賀藝，王兵

（鄭州大學第五附屬醫(yī)院 血管外科，河南 鄭州 450052）

近年來，血管內(nèi)支架置入術(shù)在下肢動脈，主要是股腘動脈（femoropopliteal artery，F(xiàn)PA）狹窄與閉塞疾病中已經(jīng)得到廣泛應用，特別是在普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）無法獲得滿意療效的病變時（存在限制血流的夾層、彈性回縮，殘余狹窄＞30%）[1-2]，支架植入可有效改善患者下肢血管的通暢情況. 但支架置入術(shù)后仍有較高的1年再狹窄率，高達18%～37%[3-4]，已經(jīng)嚴重限制支架置入術(shù)的遠期通暢率，而使患者再次出現(xiàn)下肢缺血的癥狀。盡管，F(xiàn)PA病變的支架置入率目前正在下降，然而，在藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）術(shù)后的支架置入率仍高達30%[5]。因此，支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）及其治療問題在不久的將來仍將是一個問題。現(xiàn)將當下腔內(nèi)治療的研究進展進行綜述.

1 ISR的病理生理基礎(chǔ)以及分級

支架置入術(shù)后的動脈內(nèi)膜增生反應已被廣泛描述[6]。簡而言之，主要涉及3方面的機制：⑴ 內(nèi)膜增生；⑵ 血栓形成；⑶ 血管彈性回縮。所有血管內(nèi)成形術(shù)對內(nèi)膜斑塊破壞后通常伴有內(nèi)膜的損傷。內(nèi)膜增生包括炎癥反應，平滑肌細胞增殖和遷移以及細胞外基質(zhì)的沉積[7]。但是這種復雜的過程與新發(fā)的動脈粥樣硬化病變有著明顯的不同；并且在緊貼支架的外部內(nèi)膜中有著大量的缺乏細胞成分的水合基質(zhì)，主要由膠原和平滑肌細胞組成，其中85%是富含I型膠原成分的細胞外基質(zhì)[8-9]。 同時球囊擴張和支架置入后，血管內(nèi)皮細胞的完整性會受到破壞，促使血小板黏附聚集。刺激凝血因子的產(chǎn)生和釋放。激活凝血酶，從而產(chǎn)生血栓，但通常構(gòu)成總體積的一小部分（除了在支架置入后的短時間內(nèi)所發(fā)生的急性閉塞）。由于大部分體積是細胞外基質(zhì)，ISR病變傾向于“海綿樣”彈性回縮。即使使用大球囊，在球囊放氣后，支架也會反彈到其原始直徑。此外，在對接受PTA治療冠狀動脈ISR的患者進行腔內(nèi)容量分析時發(fā)現(xiàn)（血管內(nèi)超聲，intravenous ultrasound，IVUS），在PTA術(shù)后，支架內(nèi)組織體積立即減少50%。在大約30 min后，支架內(nèi)組織體積增加了32%[10]。上述研究對于治療股腘動脈ISR具有重要意義。為了更好的診斷和治療FPA支架內(nèi)再狹窄，目前較為公認的FPA-ISR分型為Tosaka分型[11]， I型：支架內(nèi)局限性狹窄≤50 mm，II型：支架內(nèi)彌漫性狹窄＞50 mm，III型：支架內(nèi)閉塞性病變。

2 股腘動脈ISR的腔內(nèi)治療

2.1 POBA

POBA是通過外力擠壓病變處增生內(nèi)膜，從而達到重塑管壁目的。但ISR新生內(nèi)膜富含膠原成分，因內(nèi)膜成分彈性回縮，使其對單純的球囊擴張反應并不理想，另外，由于POBA對內(nèi)膜組織的擠壓作用，使得原本穩(wěn)定的內(nèi)膜再次啟動增生反應，造成管腔進一步狹窄[12]。 在Tosaka等[11]的關(guān)于ISR分型的進一步研究中，顯示POBA術(shù)后ISR的2年復發(fā)率在III級病變中最高（84.8%），在II和I級中較低。 關(guān)于2年復發(fā)性閉塞，觀察到類似的結(jié)果（III，II和I級：分別為64.6%，18.9%和15.9%）。表明POBA用于治療ISR III級病變的再狹窄率和再閉塞率遠高于II和I級，而II和I級之間的再狹窄率和再閉塞率無明顯差異，因此POBA對于III型閉塞性ISR的是不推薦的，除了需要增加短期血流來治愈缺血性潰瘍的患者。

2.2 切割球囊和冷凍球囊

切割球囊是在標準血管成形球囊表面沿長軸排列一系列刀片，理論上，可以減少球囊擴張時內(nèi)膜成分的滑脫及彈性回縮。但Dick等[13]共納入39例股腘動脈ISR患者，將POBA與切割球囊血管成形術(shù)進行比較，發(fā)現(xiàn)6個月后切割球囊血管成形術(shù)后的再狹窄率為65%，與POBA的73%再狹窄率相比略低，但這種差異無統(tǒng)計學意義。冷凍球囊是將球囊成形術(shù)和冷凍治療結(jié)合起來的技術(shù)，可以同時擴張和冷凍病變區(qū)域的血管壁和斑塊。操作時，液態(tài)一氧化氮充滿球囊并對厚度為500 μm的病變血管壁進行零下10℃的冷凍治療，目的是誘導細胞凋亡，限制內(nèi)膜增生。根據(jù)Karthik等[14]的研究，納入10例ISR患者（其中5例為癥狀性ISR；總共行12例冰凍血管成形術(shù)），12個月時失敗率為100%。其中6例冰凍血管成形術(shù)（50%），術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)再次狹窄，而在其余6例中，在6～12個月之間出現(xiàn)進展性再狹窄。Shin等[15]納入76例ISR患者，均行單純的球囊擴張，其中POBA組（39名患者，平均病變長度為140.9mm）冷凍球囊組（37例患者，平均病變長度為191.7 mm）， 6個月時，其一期通暢率分別為84%、43.8%。表明冷凍球囊對于ISR的效果并不優(yōu)于POBA。

2.3 支架置入治療ISR

金屬支架因具有良好的支撐力，對重度狹窄或閉塞管腔起到良好的塑形作用，使其成為治療ISR時一種比較常用的補救方式?？蛇x擇的支架類型有3種：金屬裸支架（bare metal stent，BMS）、藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）和覆膜支架[16]，BMS由于其形態(tài)結(jié)構(gòu)的局限性，不能阻止新生內(nèi)膜通過金屬網(wǎng)孔入支架，甚至會刺激平滑肌細胞增生，使管腔的中長期通暢率不高。Armstrong等[17]評估了75例POBA或激光消融后植入BMS治療股腘動脈ISR的療效，Tosaka II、III型病變的2年再狹窄復發(fā)率分別為67%、72%?？梢夿MS治療ISR的中遠期效果不太理想。因此BMS目前僅局限用于POBA無法糾正的原有支架的局部斷裂，以達到恢復管腔支撐的目的。藥物洗脫支架與BMS類似，但可以用以抑制內(nèi)膜增生，Zeller等[18]報道了Zilver紫杉醇DES治療股腘動脈支架內(nèi)再狹窄的隨訪結(jié)果，共納入 108例患者（119條再狹窄下肢），平均病變長度為（133.0±91.7）mm，1年的主要通暢率為78.8%,支架的再斷裂率為1.2%。Murata等[19]納入252條患肢，分為Zilver PTX支架組（119條患肢）和POBA組（133條患肢），其中超過40%（101/252）是慢性支架內(nèi)阻塞。隨訪1年后，在支架內(nèi)狹窄組，兩者無明顯差異。但在支架內(nèi)阻塞組，兩者有統(tǒng)計學差異（一期通暢率：PTA 44.1% vs. DES 90.3%）。多因素分析證實，DES與閉塞亞組ISR復發(fā)的風險有顯著的獨立負相關(guān)關(guān)系。覆膜支架可以隔絕新生內(nèi)膜向覆膜支架內(nèi)的發(fā)展，特別是肝素涂層Viabahn支架可能在一定程度上減少了急性期的血栓事件和預防近遠端再狹窄事件的發(fā)生，根據(jù)RELINE研究[20]，對比覆膜支架和POBA治療ISR，覆膜支架組的一期通暢率高于POBA組（74.8% vs. 28.0%，P＜0.001）。

2.4 DCB

DCB已被很多國外指南推薦應用于股腘動脈的新發(fā)病變；但其尚未得到治療外周動脈ISR的指南推薦[21-22]。近年來，國內(nèi)外均開始嘗試將DCB應用于ISR[23-24]，并獲得了初步的觀察結(jié)果[25]。 Stabile等[26]觀察了使用DCB治療ISR的39例患者，其中，Tosaka I型為30.8%，TosakaⅡ型為48.7%，III型病變的數(shù)量相對較低為（20.5%）。隨訪1年，一期通暢率為92.1%，病變長度對結(jié)果的影響無統(tǒng)計學差異。進一步隨訪2年[27]，一期通暢率降為70.3%（其中有11例在隨訪2年時出現(xiàn)再狹窄的復發(fā)），同時，可見Tosaka II型（33.3%）、III型（36.3%）的復發(fā)再狹窄率高于I型病變（12.5%；P=0.05）

DEBATE-ISR研究[28]比較了一組44例糖尿病患者，這些患者均采用DCB治療ISR，同時與44例曾用POBA治療ISR的糖尿病患者進行對照。兩組病變長度無統(tǒng)計學差異，隨訪1年后，DCB組中 8/41（19.5%）的患者復發(fā)出現(xiàn)再狹窄，而POBA組出現(xiàn)再狹窄為28/39（71.8%）（P＜0.001），1年靶病變血管重建率（TLR）分別為13.6%和31.0%（P＜0.001），但隨訪3年后，DCB和POBA之間沒有任何差異.并且無論是DCB組還是POBA組，Tosaka III型ISR病變均是重要的不良預后 因素[29-30]。

一項多中心隨機試驗（Femoral Artery In-Stent Restenosis，F(xiàn)AIR）[31]將119例患者隨機分為DCB組（n=62）和常規(guī)PTA組（n=57），兩組的1年再狹窄復發(fā)率分別為29.5%和62.5%(P=0.004)，1年TLR分別為9.2%和47.4%（P＜0.000 1）。另一項隨機試驗（PACUBA）[32]將74例有癥狀的ISR患者隨機分配至POBA（n=39）和DCB組（n=35）。本研究中的平均病變長度顯著長于FAIR試驗，在6個月和12個月時，POBA組的一期通暢率分別為31.3%和13.4%，使用DCB治療的患者的一期通暢率分別為58.8%和40.7%。在使用DCB血管成形術(shù)治療的患者中，TLR的自由度也顯著較高（6個月：88.2% vs. 83.8%；12個月：49.0% vs. 22.1%）。因此，與FAIR試驗的結(jié)果相比，通暢率和TLR的自由度較低。這可能是由于病變長度的差異導致。

2.5 腔內(nèi)減容（斑塊旋切和激光消融）

從理論上講，減容技術(shù)可以去除腔內(nèi)增生的內(nèi)膜和細胞外基質(zhì)，從而達到擴大管腔內(nèi)徑的目的。目前常用的有技術(shù)有斑塊旋切和激光消融[33]。 但不管哪種技術(shù)，在減容的同時，都會對內(nèi)膜造成一定的損傷，刺激內(nèi)膜產(chǎn)生一定增生。Brodmann等[34]進行了一項小型隨機對照實驗，納入19例ISR患者（9例患者進行斑塊旋切，10例進行PTA），研究發(fā)現(xiàn)，到2個月時，進行斑塊旋切術(shù)治療的患者的內(nèi)膜-中層厚度顯著更高，隨訪的第5個月時達到高峰。作者得出結(jié)論，斑塊旋切在術(shù)后初期可得到顯著的臨床效果，但在短期隨訪中，這種效果并未持續(xù)，進行斑塊旋切的患者內(nèi)膜-中層增生的復發(fā)率升高。激光消融術(shù)是利用紫外線激光，打斷分子鍵，軟化內(nèi)膜斑塊，擴大管腔容積，從而治療FPA-ISR。適用于血栓性、鈣化性以及慢性完全閉塞性病變，但能量傳遞效率低，耗時較長。一項回顧性單中心分析，Shammas等[35]比較了41例接受silverhawk斑塊旋切，和40例進行了準分子激光消融的患者，激光組的病變長度明顯更長[（210.4±104）mm vs.（126±79）mm]。結(jié)果顯示，通過斑塊旋切術(shù)可以實現(xiàn)更好的減容，而激光消融則顯示了較低的遠端栓塞率。目前，關(guān)于準分子激光消融治療ISR的三項大型研究已經(jīng)發(fā)表，包括PATENT研究[36]，雙中心研 究[37]，以及EXCITE[38]研究。在PATENT研究中[36]，納入90例患者，相對長且復雜的病變[平均病變長度為（123±95.9）mm，34.1%的病變?yōu)橥耆]塞]，6個月時的一期通暢率（64.1%）與普通或切割球囊血管成形術(shù)相比更有利，但在12個月時，一期通暢率下降至37.8%。研究者認為，準分子激光消融可以安全有效地治療股腘動脈ISR，有著較高的手術(shù)成功率，但再狹窄的復發(fā)表明單獨去除過度增生的內(nèi)膜組織并不能很好解決ISR問題。在雙中心研究中[37]，納入了135例股腘動脈ISR患者，其中54例（40%）接受了激光消融術(shù)，其余患者采用PTA（非隨機）治療。激光消融術(shù)治療的患者平均ISR病變長度較長（222 mm vs. 114 mm，P＜0.001），且III級ISR較多（69% vs. 20%，P=0.001）。激光斑塊旋切術(shù)在I、II級ISR患者的復發(fā)再狹窄或閉塞率中無明顯優(yōu)勢，但激光消融術(shù)患者2年內(nèi)TLR明顯較低（14% vs. 44%，P=0.05）。相比之下，激光消融術(shù)治療的III級ISR患者1年復發(fā)再狹窄率較低（54% vs. 91%，P=0.05），2年復發(fā)率為（69% vs. 100%，P=0.05）。接受激光消融術(shù)治療的III級ISR患者在2年隨訪期間復發(fā)支架內(nèi)閉塞率也較低（33% vs. 71%，P=0.04）。EXCITE-ISR試驗[38]是第一項大型前瞻性隨機研究，旨在證明針對FPA-ISR，激光消融聯(lián)合PTA優(yōu)于單獨PTA。前者較后者6個月TLR減少了52%，6個月一期通暢率更高（71.1% vs. 56.4%，P=0.004）。

2.6 復合技術(shù)（腔內(nèi)減容聯(lián)合DCB）

近年來，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)單純的減容并不能充分提高ISR治療的中遠期療效，可能與術(shù)后快速的內(nèi)膜增生反應有關(guān)。故國外已經(jīng)開展減容裝置和DCB聯(lián)合使用治療股腘動脈ISR的相關(guān)研究[39]。Van den Berg等[40]進行了一項小樣本前瞻性對照研究（78.6%的患者為Tosaka III型病變)，共納入14例股腘動脈ISR患者，均行激光減容聯(lián)合DCB治療，觀察隨訪19個月，僅有1例再次出現(xiàn)ISR，一期通暢率為91.7%，效果令人滿意。Sixt等[41]進行一項回顧性分析，60例斑塊旋切聯(lián)合PTA和29例斑塊旋切聯(lián)合DCB，DCB和PTA組的1年Kaplan-Meier無再狹窄估計值分別為84.7%和43.8%。在再狹窄的多變量Cox模型中，與PTA組相比，DCB治療的風險比為0.28。Gandini等[42]將48例因支架內(nèi)閉塞（Tosaka III型）的重度下肢缺血患者，隨機分為激光消融聯(lián)合DCB組和DCB組。在激光消融聯(lián)合DCB組中，6個月和12個月的通暢率（分別為91.7%和66.7%）顯著高于僅DCB組（P=0.01）（分別為58.3%和37.5%）。這一結(jié)果提示，對于復雜ISR患者，DCB聯(lián)合斑塊切除技術(shù)效果優(yōu)于單獨DCB，這可能是今后一個治療1SR的有效手段之一。但仍需要更長時間的隨訪和隨機對照試驗來進一步確定激光消融聯(lián)合DCB在ISR治療中的作用。Kokkinidis等[43]對112例FPA-ISR患者（29例Tosaka II級和83例Tosaka III級）進行了雙中心回顧性研究。62名患者接受激光消融+DCB治療，而另外50名患者接受激光消融+POBA。結(jié)果顯示,激光消融+ DCB組能有效降低補救支架的使用率（31.7%vs 58%，P=0.006）。激光消 融+DCB的組合可明顯改善隨訪12個月時TLR的自由度（72.5%對50.5%，P= 0.043）和再閉塞自由度（86.7% vs. 56.9%，P=0.003），在Tosaka III型中，激光消融+DCB聯(lián)合治療也增加了再閉塞自由度（87.1% vs. 57.1%，P=0.028）。 在多變量分析中，激光消融+DCB治療與再閉塞風險顯著降低（HR=0.08，P=0.002）

3 小 結(jié)

股腘動脈ISR是下肢動脈疾病中治療的難點，隨著早期支架植入，越來越多患者出現(xiàn)ISR并需要再次接受治療。盡管很多治療方式都己得到嘗試，仍沒有取得非常理想的結(jié)果。目前認為，POBA、切割球囊不是治療股腘動脈ISR的有效方式，BMS僅在支架斷裂時作為一種有效的補救途徑。 DES和覆膜支架在股腘動脈治療中取得一定的療效，但支架具有占位效應，且不利于日后再次干預治療，故不應作為ISR的首選治療方式。減容技術(shù)和DCB各有一定的局限性，減容技術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高，可能損傷血管壁，刺激內(nèi)膜增生，DCB不能很好的解決血管彈性回縮問題，對血管壁的塑形效果一般，兩者聯(lián)合使用可以發(fā)揮各自的優(yōu)勢，可能是未來治療股腘動脈ISR的有效途徑。臨床上應根據(jù)患者的具體情況選擇合理的治療方案，如對于有支架斷裂的ISR，優(yōu)先考慮順應性好的BMS或DES，對于沒有支架斷裂的短段ISR，無體內(nèi)植入物的DCB是個不錯選擇，而對于無支架斷裂的長段狹窄，特別是Tosaka III級病變，DCB和減容裝備的聯(lián)合應用可能會帶來更理想的效果。總之，要根據(jù)患者的實際情況，制定個體化治療方案， 既要取得顯著的早期療效，又要兼顧到中遠期效果，使管腔再次狹窄和靶血管血運重建的風險降到最低。