張安南，張衛(wèi)方

(北京大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100191)

多種化療藥物及靶向藥物可對(duì)心臟產(chǎn)生毒性作用，如蒽環(huán)類(lèi)藥物引起鈣超載、自由基生成、腎上腺素能受體改變等，造成心肌不可逆性損害；酪氨酸酶抑制劑可致心臟可逆性損害等，最終導(dǎo)致心肌功能障礙或心力衰竭?；熕幬镄募p害與藥物劑量相關(guān)，但亦有關(guān)于低劑量化療藥物致充血性心力衰竭的報(bào)道[1]，故早期監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)化療藥物所致心肌損害意義重大。本研究對(duì)超聲心動(dòng)圖、MRI及核醫(yī)學(xué)等多種影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于監(jiān)測(cè)化療藥物致心肌損害的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖是目前評(píng)估化療后心肌損害最常用的影像學(xué)檢查方法，能夠定量反映心室整體功能、監(jiān)測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)改變、動(dòng)態(tài)評(píng)估心功能變化，但傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖對(duì)觀察心肌功能細(xì)微變化價(jià)值有限，敏感度較低，且早期心臟損害時(shí)LVEF可能正常。隨著數(shù)字化技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)超聲心動(dòng)圖心肌應(yīng)變成像相關(guān)技術(shù)發(fā)展迅速，逐漸用于早期評(píng)價(jià)心功能損害。

心肌應(yīng)變反映心臟收縮和舒張時(shí)心肌形態(tài)或長(zhǎng)度變化，常用心肌長(zhǎng)度、厚度變化值占心肌初長(zhǎng)度或厚度的百分?jǐn)?shù)表示。組織多普勒成像(tissue Doppler imaging， TDI)或斑點(diǎn)追蹤(speckle tracking， ST)技術(shù)可檢測(cè)心肌應(yīng)變。TDI可濾掉高頻低能的血流信號(hào)，保留低頻高能的室壁運(yùn)動(dòng)信號(hào)，精確顯示局部室壁運(yùn)動(dòng)情況；TDI在評(píng)價(jià)左心室收縮功能細(xì)微變化方面較射血分?jǐn)?shù)更加敏感。但TDI有明顯的角度依賴性，只能測(cè)量沿超聲束方向的心肌變形與速度，當(dāng)夾角>20°時(shí)，心肌應(yīng)變會(huì)被明顯低估。此外，TDI只能發(fā)現(xiàn)心肌在一維方向上的形變。與TDI不同，2D應(yīng)變超聲心動(dòng)圖(2D strain echocardiography, 2D-SE)通過(guò)2D超聲圖像的斑點(diǎn)跟蹤自然聲學(xué)標(biāo)記分析運(yùn)動(dòng)。每個(gè)斑點(diǎn)的幾何轉(zhuǎn)變代表局部組織的運(yùn)動(dòng)。2D-SE克服了TDI的角度依賴性，可彌補(bǔ)TDI的不足。

有學(xué)者[2]利用超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)早期心肌損害，結(jié)果顯示患者左、右心室心肌工作指數(shù)(myocardial performance index， MPI)均明顯增大；TDI顯示左、右心室舒張晚期室壁運(yùn)動(dòng)峰值速度明顯增高，左心室舒張?jiān)缙诮M織運(yùn)動(dòng)峰值速度、舒張晚期組織運(yùn)動(dòng)峰值速度明顯降低，對(duì)評(píng)估心臟功能早期改變有一定參考價(jià)值。通過(guò)對(duì)心臟整體評(píng)價(jià)，2D-SE可早期發(fā)現(xiàn)多種化療藥物治療后患者出現(xiàn)的心室縱向、周向及橫向應(yīng)變降低及收縮或舒張?jiān)缙趹?yīng)變率下降，通過(guò)分析應(yīng)變改變可預(yù)測(cè)患者出現(xiàn)心肌損害、LVEF降低的可能性。

隨著超聲成像技術(shù)的發(fā)展，實(shí)時(shí)3D超聲心動(dòng)圖技術(shù)的出現(xiàn)克服了2D超聲心動(dòng)圖的不足，可在同一心動(dòng)周期顯示左心室各節(jié)段應(yīng)變，在評(píng)價(jià)左心室收縮運(yùn)動(dòng)不同步方面有著無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)化療后心肌損害具有重要價(jià)值[3]。

2 心臟MRI

心臟MRI時(shí)間和空間分辨率高；掃描視野大，可獲得心臟各個(gè)方位及不同角度的斜斷面圖像；具有良好的3D成像能力；目前已成為無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能的標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目之一。心臟MRI通過(guò)準(zhǔn)確評(píng)估左心室容積、LVEF和心室質(zhì)量，從而監(jiān)測(cè)心臟功能的早期變化[4]。一項(xiàng)對(duì)22例惡性腫瘤患者的研究[5]結(jié)果表明，T1快速自旋回波增強(qiáng)掃描顯示受損心肌明顯強(qiáng)化，并與化療第1個(gè)月內(nèi)LVEF明顯減低相關(guān)。心肌組織水腫曾被認(rèn)為是各種疾病所致心肌急性損害的標(biāo)志。T2WI可有效識(shí)別心肌水腫，且心臟MRI顯示心肌水腫時(shí)心肌質(zhì)量顯著增加。1項(xiàng)對(duì)28例接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的乳腺癌患者的研究[6]表明，急性心肌水腫患者化療后1年內(nèi)LVEF減低。與超聲心動(dòng)圖類(lèi)似，心臟MR心肌應(yīng)變成像可準(zhǔn)確顯示心肌特定部位的室壁運(yùn)動(dòng)情況。10例淋巴瘤患者使用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療3個(gè)月后，全心周向應(yīng)變與化療前相比明顯減低，全心縱向應(yīng)變未見(jiàn)明顯變化[7]。心臟MRI對(duì)化療后心臟晚期功能減低的監(jiān)測(cè)也具有重要作用，可早期發(fā)現(xiàn)化療藥物所致心肌損害后遺癥，如左心室功能不全、左心室質(zhì)量指數(shù)減低及右心室功能障礙等[8-10]。

3 核素門(mén)控心血池顯像

平面門(mén)控心血池顯像又稱多門(mén)電路采集(multiple gated acquisition， MUGA),是利用放射性核素標(biāo)記紅細(xì)胞進(jìn)行心功能評(píng)估的顯像技術(shù)。MUGA采用門(mén)控采集方式獲得心動(dòng)周期各個(gè)階段心室收縮及舒張的一系列圖像，通過(guò)勾畫(huà)ROI，重復(fù)測(cè)定左右心室容積及射血分?jǐn)?shù)。MUGA不受心臟形態(tài)的影響，具有準(zhǔn)確度高、可操控性好、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[11]。Nousiainen等[12]研究表明，MUGA對(duì)預(yù)測(cè)阿霉素化療后腫瘤患者發(fā)生慢性心力衰竭的靈敏度達(dá)90.00%，特異度為72.00%。

由于平面顯像固有的缺陷，MUGA存在軟組織衰減、放射性暴露等缺點(diǎn)，在一定程度上影響其應(yīng)用。近年來(lái)，隨著SPECT/CT的廣泛應(yīng)用，99mTc標(biāo)記紅細(xì)胞門(mén)控?cái)鄬有难仫@像應(yīng)用于臨床，其通過(guò)采集3D影像數(shù)據(jù)，重建不同軸向上的斷層圖像，克服了平面成像前后圖像重疊及軟組織衰減的影響，使靈敏度和空間分辨率提升，在測(cè)定心室容積與射血分?jǐn)?shù)的同時(shí)還可監(jiān)測(cè)各室壁運(yùn)動(dòng)情況，與平面心血池顯像相比，具有相似的準(zhǔn)確度和更高的可重復(fù)性，可在降低輻射劑量的同時(shí)進(jìn)行快速成像[13]。然而，Hacker等[14]研究表明，與平面心血池顯像及超聲心動(dòng)圖相比，門(mén)控心血池顯像有低估LVEF的可能，有待加大樣本進(jìn)一步研究。

4 分子成像

在分子水平觀察化療后心肌細(xì)胞表面受體甚至代謝等各種變化，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防化療后心肌損害甚至選擇治療方案均具有重要指導(dǎo)作用。

4.1 核素心肌交感神經(jīng)受體顯像123I標(biāo)記的間位碘代芐胍(metaiodobenzylguanidine， MIBG)成像對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)霉素所致心肌損害及識(shí)別心肌毒性高風(fēng)險(xiǎn)患者具有較好應(yīng)用前景。

心臟交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)。123I標(biāo)記的MIBG是NE的類(lèi)似物，可與心臟交感神經(jīng)突觸后腎上腺素受體結(jié)合。123I-MIBG心臟神經(jīng)受體顯像能夠反映心臟神經(jīng)功能的完整性、神經(jīng)元的分泌功能與活性。化療所致心肌損害可提高心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，以保存臟器的血流灌注。這種效應(yīng)在心臟損害早期具有一定益處，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看是有害的[15]。123I-MIBG注射后通常進(jìn)行早期(15 min)和晚期(4 h)顯像，以確定心臟與縱隔比(heart to mediastinal ratio， H/M)和沖洗速率(washout rate， WR)。心臟損害導(dǎo)致突觸間隙內(nèi)NE增加、突觸前神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)減少及神經(jīng)遞質(zhì)再攝取減少，心臟對(duì)123I-MIBG洗脫速率增加[16]。早期H/M和晚期H/M以及WR對(duì)預(yù)測(cè)心臟事件的發(fā)生及其預(yù)后具有重要意義，其對(duì)監(jiān)測(cè)化療藥物誘導(dǎo)心臟毒性損害方面具有潛在價(jià)值[15,17]。

4.2 心肌人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2， HER-2)顯像 蒽環(huán)類(lèi)藥物可增加癌癥患者心肌細(xì)胞HER-2表達(dá)。蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗可導(dǎo)致心肌損害增加，原因可能為曲妥珠單抗抑制心臟HER-2受體活性，進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡通路，并加劇蒽環(huán)類(lèi)藥物所致氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，核素標(biāo)記的曲妥珠單抗可用于評(píng)價(jià)化療后患者心肌細(xì)胞HER-2水平，并預(yù)測(cè)心肌損害風(fēng)險(xiǎn)。

Behr等[18]對(duì)20例接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療并擬使用曲妥珠單抗二線治療的癌癥患者進(jìn)行111In標(biāo)記的曲妥珠單抗(111In-trastuzumab，111In-Tz)顯像，其中7例111In-Tz顯像陽(yáng)性患者隨訪期間發(fā)展為心力衰竭(NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí))，而13例顯像陰性患者無(wú)不良心臟事件發(fā)生，提示曲妥珠單抗治療前111In-Tz顯像有助于預(yù)測(cè)心肌損害。

4.3 心肌脂肪酸代謝顯像 紫杉醇可損害心肌細(xì)胞內(nèi)微管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞漿內(nèi)的游離脂肪酸無(wú)法儲(chǔ)存在脂質(zhì)體，線粒體利用游離脂肪酸進(jìn)行β氧化的能力下降。123I標(biāo)記的游離脂肪酸類(lèi)似物能夠迅速被心肌細(xì)胞攝取，參與心肌的脂肪酸代謝過(guò)程，從而可用于心肌脂肪酸代謝顯像。Saito等[19]利用123I標(biāo)記的甲基對(duì)碘苯代十五烷酸[123I-15-(p-iodophenyl)-3-(R,S)-methylpentadecanoic acid，123I-BMIPP]對(duì)25例接受紫杉醇治療的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行顯像，結(jié)果顯示化療后心肌的123I-BMIPP攝取指數(shù)明顯降低，6例出現(xiàn)心功能不全者均表現(xiàn)為123I-BMIPP攝取顯著減少。

4.4 心肌葡萄糖代謝成像 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(neuregulin, NRG)與酪氨酸激酶受體(v-erb-b avian erythroblastic leukenmia viral oncogene homolog，ErbB)結(jié)合后形成的NRG-ErbB信號(hào)傳導(dǎo)通路在心肌正常發(fā)育和外部損害啟動(dòng)保護(hù)機(jī)制方面發(fā)揮著重要作用[20]?；熕幬飳?dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體損傷，NRG-ErbB活化，心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取及利用增加[21]?；熕幬镏滦募〖?xì)胞葡萄糖攝取增加。Gorla等[22]報(bào)道1例淋巴瘤患者化療后出現(xiàn)嚴(yán)重心臟并發(fā)癥，其左心室心肌18F-FDG攝取明顯增高。Borde等[21]觀察18例惡性腫瘤患者的心肌標(biāo)準(zhǔn)攝取(standard uptake values， SUV)值，發(fā)現(xiàn)8例化療后心肌細(xì)胞18F-FDG攝取明顯增高。Bauckneht等[23]將15只無(wú)胸腺小鼠分為3組，對(duì)照組注射生理鹽水(n=5)，標(biāo)準(zhǔn)劑量組(n=5)和高劑量組(n=5)分別注射5、7.5 mg/kg體質(zhì)量阿霉素，左心室葡萄糖代謝率(metabolic rate of glucose， MRGlu)結(jié)果顯示，高劑量組>標(biāo)準(zhǔn)劑量組>對(duì)照組；該團(tuán)隊(duì)觀察69例霍奇金淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)多柔比星致左心室MRGlu增高，并與化療藥物劑量呈正比，提示低基線18F-FDG攝取值患者化療后更易出現(xiàn)心肌損害[23]。目前18F-FDG心肌代謝成像用于監(jiān)測(cè)化療后心肌功能目前尚處于研究階段，還需大樣本前瞻性研究。

總之，影像學(xué)檢查可早期監(jiān)測(cè)并發(fā)現(xiàn)化療藥物所致心肌損害。分子影像學(xué)技術(shù)對(duì)早期評(píng)價(jià)化療后心肌損害和預(yù)后判斷將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。