劉 臻，潘詩農

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004)

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，腫瘤患者生存期逐漸延長，臨床骨轉移瘤患者隨之增多，5%～10%惡性腫瘤患者存在椎體轉移[1]。一旦骨轉移引起疼痛、骨折、不穩(wěn)定或脊柱神經損害等，可能需要放射治療或介入治療。經皮骨水泥成形術具有微創(chuàng)、可重復治療等優(yōu)勢，可在控制骨痛、穩(wěn)定骨骼結構等方面發(fā)揮重要作用，其相對成熟的技術為經皮椎體成形術(percutaneous vertebroplasty，PVP)和經皮椎體后凸成形術(percutaneous kyphoplasty， PKP)。當保守治療癥狀性脊柱轉移和腫瘤相關骨折無效時，應首選PVP治療[2]。除術后再次骨痛、再發(fā)骨折、骨水泥滲漏等并發(fā)癥，有學者[1]還發(fā)現單純骨水泥治療可能促進腫瘤進展，故臨床常將其與其他治療手段聯(lián)合應用，以在止痛的同時控制腫瘤進展。

1 單純經皮骨水泥成形術

骨水泥作為骨內填充物或修復材料，主要包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate， PMMA)、磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement， CPC)、硫酸鈣骨水泥(calcium sulfate cement， CSC)、羥基磷灰石骨水泥、碳酸磷灰石骨水泥、鍶羥基磷灰石等。其中PMMA臨床最為常用，1987年Galibert等[3]提出將骨水泥應用于PVP，1989年Kaemmerlen等[4]應用此方法治療椎體轉移瘤。經皮骨水泥成形術的優(yōu)點在于價格低廉、穩(wěn)定性及力學性能好，但聚合反應產生的高溫可損傷周圍組織，高硬度骨水泥治療后可繼發(fā)骨折，且骨水泥具有單體細胞毒性、凝固快而不利于注入等不足[5]。

1.1 作用機制 骨水泥治療的主要作用為止痛。以目前公認的PMMA為代表，骨水泥治療的止痛機制是穩(wěn)固骨小梁，通過熱效應和細胞毒性滅活神經末梢等組織[6]；但骨水泥對腫瘤進展的影響尚無定論。有學者[7]認為在骨水泥聚合反應過程中產生的熱能可殺傷腫瘤細胞；而PMMA的細胞毒性也可殺傷腫瘤細胞[8]，高壓注入骨水泥可增高腫瘤內壓，從而壓迫、堵塞或破壞小血管，造成局部缺血、壞死[9]。Roedel等[10]發(fā)現，乳腺癌脊柱轉移PVP術后局部腫瘤復發(fā)或進展的比例較低，并支持骨水泥局部去血管、致壞死的機制，反對聚合產熱破壞腫瘤的假設；但另有學者[11-12]對此持反對態(tài)度。Lai等[11]認為骨水泥聚合產生的熱能在椎體內分布不均，必定存在局部熱量較低而不足以殺傷腫瘤的情況。筆者在實際應用中發(fā)現，骨水泥在活體骨質中產生的溫度較體外實驗時溫度更低，可能與熱沉效應或熱傳遞性差異有關；此外，骨水泥在體外制備過程中也發(fā)生聚合反應，單體殘留較少，且當局部溫度>75℃時水泥周圍細胞毒性效應僅局限于直徑3 mm范圍內[12]。

1.2 單獨用于治療骨轉移瘤的現狀及問題 PVP可有效緩解骨轉移瘤疼痛癥狀并預防病理性骨折，改善晚期腫瘤患者的生存質量[6]。目前PVP并發(fā)癥較多，包括骨水泥滲漏、脂肪或骨水泥栓塞、骨水泥單體毒性反應、術后再發(fā)骨折及操作相關并發(fā)癥等，將隨著骨水泥成分的改進、操作技術的提高及與其他技術手段聯(lián)合應用逐步獲得改進或解決。近年來，單純經皮骨水泥成形術對腫瘤進展的影響逐漸受到關注。骨水泥滲漏作為PVP常見并發(fā)癥，廣義上甚至包括骨水泥外溢入血導致肺栓塞等；骨水泥可在高壓下外溢入血或鄰近組織，腫瘤組織是否也可能由此途徑而增加轉移的概率是其中的熱點問題之一。Cruz等[13]報道2例PKP術后腫瘤“外溢”導致病變附近多發(fā)轉移，原因可能為局部骨質缺損、腫瘤組織在高壓下直接進入椎旁，或腫瘤細胞在高壓下經基底靜脈、椎旁靜脈叢進入血液循環(huán)。Mohme等[1]發(fā)現，PVP、PKP術后循環(huán)內腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)明顯增多，且PKP較PVP更為顯著，提示加壓接觸腫瘤組織可增高腫瘤擴散概率。在非溶骨性病變的動物模型中加壓注入PMMA可導致腫瘤肺轉移，椎靜脈系為腫瘤轉移途徑[14]。Roedel等[10]指出，注入骨水泥后雖然局部腫瘤復發(fā)率較低，但86%患者存在遠處轉移。此外，骨水泥在體內聚合后，產生的熱量分布不均，對殘留腫瘤的影響是否類似于不完全射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)有待驗證。

單純經皮骨水泥成形術因其禁忌證，如PVP的相對禁忌證包括椎體后壁不完整、不穩(wěn)定骨折等，常與其他方法聯(lián)合應用，以在控制腫瘤和擴展適應證。

2 經皮骨水泥成形術與其他方法相結合

2.1 與物理消融聯(lián)合 針對實體腫瘤，熱消融或冷消融已在臨床應用數十年，包括RFA、微波消融、高強度聚焦超聲及氬氦刀冷凍消融等技術。以RFA為例，其止痛機制可能包括[2]：①熱損傷使早期疼痛敏感纖維介導傳遞至骨膜的疼痛信號減少；②破壞隆起性病變起到機械穩(wěn)定作用；③破壞腫瘤細胞產生的細胞因子，包括腫瘤壞死因子、P物質等；④損壞破骨細胞。瘤、骨交界部位是RFA的目標靶點[15]。由于存在神經損傷風險，RFA對于椎體后部病灶價值受限，如何安全、精準地實施消融是近年研究熱點問題之一[16]。對此目前臨床常在射頻針與易損傷結構之間注入二氧化碳，以隔絕溫度傳遞。此外，雙極直針臨床應用廣泛，其內部冷循環(huán)可減慢鄰近組織碳化速度，降低損傷周圍組織風險[2,16]，但直針存在穿刺路徑受限。采用關節(jié)型及彎型針可在病灶內調控角度及方向，結合實時溫度監(jiān)控系統(tǒng)可有效避免損傷重要臟器[17]。既往累及硬膜外或位于椎體后壁的腫瘤是PVP相對禁忌證。近年來，有學者[18-19]應用RFA聯(lián)合高黏度骨水泥，使經皮骨水泥成形術適應證范圍有所突破。

骨內射頻不能加固骨質結構，骨水泥在多數軟組織性質腫瘤中難以有效分布，二者結合既可毀損局部腫瘤，又可穩(wěn)定骨質結構。Reyes等[20]采用電極包含熱電偶的RFA系統(tǒng)，可實時監(jiān)測消融范圍內的溫度，對49例患者72處病灶實施RFA聯(lián)合經皮骨水泥成形術后，疼痛均明顯緩解，且未見并發(fā)癥。Bauones等[21]為保護關節(jié)軟骨，將熱量感應器置于軟骨與病灶之間，實時監(jiān)測溫度，消融序貫水泥成形術，結果顯示腫瘤短期控制效果良好，且未見軟骨損傷。RFA聯(lián)合經皮骨水泥成形術在椎體轉移瘤患者止痛方面安全、有效[22]，RFA可使椎旁和椎內靜脈叢血栓化，減少骨水泥肺栓塞概率，并降低瘤細胞經血播散風險[2,23]。RFA消融區(qū)在椎體內類似于1個“腔”，有助于降低骨水泥注入壓力，使骨水泥有效分布，降低骨水泥滲漏等并發(fā)癥風險[24]。

其他常用物理消融方式也各具特點。冷凍消融后形成“冰球”，可更清晰顯示消融范圍，但聯(lián)合治療時后續(xù)注入的骨水泥很難在低溫下發(fā)生聚合反應[16]。微波消融與RFA的主要區(qū)別在于產熱快，可避免“熱沉效應”，消融范圍隨時間延長而擴大[13,17]。

2.2 與TAE或TACE聯(lián)合 TAE或TACE一般作為其他治療的輔助手段，主要針對富血供病灶，導致腫瘤缺血、壞死，從而控制腫瘤和止痛，并可延長止痛效果[16]。TACE聯(lián)合經皮骨水泥成形術適用于某些溶骨性病變，尤其是骨盆部位病變[25]。Chen等[26]對單純骨水泥成形術止痛無效的富血供脊椎轉移瘤輔以TACE，取得良好效果。Wang等[27]采用TAE后PVP治療椎體轉移、甚至合并椎旁轉移病灶，止痛效果明顯且較為安全。

2.3 與其他骨內金屬植入物聯(lián)合 針對病理性骨折，經皮骨水泥成形術中，在注入的骨水泥成形前植入鎳鈦合金支架、彈簧圈等，可防止PKP球囊抽癟時椎體出現回縮，常用于T5～L5椎體病變[28]；與其他骨內金屬植入物聯(lián)合應用，有利于骨水泥更好地分布，避免滲漏等并發(fā)癥，可用于局部骨皮質破壞嚴重、需要保護的高危部位[19]。Osseofix及Kiva支架是目前在惡性椎體壓縮骨折中應用最為廣泛的椎體支架[29-30]。骨釘聯(lián)合骨水泥治療可用于多個部位，如脊柱內固定結合骨水泥以增加脊柱的穩(wěn)定性、經皮螺紋釘固定結合骨水泥以增加股骨頸扭矩應力，甚至髂骨、坐骨、恥骨等部位亦可采用骨釘聯(lián)合骨水泥以加固骨骼、對抗扭矩力及壓力[26,29,31]。病變累及干骺端或骨干時，單純骨水泥注入后可能出現再發(fā)骨折，往往需行骨螺絲釘內固定[18,32]。Premat等[33]對18例股骨轉子間及股骨頸區(qū)域的惡性轉移瘤采用骨釘內固定結合骨水泥治療，隨訪未發(fā)現繼發(fā)骨折。Pusceddu等[34]采用帶有側孔的骨螺絲釘，經側孔注入骨水泥，有利于簡化手術過程，并可將骨釘與骨水泥緊密結合。

2.4 與放療聯(lián)合 對于放療敏感的腫瘤，局部放療止痛效果尚可，但放療作用延遲，且無益于改善骨骼穩(wěn)定性、病理性骨折和脊髓壓迫等[18,35]。對骨質不穩(wěn)定所致的疼痛，放療幾乎無效[12]。放療會增加病理性骨折風險[36-37]，對放療前已有椎體壓縮骨折或大劑量放療患者，放療前行骨水泥成形治療可降低放療后椎體壓縮骨折風險。國際脊柱腫瘤學聯(lián)合會提出，經皮骨水泥成形術等微創(chuàng)手術有助于穩(wěn)定骨骼，術后便于患者接受放療[29]。I125粒子植入具有近距離放射作用，可與經皮骨水泥成形治療相結合，用于止痛及局部控制腫瘤[38]。

3 前景與展望

雖然經皮骨水泥成形術已在臨床長期廣泛應用，在緩解疼痛方面確實有效，但不適宜單獨應用骨水泥的情況并不鮮見，且存在術后繼發(fā)轉移等問題。將其與其他治療手段或器材聯(lián)合應用，可在獲得穩(wěn)定骨骼、強化止痛效果的同時，在一定程度防治腫瘤擴散。對骨轉移瘤，聯(lián)合應用是必要的。目前對于射頻治療溫度場的認識，如何實施精準消融、發(fā)展創(chuàng)新支架等材料學以及骨水泥對骨內腫瘤影響機制的深層探索等有待深入研究。為減少術者和患者X線暴露時間及提高手術精準度，現已逐漸開展機器人輔助下骨水泥成形術[39-40]，對于骨水泥的組織工程學研究也在不斷深入，將為不同類型疾病研發(fā)出多樣骨水泥，以拓展其應用前景[41-43]。