王崢 程世釗 周方 韓興鵬 盧喜科 孫大強(qiáng) 張遜

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤見于全身各個(gè)部位，是一類具有獨(dú)特分子表型和臨床特征的惡性腫瘤。大約30%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor, NET）起源于肺，肺也是NETs的第二好發(fā)部位，僅次于胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1]。發(fā)生于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)惡性程度排序分為低級(jí)別的典型類癌，然后到相對(duì)中級(jí)別的不典型類癌，再到高級(jí)別大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和肺小細(xì)胞癌[2]。盡管肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于惡性腫瘤，但是其生物學(xué)行為相對(duì)惰性，通過積極地治療依然可以獲得長期生存甚至治愈疾病。

隨著對(duì)肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這一疾病惰性生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)逐漸增強(qiáng)以及疾病診斷準(zhǔn)確性的提高，肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在人群中的發(fā)病率和患病率均有所增加。據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在美國和歐洲的發(fā)病率約0.2/10萬-2/10萬，男女比例大約8:1-10:1，占全部肺惡性腫瘤的1%-2%[3-5]。肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分腫瘤包括典型類癌和不典型類癌。典型類癌占全部胸部惡性腫瘤的1%，大約有10%的幾率出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不典型類癌占全部胸部惡性腫瘤的0.1%，大約有20%的幾率出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。除此之外，肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是幼兒及青少年最常見的肺部腫瘤[7]。70%-75%的肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為中心型的典型類癌，腫物直徑為25 mm-34 mm[8,9]。不典型類癌腫物直徑更大，多為外周型且伴隨著淋巴結(jié)的跳躍性轉(zhuǎn)移[10]。最新研究結(jié)果[11]顯示，不典型類癌患者的Ki67指數(shù)高于典型類癌，這也提示著不典型類癌具備更強(qiáng)的增殖能力。吸煙是肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的高危致病因素，尤其是不典型類癌[12]。由于肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多位于中心型且血供豐富，因此大多患者因咯血、咳嗽、哮喘或者反復(fù)的阻塞性肺炎而就診。

典型類癌通常鏡下腫瘤細(xì)胞形態(tài)比較溫和、均一一致，核分裂像＜2個(gè)/2 mm2，并且沒有壞死。不典型類癌形態(tài)同樣相對(duì)溫和，但是核分裂像增長到2個(gè)/2 mm2-10個(gè)/2 mm2，同時(shí)偶見壞死。肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于Kulchitsky細(xì)胞，因此可以分泌生物活性多肽。但不同于胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很少出現(xiàn)庫欣綜合征、類癌綜合征、肢端肥大癥、腦炎、重癥肌無力、高鈣血癥以及低血糖等副瘤綜合征。盡管如此，由于腫瘤釋放5-羥色胺入血進(jìn)入左心而引發(fā)心臟疾病，肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的死亡率依然比較高[10,13]。肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤目前仍應(yīng)用國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）公布的第7版TNM（tumor node ）分期進(jìn)行分期，但其分期的效果并不令人滿意[14]，我們期待今后有更特異性的分期指南能夠?qū)Ψ蔚图?jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)一步準(zhǔn)確分期。

1 早期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的手術(shù)治療

早期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是依然是手術(shù)治療。典型類癌患者術(shù)后的5年、10年生存率均高達(dá)90%；而不典型類癌患者術(shù)后的5年生存率也可達(dá)到70%，10年生存率可達(dá)到50%[15]。截至目前，早期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療策略依然是手術(shù)治療。研究結(jié)果顯示，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）在術(shù)前檢查上并不能帶來幫助，無論是典型類癌和不典型類癌的鑒別診斷還是縱隔淋巴結(jié)及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的篩查[16]。近些年來，一些學(xué)者認(rèn)為手術(shù)治療需要同時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃[3]。手術(shù)的方式包括肺葉切除術(shù)、袖式切除術(shù)以及楔形切除術(shù)。由于肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常位于主支氣管以及葉支氣管，因此部分患者還需要接受隆凸成型術(shù)。王群教授等[17]近期納入了美國監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）數(shù)據(jù)庫7,057例肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示手術(shù)治療依然是治療肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的基石，肺葉及亞肺葉切除患者的預(yù)后要優(yōu)于全肺切除者。進(jìn)一步分層分析結(jié)果顯示，典型類癌患者亞肺葉切除術(shù)可以達(dá)到肺葉切除術(shù)的療效，但是對(duì)于不典型類癌患者來說，肺葉切除術(shù)的療效還是優(yōu)于亞肺葉切除術(shù)。對(duì)于術(shù)前未經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的患者，術(shù)中可先行楔形切除術(shù)，后根據(jù)冰凍病理結(jié)果決定下一步治療方案。如果術(shù)中冰凍證實(shí)其為典型類癌且切緣為陰性，術(shù)者還需對(duì)縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行冰凍采樣。如果縱隔淋巴結(jié)術(shù)中冰凍為陰性則無需再進(jìn)行肺葉切除術(shù)，反之，盡管病理學(xué)證實(shí)為典型類癌，但仍需進(jìn)行肺葉切除術(shù)[18]。不典型類癌的治療方案則需要參照非小細(xì)胞肺癌的治療方案，需要進(jìn)行肺葉切除術(shù)或者全肺切除術(shù)以及縱隔淋巴結(jié)清掃。如果術(shù)前高度懷疑為N2或者術(shù)前縱隔鏡病理證實(shí)為N2的患者，需要通過多學(xué)科討論來制定下一步治療方案[15]。

局部病灶可切除但身體一般狀態(tài)無法耐受根治性手術(shù)的患者可以行根治性或姑息性的射頻消融術(shù)[15]。周圍型病變無法耐受手術(shù)的患者可以行射頻消融或放療。對(duì)于中央型病灶的患者來說，我們可以考慮行內(nèi)鏡下切除、激光或者冷凍術(shù)，但是管腔外的病變比較廣泛則需考慮行放療或手術(shù)治療。

肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后同樣需要長期隨訪?；颊叩木植繌?fù)發(fā)較遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移來說相對(duì)少見，局部復(fù)發(fā)可以考慮再次手術(shù)治療或者一些其他的局部治療。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者需要聯(lián)合局部治療和全身治療來控制疾病進(jìn)展和減輕腫瘤負(fù)荷[19,20]。

由于目前的數(shù)據(jù)資料十分有限，肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)后輔助治療仍然存在爭議。典型類癌和不典型類癌單純手術(shù)治療的5年生存率分別達(dá)到90%-95%和60%-70%，因此目前大多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)認(rèn)為接受根治性手術(shù)治療且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的下一步治療則以臨床密切隨訪為主[5,22,23]。

目前的指南主要建議對(duì)于姑息性切除以及殘端陽性或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行進(jìn)一步的術(shù)后輔助化療或放療[22]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南指出典型類癌的術(shù)后輔助化療作用尚不明確，主要建議對(duì)II期-III期的不典型類癌進(jìn)行術(shù)后輔助化療[23]。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS）指南則建議對(duì)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的不典型類癌進(jìn)行輔助化療[24]。然而，目前的證據(jù)多為單中心的小樣本量的回顧性研究，證據(jù)級(jí)別并不充分。

因此，術(shù)后輔助治療能否帶來生存上的獲益尚無明確定論，還需要未來的前瞻性隨機(jī)研究來加以證實(shí)。

2 進(jìn)展期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療策略

來自美國SEER數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，12.9%的NETs患者在就診的時(shí)候就發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。盡管肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占全部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的25%，但是關(guān)于進(jìn)展期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的系統(tǒng)治療的研究仍然匱乏，目前的研究大都不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。目前的研究多為小樣本量單中心研究，其腫瘤的生物學(xué)行為及化療的總有效率差異較大，因此并不能給我們帶來明確的指示意義。很多的研究結(jié)論都是一些肺外腫瘤的研究結(jié)果外推而來。這些研究的治療方式的設(shè)計(jì)并不足夠嚴(yán)謹(jǐn)，并且混雜有一些目前已經(jīng)棄用的治療選擇[5,19]。此外，這些研究在治療方式的選擇上并未考慮到肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惰性生物學(xué)活性。

進(jìn)展期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療目的主要通過減輕患者癥狀和控制腫瘤生長來改善患者生活質(zhì)量并延長患者的生存期[25,26]。腫瘤的治療需要顧及各個(gè)方面的綜合情況，如就診時(shí)間、腫物位置、腫瘤轉(zhuǎn)移部位；患者的癥狀以及異位激素的分泌情況；局部治療的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及多學(xué)科討論的意見。盡管無癥狀的高分化肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物學(xué)活性相對(duì)惰性，但是臨床醫(yī)生仍然需要視其為惡性腫瘤來進(jìn)行密切隨訪。

2.1 常規(guī)化療 同肺小細(xì)胞癌恰恰相反，肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的化療結(jié)果令人失望，而典型類癌化療的總緩解率（overall response rate, ORR）更低。盡管其無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和OS較不典型類癌更長，但是其原因更多的是由于其生物學(xué)行為的惰性[27]。經(jīng)典的化療藥物如5-氟尿嘧啶、阿霉素、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、環(huán)磷酰胺以及替莫唑胺的客觀有效率均小于30%，平均生存期約為42個(gè)月-120個(gè)月，3度-4度的化療毒副反應(yīng)大于10%[19,28]。一項(xiàng)納入204例NETs患者的研究，其中6.4%的患者為肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，該研究結(jié)果顯示經(jīng)典的依托泊苷+順鉑治療客觀有效率為23%，疾病控制率高達(dá)69%[29]。盡管肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者對(duì)于化療存在著一定的反應(yīng)，但截至目前依然缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

2.2 SSAs治療典型類癌 具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者需要特殊的對(duì)癥治療來改善相應(yīng)的癥狀，如腹瀉、面色潮紅、腹痛、低血壓以及血管痙攣。除此之外，研究結(jié)果顯示該類治療還可以起到控制疾病進(jìn)展的作用[30]。在典型類癌患者中，生長激素抑制素受體常常呈現(xiàn)過表達(dá)[27]。SSAs（somatostatin analogs）作用于生長激素抑制素受體，阻斷其釋放多肽類和有機(jī)胺的釋放，因此來減輕患者的癥狀。目前應(yīng)用于臨床治療的藥物有兩種，分別為奧曲肽和蘭瑞肽。這兩種藥物毒副反應(yīng)均較輕，最為常見的不良反應(yīng)為膽囊結(jié)石，因此建議患者每6個(gè)月復(fù)查腹部彩超。

類癌危象相對(duì)罕見，通常是由于大量的有機(jī)胺釋放入血所致，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓和面色潮紅。這一現(xiàn)象常常出現(xiàn)在手術(shù)過程中或者全麻過程中，因此外科醫(yī)生需要術(shù)前進(jìn)行SSAs藥物預(yù)處理。

SSAs不僅能改善患者的癥狀，還能抑制腫瘤的增殖。研究結(jié)果顯示，在胰腺癌和胃腸道腫瘤中，無論其是否存在神經(jīng)內(nèi)分泌功能，SSAs均能帶來生存上的改善[30,31]。截至目前，唯一的一項(xiàng)納入了肺和胸腺NETs的LUNA研究結(jié)果顯示，帕瑞肽、依維莫司或者二者聯(lián)合應(yīng)用的治療在第9個(gè)月的PFS上均取得有效性[32]，分別為39%、33.3%以及58.5%。因此，LUNA研究證實(shí)SSAs對(duì)于伴有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者來說是一項(xiàng)可行的治療選擇。但一些學(xué)者認(rèn)為這類藥物只是適用于治療有癥狀的患者。

2.3 mTOR抑制劑 隨著研究證實(shí)肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者呈現(xiàn)出雷帕霉素靶蛋白通路活性的增加，依維莫司作為作為一種mTOR抑制劑在肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中存在著巨大潛能。IGF-1通路的上調(diào)會(huì)導(dǎo)致依維莫司的耐藥，而奧曲肽則會(huì)使得IGF-1通路下調(diào)。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)RADIANT-2研究結(jié)果顯示，依維莫司+長效奧曲肽同單純長效奧曲肽在治療類癌綜合征的患者上PFS上存在優(yōu)勢(shì)，二者分別為16.4個(gè)月和11.3個(gè)月（P=0.026）[33]。在肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者（n=44）的亞組分析中，PFS同樣獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的趨勢(shì)，兩組患者分別為13.6個(gè)月和5.6個(gè)月（P=0.228）。由于該項(xiàng)研究入組患者偏少，同時(shí)納入了全身各個(gè)部位的NETs患者且均為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因此對(duì)于依維莫司在治療全部患者的證據(jù)并不充分。不良事件主要為1級(jí)-2級(jí)。3級(jí)-4級(jí)的毒副反應(yīng)主要是粘膜炎、皮疹以及腹瀉。

隨后的RADIANT-4研究則針對(duì)非功能性肺部和消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行了研究，兩組患者分別接受依維莫司和安慰劑治療，結(jié)果顯示二者的中位PFS存在顯著差異，分別為11個(gè)月和3.9個(gè)月（P＜0.01）[34]。分層分析顯示無論是肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還是消化道或者原發(fā)部位未知的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者均能得到生存上的獲益。

因此，RADIANT-2研究證實(shí)長效奧曲肽聯(lián)用依維莫司同單藥長效奧曲肽相比，不但安全還能改善功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的生存。而RADIANT-4研究則針對(duì)的是非功能性腫瘤患者進(jìn)行研究，因此目前認(rèn)為依維莫司僅僅適合在非功能性肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行單藥治療。

2.4 生物治療和抗血管生成藥物 NETs往往血供豐富并且呈現(xiàn)促血管生成基因（VEGF,VEGFR,PDGF,PDGFR,IGF-1,IGFR）的過表達(dá)[35]。因此，抗血管生成藥物無論是口服還是靜脈給藥方式均已被推薦應(yīng)用于NETs的治療。一項(xiàng)納入了29例進(jìn)展期NETs（52%為肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）的研究應(yīng)用替莫唑胺/沙利度胺方案治療，結(jié)果顯示ORR為25%，疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）為13.5個(gè)月[36]。舒尼替尼是一類VEGFR-1-3和PDGFR-A-B的酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)研究納入了107例類癌患者應(yīng)用舒尼替尼進(jìn)行治療，結(jié)果顯示加用舒尼替尼組在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和類癌組中治療結(jié)果分別為ORR（16.7%vs2.4%），DCR（68%vs83%），TTP（7.7個(gè)月vs10.2 個(gè)月），1年生存率（81.1%vs83.4%）[37]。在PAZONET研究中，44例進(jìn)展期NETs患者中（9.5%為肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）帕唑帕尼治療效果顯示ORR為9.1%，DCR為56.8%，PFS為9.5個(gè)月[37]。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)納入了44例接受奧曲肽治療的進(jìn)展期類癌（9.1%為肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），兩組分別接受貝伐單抗和聚乙二醇化干擾素誘導(dǎo)治療，而后繼續(xù)使用該藥物直至腫瘤進(jìn)展。結(jié)果顯示貝伐單抗組效果優(yōu)于聚乙二醇化干擾素組，ORR和DCR分別為（18%vs0%）和（95%vs68%）[38]。而另一項(xiàng)研究應(yīng)用貝伐單抗/甲氧基雌二醇治療31例進(jìn)展期類癌（13%肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），結(jié)果令人十分振奮，ORR達(dá)到68%，PFS為11.3個(gè)月[39]。

α-干擾素是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，具有抗血管生成的活性，是治療NETs的經(jīng)典藥物。一項(xiàng)納入了27例接受干擾素治療的進(jìn)展期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究結(jié)果顯示其疾病控制率（disease control rate, DCR）為14.8%，而且奧曲肽聯(lián)合干擾素可以延長類癌姑息性切除術(shù)患者的TTP[40]。SWOG-0518試驗(yàn)納入了402例進(jìn)展期NETs，比較了長效奧曲肽/貝伐單抗和長效奧曲肽/干擾素的療效差異，結(jié)果顯示貝伐單抗組的TTP優(yōu)于干擾素組（5.個(gè)月vs9.9個(gè)月，P=0.003），而兩組患者的PFS則無顯著差異（16.6個(gè)月vs15.4個(gè)月，P=0.55）[41]。一項(xiàng)meta分析納入了414例接受干擾素治療的NETs，納入研究報(bào)道ORR為12%-20%，DCR為32%-53%，生化應(yīng)答率39%-49%，結(jié)果證實(shí)了患者接受干擾素的維持治療可以帶來生存上的獲益[5]。

生物治療包括抗血管生成藥物在內(nèi)在治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中存在的一定的療效。盡管在肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持，但是在一些指南中還是將該類藥物納入其中。

2.5 靶向藥物治療 盡管在部分肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中會(huì)出現(xiàn)c-kit、PDGFR-A-B以及EGFR的表達(dá)，但是仍然沒有足夠的數(shù)據(jù)證實(shí)肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以從伊馬替尼或厄洛替尼的治療中獲益[42]。但是，生長激素類似物是一類作用于生長抑素受體的藥物，該藥物被證實(shí)可以控制大約70%NETs的生長激素過分泌所帶來的不適癥狀。短效的SSAs通常用來控制過敏反應(yīng)以及控制類癌綜合征直至長效的藥物能夠達(dá)到穩(wěn)態(tài)的水平。

特羅司他乙酯是一類色氨酸羥化酶抑制劑，美國FDA已批準(zhǔn)了特羅司他乙酯的新藥申請(qǐng)，它是首個(gè)被批準(zhǔn)用于類癌綜合癥的口服治療藥物[43]。既往的傳統(tǒng)藥物如酮康唑、美替拉酮、依托咪酯以及米非司酮也同樣可以治療庫欣綜合征[44]。如果系統(tǒng)治療仍不能改善內(nèi)分泌癥狀，可以考慮一些姑息治療的手段如姑息性肝切除術(shù)、灌注化療、射頻消融以及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。

2.6 肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療 有研究顯示肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy,PRRT）對(duì)于晚期高表達(dá)肽受體放射性核素治療的NETs治療有效[45]。PRRT不僅能夠改善患者癥狀，還能明顯改善患者的生存質(zhì)量，但是缺乏針對(duì)肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分腫瘤的前瞻性臨床III期證據(jù)。PRRT的出現(xiàn)無疑為國內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者帶來希望，然而由于這種技術(shù)及實(shí)施前的檢查專業(yè)性較強(qiáng)，以及國內(nèi)對(duì)這種腫瘤的認(rèn)識(shí)起步較晚，一直沒有開展PRRT的治療。2018年2月起，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院將在國內(nèi)率先開展基于Lu-177的PRRT前瞻性臨床研究，目前已經(jīng)開始招募患者，我們期待該項(xiàng)目的研究結(jié)果公布，并希望該項(xiàng)目能夠早日應(yīng)用于我國的NETs患者。此外，將PRRT與其他聯(lián)合應(yīng)用，例如化療、生物治療以及靶向治療，也可作為晚期進(jìn)展期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分腫瘤的潛在治療方法。

2.7 隨訪策略 肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者同樣需要進(jìn)行常規(guī)的術(shù)后隨訪。典型類癌患者術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查，隨后每年進(jìn)行復(fù)查即可。不典型類癌患者則需要進(jìn)行更為嚴(yán)格的術(shù)后監(jiān)測(cè)，術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查后，仍需要每6個(gè)月進(jìn)行常規(guī)復(fù)查[5]。對(duì)于進(jìn)展期肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者來說，其隨訪策略目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[46]。隨訪策略個(gè)體化差異較大，主要根據(jù)其初治的基線特征、新發(fā)癥狀以及初治的治療方案制定。CgA可以用來監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，但是其應(yīng)用頻率及應(yīng)用持續(xù)時(shí)間尚不清晰。未來需要更為詳細(xì)的指南來指導(dǎo)患者的隨訪策略。

3 結(jié)論

肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類相對(duì)少見的惰性生物學(xué)行為的惡性腫瘤，但是根據(jù)病理分期及生物學(xué)行為的不同，仍然會(huì)有大約 5%-25%的患者死亡。早期患者應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療。進(jìn)展期患者治療方式包括化療、SSAs、mTOR抑制劑、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療、生物治療以及靶向治療。通過測(cè)序技術(shù)檢測(cè)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因有助于進(jìn)一步篩選有效的治療靶點(diǎn)，同樣在未來我們相信液體活檢一樣能在肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤上得到應(yīng)用。近年來的研究熱點(diǎn)免疫治療抗 PD-1/PD-L1和抗CTLA4等在NETs患者的安全性和有效性的臨床轉(zhuǎn)化研究正在開展，我們也期待未來免疫治療可以成為肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方法。

遺憾的是，由于對(duì)這類疾病認(rèn)識(shí)不足，各個(gè)中心的治療策略尚不完全一致，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。與此同時(shí)，目前對(duì)肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方法很多都是根據(jù)其他部位的NETs的治療數(shù)據(jù)推測(cè)而來，針對(duì)肺低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床試驗(yàn)尚不完善，因此我們?nèi)云诖O(shè)計(jì)精良的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)未來的治療。