抑制劑等為靶點(diǎn)的藥物。部分復(fù)發(fā)鼻咽癌患者經(jīng)過(guò)放化療后，療效仍不容樂(lè)觀(guān)，越來(lái)越多學(xué)者開(kāi)始研究靶向藥物治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的效果。Chan等[11]采用Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療60例既往以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)方案化療失敗的晚期局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的療效和安全性，結(jié)果顯示總體有效率和疾病控制率分別為11.70%和60.00%。他們進(jìn)一步發(fā)表了另一項(xiàng)Ⅱ期研究，其中西妥昔單抗、順鉑和逆向調(diào)強(qiáng)放療的同時(shí)給藥證明了針對(duì)局部晚期鼻咽癌的可行性[12]。Guan等[13]使用恩度聯(lián)合放化療治療22例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的回顧性分析顯示，其近期療效比較顯著，耐受性良好，并且已經(jīng)開(kāi)始展開(kāi)前瞻性的研究，此外，恩度還可減少再程放療鼻咽癌黏膜壞死的發(fā)生。

然而，多數(shù)研究樣本量較小，且缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)支持，也無(wú)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道。因此，期待更多Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開(kāi)展，以更好地實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化及精準(zhǔn)治療。并且，盡管使用EGFR靶向治療的病例增多，但中晚期鼻咽癌的長(zhǎng)期存活率仍未見(jiàn)明顯改觀(guān)。

4 晚期鼻咽癌化療的進(jìn)展

對(duì)于早期和局部晚期的鼻咽癌患者，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是放化療，但約有30%患者最終出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，大約15%的鼻咽癌患者在初診時(shí)就有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者預(yù)后非常差，中位生存時(shí)間僅為20月左右。由于缺乏高質(zhì)量的臨床研究，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的化療至今沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍猩酱髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科的張力教授聯(lián)合全國(guó)22家中心開(kāi)展了全球第一項(xiàng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究成果2016年8月24日在線(xiàn)發(fā)表于雜志《柳葉刀》主刊（2016年影響因子44分）上[14]。

該研究共納入362例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌患者，按1:1隨機(jī)分為吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組或者氟脲嘧定聯(lián)合順鉑對(duì)照組。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：相比氟脲嘧定組，吉西他濱組中位PFS顯著延長(zhǎng)（7.0月vs. 5.6月，HR=0.55, P＜0.0001），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了45%。吉西他濱組的客觀(guān)有效率顯著高于氟脲嘧定組（64% vs. 42%,P＜0.0001）。初步的生存數(shù)據(jù)顯示，與氟脲嘧定組比較，吉西他濱組的OS顯著延長(zhǎng)（29.1月 vs.20.1月，HR=0.62, P=0.0025）。兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但吉西他濱組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，而氟尿嘧啶組則主要表現(xiàn)為黏膜炎。來(lái)自新加坡國(guó)立癌癥中心放療科的Melvin L.K. Chua教授和來(lái)自香港中文大學(xué)Anthony T.C. Chan教授高度肯定了該研究，認(rèn)為其結(jié)果將改變復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床實(shí)踐。目前吉西他濱聯(lián)合順鉑已經(jīng)作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療方案寫(xiě)進(jìn)了國(guó)際和中國(guó)指南。

5 鼻咽癌的免疫治療進(jìn)展

以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療改變了目前腫瘤治療的局面，給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科團(tuán)隊(duì)前期的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的中位PFS、有效率和總生存期均優(yōu)于傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案，因此確立了晚期鼻咽癌一線(xiàn)優(yōu)選方案。為了尋找更高效、低毒的治療方案，該團(tuán)隊(duì)于2016年起開(kāi)展了兩項(xiàng)Ⅰ期臨床研究[15]：（1）研究PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）治療一線(xiàn)治療失敗后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者；（2）在原有優(yōu)選方案順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的基礎(chǔ)上再聯(lián)合新型的PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）一線(xiàn)治療鼻咽癌患者。在卡瑞利珠單抗單藥治療試驗(yàn)中，2016年3月31日至2017年9月20日期間，對(duì)121例患者進(jìn)行了入選標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，其中93例患者進(jìn)入劑量遞增和擴(kuò)大試驗(yàn)隊(duì)列，接受至少一劑卡瑞利珠單抗（安全性分析人群）。93例患者中有15例（16%）發(fā)生了3或4級(jí)的治療相關(guān)不良事件，其中最常見(jiàn)的是結(jié)合膽紅素濃度升高3例（3%）、口腔炎、貧血，以及谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素濃度升高，每種情況均發(fā)生在2例（2%）患者中。8例（9%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在劑量遞增階段未觀(guān)察到劑量限制性毒性作用。在接受卡瑞利珠單抗單藥治療的91例可評(píng)價(jià)患者中，31例（34%； 95%CI:24～44）達(dá)到總緩解，中位隨訪(fǎng)期為9.9月，四分位距（interquartile range, IQR）: 8.1～11.7。在卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療試驗(yàn)中，2017年4月18日和2017年8月15日之間，對(duì)24例患者進(jìn)行了入選資格評(píng)估，其中23例患者入組并接受治療（安全性分析人群）。23例患者中有20例（87%）發(fā)生3或4級(jí)治療相關(guān)不良事件：中性粒細(xì)胞減少13例（57%）、貧血11例（48%）、白細(xì)胞減少11例（48%）、血小板減少7例（30%）、水腫2例（9%）、低鈉血癥2例（9%）、低氯血癥1例（4%）和皮疹1例（4%）。2例患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。總的來(lái)說(shuō)，在卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑的治療組中，客觀(guān)有效率（ORR）達(dá)到91%，疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，6月無(wú)進(jìn)展生存率86%，沒(méi)有患者因不良反應(yīng)停止使用卡瑞利珠單抗。與雙藥化療順鉑加吉西他濱對(duì)比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合兩者用藥，將客觀(guān)緩解率（ORR）提升了近30%，疾病控制率也達(dá)到史無(wú)前例的“滿(mǎn)分”數(shù)值，腫瘤控制時(shí)間增加3月余。

對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，卡瑞利珠單抗是一種耐受性良好的潛在治療選擇。在該疾病的初治患者中，卡瑞利珠單抗加吉西他濱和順鉑聯(lián)合治療毒性可控，初步顯示有抗腫瘤活性。接下來(lái)，還需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確立免疫檢查點(diǎn)抑制對(duì)鼻咽癌的作用?？ㄈ鹄閱慰故俏覈?guó)自主研發(fā)的PD-1單抗，該研究[15]是目前規(guī)模最大的PD-1單抗治療鼻咽癌的臨床研究，且療效可觀(guān)，前景大有可為。為了進(jìn)一步挖掘卡瑞利珠單抗的治療價(jià)值，本團(tuán)隊(duì)在2019年6月已啟動(dòng)了更大樣本量的Ⅱ期臨床研究，面向全社會(huì)招聘155名經(jīng)二線(xiàn)及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者入組，同時(shí)還即將開(kāi)展一個(gè)“卡瑞利珠單抗+一線(xiàn)化療”與化療相對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?？ㄈ鹄閱慰怪委煴茄拾┮勋@得國(guó)家食藥監(jiān)局的快速審批資格，很可能將成為國(guó)內(nèi)首個(gè)拿到鼻咽癌適應(yīng)證的PD-1單抗。

KEYNOTE-028研究曾評(píng)估過(guò)Pembrolizumab用于PD-L1陽(yáng)性鼻咽癌的安全性和初步療效[16]。結(jié)果顯示所有患者的中位PFS為6.5月（95%CI:3.6～13.4），6月和12月的PFS率分別為50.0%和33.4%。獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的中位PFS為3.7月（95%CI: 2.1～13.4），6月和12月的PFS率分別為38.8%和34.0%。中位OS為16.5月（95%CI:10.1～NR）（NR：未達(dá)到），6月和12月的OS率分別為85.2%和63.0%。對(duì)于藥物安全性來(lái)說(shuō)，藥物相關(guān)的不良事件（adverse event, AE）發(fā)生率為74.1%（20例），其中3～5級(jí)AE發(fā)生率為55.6%（15例）。這一研究顯示Pembrolizumab單藥用于PD-L1陽(yáng)性的RM-NPC，顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且安全性可管理。與Pembrolizumab類(lèi)似，關(guān)于Nivolumab的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，單藥Nivolumab治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的中位OS為17.1月，1年OS率為59%（95%CI: 44.3%～78.5%），中位PFS為2.8月（95%CI: 1.8～7.4月），1年P(guān)FS率為19.3%（95%CI: 10.1%～37.2%）[17]。該研究進(jìn)一步展開(kāi)分析，在OS或PFS方面，PD-L1陰性與PD-L1陽(yáng)性腫瘤（在腫瘤或免疫細(xì)胞中表達(dá)）之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)答率相關(guān)性而言，18例PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中有6例（33%）對(duì)Nivolumab有應(yīng)答，而23例PD-L1陰性腫瘤患者中只有3例（13%）有效，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。描述性分析發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性患者的反應(yīng)率高于PD-L1陰性患者。停藥主要原因是疾病進(jìn)展（69.2%），少數(shù)患者（10.3%）因發(fā)生不良事件停藥?？傮w來(lái)說(shuō)，Nivolumab治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌具有一定抗腫瘤活性，患者1年總生存率有明顯改善。免疫療法在原始鼻咽癌環(huán)境中作為同步治療、新輔助治療的試驗(yàn)正在進(jìn)行研究。Nivolumab和Ipilimumab（CTLA-4抑制劑）作為一種組合療法正在包括NPC（ClinicalTrials.gov Identif i er: NCT02834013）在內(nèi)的一些腫瘤中進(jìn)行評(píng)估。

基因治療隨著DNA重組技術(shù)的成熟而快速發(fā)展起來(lái)，通常指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，糾正或補(bǔ)償靶細(xì)胞基因缺陷的治療技術(shù)。免疫基因治療針對(duì)的是疾病的根源（即異常的基因或靶基因），通過(guò)病毒載體將外源性基因?qū)氚屑?xì)胞，使之表達(dá)基因產(chǎn)物，改變生物學(xué)行為，從而改變機(jī)體或局部免疫水平[18]。周日晶等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比同步放化療，放化療聯(lián)合重組人p53腺病毒注射液（rAd-p53）治療鼻咽癌可顯著降低原發(fā)灶中CD34標(biāo)記的微血管密度，而CD34正是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良的參考指標(biāo)。覃揚(yáng)達(dá)等[20]應(yīng)用rAd-p53鼻咽部瘤體內(nèi)注射聯(lián)合同步放化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，p53治療后腫瘤組織浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CD3表達(dá)較治療前顯著增加，提高了腫瘤局部細(xì)胞免疫狀態(tài)，p53治療組患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率相較于常規(guī)放化療組的患者有所降低。隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互關(guān)系認(rèn)識(shí)的加深，免疫治療逐漸成為鼻咽癌綜合治療模式的一個(gè)發(fā)展方向。過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、免疫基因治療等新型免疫治療手段在鼻咽癌的基礎(chǔ)和臨床研究中展現(xiàn)出了令人期待的前景。因此，深入開(kāi)展鼻咽癌免疫治療的研究, 不但有利于探索免疫系統(tǒng)在鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用，最重要的是可為鼻咽癌放化療聯(lián)合免疫治療的綜合治療新模式提供新依據(jù)。

6 小結(jié)

總之，鼻咽癌的治療已從傳統(tǒng)的放化療進(jìn)入以放療為主的綜合治療階段，根據(jù)患者的腫瘤再分期、身體狀況等，合理地選擇放療、化療、手術(shù)、靶向治療及免疫治療，將給廣大鼻咽癌患者帶來(lái)更大的生存獲益。