羅靜雯，李 平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 頭頸部腫瘤科，四川 成都 610041)

鼻咽癌是來源于鼻咽上皮的一種惡性腫瘤，主要好發(fā)于咽隱窩及鼻咽頂后壁。與其他頭頸部腫瘤相比，鼻咽癌具有其獨(dú)特的地理分布特征和種族分布傾斜性，我國以香港、廣東、廣西等地為高發(fā)地區(qū)[1]。由于其起病部位隱匿，且生物學(xué)特性表現(xiàn)為高侵襲性和轉(zhuǎn)移性，發(fā)現(xiàn)時多診斷為局部晚期。由于鼻咽部腫瘤在解剖上靠近顱底，鼻咽癌絕大多數(shù)為低分化鱗狀細(xì)胞癌，通常首選放射治療[2-5]，隨著同步放化療和調(diào)強(qiáng)放射治療等手段的應(yīng)用，早期鼻咽癌患者的生存率得到明顯提高，但對于局部晚期鼻咽癌患者的療效仍不理想，5年總生存率僅為50%左右。既往研究報道[6-8]，15%到54%的局部晚期鼻咽癌患者易發(fā)生局部復(fù)發(fā)，主要受腫瘤分期和顱神經(jīng)受累以及組織學(xué)類型的影響，5年時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為20%～35%，N3患者達(dá)到60%～80%[8-11]，因此控制原發(fā)性腫瘤和預(yù)防遠(yuǎn)處傳播是治療局部晚期鼻咽癌的主要問題。諸多III期臨床試驗[12-15]已證實(shí)同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)可以改善局部晚期鼻咽癌患者的總生存率(overall survival，OS)和疾病控制率(disease control rate，DCR)，目前，同步放化療已被NCCN(The National Comprehensive Cancer Network)指南推薦作為III-IVb期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。

既往研究表明[11,16-18]，患者完成放射治療后，加入輔助化療使得患者的耐受性變差，僅55%～75%的患者能完成治療，并且多項研究表明[19-20]輔助化療在治療局部晚期鼻咽癌的綜合策略上并未顯示出生存優(yōu)勢，這使得誘導(dǎo)化療成為一種比輔助化療更可行和有效的治療策略。在幾項II期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)[21-23]，對于局部晚期鼻咽癌患者，誘導(dǎo)化療組2年和3年總生存率分別為71%～92.9%和89.3%～94.8%。Hui及其團(tuán)隊研究結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療組3年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為88%和94%，同步放化療組僅為60%和68%。2016年馬駿及其團(tuán)隊[24]對局部晚期鼻咽癌患者開展了一項III期隨機(jī)臨床試驗研究，目的是比較誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療與單純同步放化療療效的差別，該研究將480例患者隨機(jī)分配到TPF(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)誘導(dǎo)化療組和同步放化療組，結(jié)果證實(shí)誘導(dǎo)化療組能為患者帶來生存獲益，其中在誘導(dǎo)化療組的3年無瘤生存率(80% VS 72%，P=0.034)，3年總生存率(92% VS 86%，P=0.029)，3年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(92%VS 89%，P=0.12)，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生行率(90% VS 83%，P=0.031)均明顯提高。本研究證實(shí)了誘導(dǎo)化療有助于對局部晚期鼻咽癌進(jìn)行持久的控制，以期改善癥狀控制、生活質(zhì)量，甚至生存。現(xiàn)就誘導(dǎo)化療對局部晚期鼻咽癌的研究進(jìn)展做一綜述。

1 誘導(dǎo)化療的理論基礎(chǔ)

誘導(dǎo)化療(Induction Chemotherapy，IC)是指在放射治療前的化學(xué)藥物治療。其優(yōu)點(diǎn)在于：①放療前，患者一般情況較好，有較好的依從性和耐受性，幾乎所有患者能接受足量的誘導(dǎo)周期數(shù)[21,25-27]；②放療前腫瘤局部血管尚未形成纖維化，無周圍組織粘連及血管閉塞，化療藥物容易在腫瘤組織中達(dá)到需要濃度[28-29]；③放療前患者的營養(yǎng)狀況良好，對化療敏感且有良好的耐受性[21,25-27]；④對于T3-4或巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，因其腫瘤組織體積較大而引起明顯壓迫癥狀，誘導(dǎo)化療能短期內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷引起的對周圍組織壓迫、耳鳴、鼻衄等臨床癥狀，并為放療創(chuàng)造條件，降低患者心理焦慮，改善患者生活質(zhì)量；⑤誘導(dǎo)化療有助于消滅組織器官的亞臨床轉(zhuǎn)移病灶[30]；⑥誘導(dǎo)化療一方面可縮小腫瘤體積，從而減少局部腫瘤照射劑量，減輕由放療帶來的副反應(yīng)，另一方面也能促進(jìn)乏氧細(xì)胞氧合，增加放療敏感性。

根據(jù)NCCN指南推薦，誘導(dǎo)化療目前主要應(yīng)用于局部晚期鼻咽癌患者，首先，對于T1-2和N0-1(以AJCC第八版分期標(biāo)準(zhǔn))的患者，因為其腫瘤負(fù)荷較小，誘導(dǎo)化療帶來的副反應(yīng)大于獲益，故不提倡行誘導(dǎo)化療[31-34]，其次，因口腔準(zhǔn)備(如拔牙)、等待放療人數(shù)多或設(shè)備故障、緊張等其他原因而不能立即開始行放療患者，可先行誘導(dǎo)化療。

2 誘導(dǎo)化療方案選擇及獲益

目前普遍采用以鉑類為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療方案，如：TP方案(紫杉醇類+鉑類)、PF方案(5-氟尿嘧啶+順鉑)、PX方案(卡培他濱+順鉑)、TPF方案(紫杉醇類+ 5-氟尿嘧啶(5-FU)+鉑類)、GP方案(吉西他濱+鉑類)、以表阿霉素為主的誘導(dǎo)化療方案等，常予以2～3個周期數(shù)治療。

2.1 TP方案 紫杉醇是從裸子植物紅豆杉的樹皮中分離提純的天然抗腫瘤物質(zhì)，是細(xì)胞周期M期特異性化療藥物，它可以直接作用于細(xì)胞分裂過程中組成紡錘體的微蛋白，與癌細(xì)胞微蛋白特異性結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成無功能微管，并使其不能解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[35-36]。近年來，TP方案常用于鼻咽癌的治療中。2009年Hui等開展了一項II期臨床試驗[21]，共納入65例初治的局部晚期鼻咽癌患者，分為TP方案(多西他賽+順鉑)誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療組組和單純同步放化療組，研究證實(shí)TP方案誘導(dǎo)化療可提高局部晚期鼻咽癌患者疾病無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)和總生存率的可能性。隨后，2015年謝亞琳及其團(tuán)隊[37]開展了一項比較TP方案聯(lián)合同步放化療對照PF方案聯(lián)合同步放化療的臨床試驗研究，研究結(jié)果顯示兩組在有效率及毒副作用方面無明顯差異，但TP誘導(dǎo)化療組能明顯延長患者中位無進(jìn)展生存時間(12.7個月 VS 10.3個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044)，這進(jìn)一步證實(shí)TP方案作為誘導(dǎo)化療可作為局部晚期鼻咽癌治療選擇之一。

2.2 PF方案 PF(5-氟尿嘧啶+順鉑)常作為頭頸部腫瘤最經(jīng)典的誘導(dǎo)化療方案選擇。我中心[38]曾納入10個隨機(jī)試驗，共1765例局部晚期鼻咽癌患者行Meta分析，表明PF誘導(dǎo)方案聯(lián)合放療可提高患者5年總生存率，為局部晚期鼻咽癌患者帶來生存獲益。另一項觀察PF誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合同步放化療在III-IV期鼻咽癌患者療效的回顧性研究結(jié)果顯示[39]，5年的局部控制率(Loco-regional control，LRC)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率 (distance control rate，DCR)可達(dá)80.1%和82.2%。5年OS和無疾病生存率(Event-free survival，EFS)分別為72.0和66.7%，而10年的OS和EFS分別為57.1和55.2%，此研究也證實(shí)PF誘導(dǎo)化療治療局部晚期鼻咽癌患者的臨床價值。但此研究結(jié)果與另外幾項研究得出的結(jié)論存在一定差異。2009年，賀秋冬等[40]報道PF方案誘導(dǎo)化療加同步放化療可使局部晚期鼻咽癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低，且急性毒副反應(yīng)可以耐受，但對比單純同步放化療組，兩組的2年局部復(fù)發(fā)率和生存率相似。2016年，一項納入224例局部晚期鼻咽癌患者的回顧性研究證實(shí)了[41]，誘導(dǎo)化療組與同步放化療組的5年OS、無病生存率(disease-free survival，DFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率( distant metatasis-free survival，DMFS)、無復(fù)發(fā)生存率(relaps-free survival ，RFS)分別為83.9% VS 82.1%(P=0.768)、86.1% VS 79.8%(P=0.216),89.5% VS 84.5%(P=0.264)、96.4% VS90.8%(P= 0.114)，且誘導(dǎo)化療組的急性毒性反應(yīng)增加。

綜上所述，大多數(shù)研究認(rèn)為PF誘導(dǎo)方案化療可提高患者的局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，且毒性反應(yīng)多數(shù)患者可耐受，但未提高總生存率，PF誘導(dǎo)化療成為治療局部晚期鼻咽癌的一種可靠的治療手段。

2.3 PX方案 5-氟尿嘧啶為嘧啶類抗代謝藥，主要作用機(jī)制是阻止胸腺嘧啶的合成，作用于細(xì)胞周期S期，抑制DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，由于其半衰期較短，故需要持續(xù)靜脈滴注才能發(fā)揮抗腫瘤作用，為臨床方案實(shí)施帶來不便?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶的前體，可通過口服后經(jīng)腸粘膜迅速吸收發(fā)揮療效，較5-氟尿嘧啶更為簡便，并且患者依從性及耐受性均明顯提高[42-43]。2014年，Lee 等[44]報道對局部晚期鼻咽癌(NPC)進(jìn)行分層分組的一項臨床研究，共納入803例患者，將706例患者隨機(jī)分為6個治療組，分別對比誘導(dǎo)化療組與輔助化療組、PX方案組(卡培他濱+順鉑)與PF方案組(氟尿嘧啶+順鉑)、常規(guī)放療分割組與加速分割組的臨床療效，研究結(jié)果顯示PX方案與輔助化療PF方案比較，可明顯改善疾病無進(jìn)展生存率(P= 0.045)，且PX誘導(dǎo)化療組可提高患者的疾病無進(jìn)展生存率，減少藥物不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少和電解質(zhì)紊亂。2018年一項納入56例局部晚期鼻咽癌患者的前瞻性隨機(jī)臨床試驗研究證實(shí)[45]，PX方案誘導(dǎo)化療3個周期后，鼻咽部和頸部的客觀有效率(ORR)分別為78.6% VS 81.5%，鼻咽部和頸部的總ORR為85.7%，且毒性反應(yīng)較低，患者耐受性及依從性好。隨后，在2019年，齊斌等[46]報道了通過對比PX誘導(dǎo)化療方案與PF方案誘導(dǎo)化療療效，證實(shí)PX誘導(dǎo)化療組不劣于PF化療組，且患者耐受性較好。

2.4 TPF方案 2010年，一項II期臨床試驗中[33]，共納入了33例局部晚期鼻咽癌患者，研究結(jié)果顯示所有患者經(jīng)3周期TPF(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)誘導(dǎo)化療后，ORR達(dá)到97%，3年無進(jìn)展生存率為75.6%，3年總生存率為86.1%，以上結(jié)果說明TPF誘導(dǎo)化療方案可使患者的總生存率得到明顯延長。隨后，在2011年，何愛軍等[47]研究證實(shí)了相比同期放化療組，TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療能明顯改善局部晚期鼻咽癌患者2年DFS及OS，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，盡管TPF誘導(dǎo)化療組的患者急性毒性反應(yīng)率較高，但經(jīng)治療后癥狀多可緩解。但Ou等[48]的研究得出相反的結(jié)論，TPF誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合同步放化療對比單純同步放化療在 5 年生存率和疾病無進(jìn)展生存率上均無明顯差異。2011-2019年至少6項TPF方案誘導(dǎo)化療對比PF方案化療的臨床研究，其中有TPF方案在某些方面優(yōu)于PF方案，亦有PF方案優(yōu)于TPF方案的結(jié)果。早在2012年，一項發(fā)表于《柳葉刀腫瘤》來自中山大學(xué)腫瘤防治中心的隨機(jī)多中心III期臨床研究(NCT00677118)[20]證實(shí)了同期放化療聯(lián)合3個周期的PF方案輔助化療的鼻咽癌患者，其無失敗生存率無明顯改善，反而增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為進(jìn)一步探究局部晚期鼻咽癌綜合治療策略，隨后該團(tuán)隊開展了一項納入480例局部晚期鼻咽癌患者的III期隨機(jī)臨床研究(NCT 01536223)[24]，研究結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療組延長了患者的3年無瘤生存率，單純同步放化療組和誘導(dǎo)化療組3年無瘤生存率分別為72%和80%(P= 0.034)，3年總生存率從86%提高到92%(P=0.029)，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率從83%提高到90%(P=0.031)，而TPF誘導(dǎo)化療組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)毒性，包括中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞下降和口腔黏膜炎等，但經(jīng)過積極治療后，毒性反應(yīng)均較前好轉(zhuǎn)，基于以上結(jié)果證實(shí)，TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療療效顯著優(yōu)于PF輔助化療方案，同樣，在另外幾項隨機(jī)臨床試驗研究中證實(shí)[49-55]，對于局部晚期鼻咽癌患者，TPF誘導(dǎo)化療方案在DFS、OS及無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存(locoregional relapse-free survival,LRFS)上均優(yōu)于PF方案。

Jin 等[56]的研究結(jié)果與此有一定差異。在該項研究中證實(shí)：TPF誘導(dǎo)化療組與PF方案誘導(dǎo)化療組在3年總生存率和無病生存率均無統(tǒng)計學(xué)意義，分別為84.5%和 77.9%，值得注意的是，誘導(dǎo)化療組的3～4級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于PF誘導(dǎo)化療組(P=0.004)。同樣的研究結(jié)果在馬雄輝等[57]的臨床研究中得到證實(shí)，結(jié)果顯示，對比PF誘導(dǎo)化療組，TPF誘導(dǎo)化療方案的5年總生存率及5年無進(jìn)展生存率均無明顯改善，且不良反應(yīng)率明顯升高。故有學(xué)者認(rèn)為TPF方案誘導(dǎo)化療的作用仍有待更多大型III期臨床試驗來進(jìn)行驗證。

2.5 GP方案 吉西他濱(Gemcitabine)是一種胞嘧啶核苷衍生物。其作用機(jī)制主要是控制細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)，阻止G1期向S期發(fā)展。近年來，多項臨床研究顯示吉西他濱對于鼻咽癌具有較好的療效。2015年，一項回顧性研究納入了604例局部晚期鼻咽癌患者并分為常規(guī)放療組和調(diào)強(qiáng)放療組進(jìn)行分析[58]，研究結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療在3年和5年總生存率(OS)、局部無瘤生存率(Locoregional relapse-free survival，LRFS)和遠(yuǎn)處無瘤生存率(Distant metastases-free survival，DMFS)方面均無獲益，但GP方案吉西他濱+順鉑)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.038)，并可能優(yōu)于TP/PF方案(氟尿嘧啶+順鉑)誘導(dǎo)化療方案。類似結(jié)果也在Zhao、楊佑奇等[59-60]研究中報道，證實(shí)GP方案相較PF方案能明顯提高無病生存率和總生存率。2013年，Lim 等[22]報道對GP 方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步適形調(diào)強(qiáng)放療( intensity-modulated radiation therapy， IMRT)進(jìn)行了一項II期臨床試驗研究，結(jié)果顯示GP方案誘導(dǎo)化療可改善患者3年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率及總生存率，并且毒性反應(yīng)可耐受。類似研究結(jié)果在Wu等2107年的一項II期臨床試驗研究進(jìn)一步證實(shí)[61]，Wu等的研究共納入112例局部晚期鼻咽癌患者，所有患者均接受GP方案誘導(dǎo)化療2個周期聯(lián)合IMRT治療，結(jié)果顯示患者耐受性較好，共97.3%的患者完成了2個周期誘導(dǎo)化療。其5年總生存率和遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移分別為82.1%和89.0%。研究證實(shí)GP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療對局部晚期鼻咽癌患者帶來生存獲益。但在2018年，鄭莉等[62]研究納入88例局部晚期鼻咽癌接受GP和TP方案誘導(dǎo)化療，研究表明GP方案在腫瘤組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的退縮比例及體積變化方面優(yōu)于TP方案，但兩組的1年OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。故GP方案是治療局部晚期鼻咽癌有效的誘導(dǎo)化療方案之一，但能否為患者帶來生存獲益目前尚缺乏足夠的多中心III期臨床試驗證據(jù)。

2.6 以表阿霉素為主的誘導(dǎo)化療方案 表阿霉素屬于抗生素類抗腫瘤藥，常用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等腫瘤的化療，其作用機(jī)制是嵌入DNA堿基對中，干擾mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成，為細(xì)胞周期非特異性藥物。與阿霉素相比，心臟毒性較小。2005年，Chua等[63-64]率先使用順鉑、博萊霉素和氟尿嘧啶或順鉑和表阿霉素作為誘導(dǎo)化療方案評價鼻咽癌(NPC)接受誘導(dǎo)化療和放療(CRT)與單純放療(RT)的遠(yuǎn)期療效，結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療組與晚期鼻咽癌復(fù)發(fā)和疾病特異性生存率顯著降低有關(guān)。然而，總體存活率沒有提高。對各亞組分析時發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療組早期疾病組(T1-T2N2-N3)中，5年總生存率和遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移率均明顯高于單純放療組，分別為79%和67% (P=0.048)、86%和74%(P=0.0053)。2009年，Airoldi M等[65]納入40例局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行了前瞻性研究，結(jié)果顯示以表阿霉素和順鉑的誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合同步放化療的3年和5年無病生存率分別為75%和65%，3年和5年總生存率分別為84%和77%，3年和5年局部控制率分別為82%和70%，5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無生存率為75%，證實(shí)了這是治療局部晚期鼻咽癌一種有效、可行的方案。隨后報道的幾項回顧性臨床研究[66-67]證實(shí)以表阿霉素為主的聯(lián)合誘導(dǎo)化療方案在臨床反應(yīng)和安全性方面是可行和有效的。但在2012年，一項對納入141局部晚期鼻咽癌患者的II期臨床試驗結(jié)果顯示[21]，TPE(紫杉醇-順鉑-表柔比星)誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療組在3年DFS和OS方面均無明顯獲益。隨后，在2014年，一項納入128名接受MEPFL(絲裂霉素+表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸)作為誘導(dǎo)方案的回顧性研究結(jié)果也同樣證實(shí)[68]，MEPFL誘導(dǎo)化療方案不能明顯為局部晚期鼻咽癌患者帶來明顯的生存獲益，且在治療后2年內(nèi)無復(fù)發(fā)的患者中，誘導(dǎo)化療組的局部區(qū)域控制性較差(P=0.046)。目前為止關(guān)于表阿霉素為主的誘導(dǎo)化療方案在局部晚期鼻咽癌治療中的作用價值不明確，尚需更多的前瞻性臨床試驗來評估該治療方案的確切療效。

3 展望

對比輔助化療，誘導(dǎo)化療可提高局部晚期鼻咽癌患者的疾病無進(jìn)展生存率和總生存率，但由于誘導(dǎo)化療方案的差異及總樣本量不足等原因，目前對于如何選擇最佳的誘導(dǎo)化療方案仍存在爭議。目前研究表明，TP/TPF方案可使患者生存獲益，且療效優(yōu)于PF誘導(dǎo)化療方案。GP方案及以表阿霉素為主的誘導(dǎo)化療方案，盡管其毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，但在提高DFS及OS方案仍存在爭議。由于PX誘導(dǎo)方案可獲得較好的耐受性及較低的毒性反應(yīng)，故推薦老年或體弱的患者使用PX方案。盡管誘導(dǎo)化療方案的選擇未能統(tǒng)一，但其在局部晚期鼻咽癌的綜合療效有著不可小覷的作用，今后需更多的大樣本隨機(jī)III期臨床試驗來進(jìn)一步明確其作用，以期明確局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)化療的最佳方案。