苑俊輝,張金鳳,李國良,林雨佳,吳德全
(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 普通外科,黑龍江 哈爾濱150001;2.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院 檢驗科,山東青島 266000)
肝細胞癌(HCC)是成人常見的消化道惡性腫瘤,但在兒童卻不常見。同成人HCC相似,兒童HCC的惡性程度也非常高,預(yù)后較差。但兒童HCC在病因、生物學(xué)行為、肝硬化發(fā)生率等方面均與成人HCC有所不同,所以其相關(guān)管理也與成人HCC有所不同,目前針對于兒童HCC患者的治療方法有多種,包括手術(shù)切除、肝移植、化療、靶向藥物治療等,但其療效均不佳,兒童HCC患者的總體生存時間尚不理想。
世界衛(wèi)生組織界定的兒童標(biāo)準(zhǔn)為未滿14周歲,有些國家和地區(qū)因受各種因素的影響,對兒童的劃分標(biāo)準(zhǔn)是不同的,所以在不同的研究中用于定義“兒童”的標(biāo)準(zhǔn)可能也是有所不同的。我國醫(yī)學(xué)界是按照世界衛(wèi)生組織界定兒童的年齡標(biāo)準(zhǔn)的,本文所探討的兒童HCC是指14周歲以下的HCC患者。
HCC是常見的消化道惡性腫瘤,研究[1]表明,99.6%的HCC發(fā)生在成人,而只有0.4%發(fā)生在兒童患者。原發(fā)性肝臟腫瘤在兒童時期很少見,HCC占兒童實體癌的1%~2%,HCC是兒童第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤,占所有肝臟惡性腫瘤的27%[2-3]。兒童HCC的發(fā)病年齡呈雙峰式分布,在1歲左右出現(xiàn)第一個高峰,然后在4歲時降至低谷,在12~15歲左右達到第二個高峰,且男性優(yōu)勢更為明顯,男女比例為2.1~13.3:1[4]。兒童HCC的病因尚未完全明確,研究證實肝炎病毒感染、酪氨酸血癥、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、糖原儲存障礙、α-1抗胰蛋白酶缺乏等是兒童HCC的危險因素[5-6]。
兒童HCC在多個方面與成人HCC不同。首先HCC發(fā)生的肝臟背景不同,70%~90%的成人HCC患者存在肝硬化,但大多數(shù)(70%)兒童HCC發(fā)生在正常肝臟,其余30%的兒童HCC發(fā)生在慢性肝病中[1,7]。兒童HCC在發(fā)現(xiàn)時腫瘤體積一般較成人HCC大,腫瘤體積>4 cm者占79.6%,成人HCC占62%[4]。兒童HCC只有55%~65%的患者血中甲胎蛋白(AFP)水平升高,低于成人HCC[8]。另外,由于兒童HCC的特殊性,成人HCC常用的分期系統(tǒng),如巴塞羅那(BCLC)HCC分期、米蘭標(biāo)準(zhǔn)等,可能并不適用于兒童HCC患者[9-11],目前常用的分期系統(tǒng)為由國際兒童腫瘤研究協(xié)會(International Society of Pediatric Oncology,SIOP)制定的PRETEXT分期系統(tǒng)[12](表1)。
總之,兒童不是成人的縮小版,兒童HCC在臨床特點上也與成人HCC有著許多的不同,所以在兒童HCC患者的管理上應(yīng)加以區(qū)別。
與成人HCC一樣,兒童HCC患者獲得長期生存的唯一治療方法也是手術(shù)治療,手術(shù)切除是其治療的基石[13]。研究顯示,手術(shù)是兒童HCC的主要治療方法(48.6%),其次是單純放療(3.2%)和手術(shù)與放療結(jié)合(0.8%),其余47.4%的患者沒有接受任何治療[3]。對于兒童HCC患者,處于PRETEXT I期和II期可通過外科手術(shù)切除,手術(shù)切除需要達到的標(biāo)準(zhǔn)是使剩余肝臟體積/患兒體質(zhì)量超過(0.6~0.8)mL/kg[14]。切除手術(shù)多選擇解剖性肝切除或精準(zhǔn)肝切除,術(shù)中對肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)活檢對于明確腫瘤播散及患兒預(yù)后關(guān)系密切[15]。
據(jù)報道[16-19],在不同的研究中,兒童HCC患者總的5年生存率約為20%~30%,接受手術(shù)切除的兒童存活率為50%~60%,接受肝移植治療的兒童存活率高達70%~80%,而未接受任何治療的兒童存活率僅為0~12%。其中有一項回顧性SEER研究分析了218例原發(fā)性HCC患兒的治療情況,結(jié)果顯示,與不手術(shù)相比,完全腫瘤切除顯著提高了5年的總生存率(分別為60%和0,P<0.0001)[17]。
另有研究證實,HCC手術(shù)切除后,兒童的存活時間較成人好(13.1年vs.8.3年,P<0.001),主要原因可能是兒童手術(shù)更積極,且組織學(xué)分化程度較成人好,并得出兒童一期切除的5年生存率高達50%,復(fù)發(fā)率為20%~30%,證實腫瘤切除是影響生存的最重要因素,而淋巴血管浸潤、肝外或遠處轉(zhuǎn)移是預(yù)后較差的因素[3]。
雖然完整的腫瘤切除是治愈或延長兒童HCC生存有效的治療發(fā)法,但在診斷時,由于病灶較大、較多,或有轉(zhuǎn)移的存在,近80%的兒童HCC已無法進行手術(shù)切除。另外,兒童尤其是新生兒因肝臟發(fā)育尚未完全,故易發(fā)生術(shù)后肝功能不全,此外,肝切除術(shù)后并發(fā)癥還包括出血、膽漏、感染、膽道梗阻等[20]。
肝移植被認為是治療無法切除的兒童HCC患者最根本和最有效的治療方法[21]。成人肝移植的適應(yīng)證普遍遵循于米蘭標(biāo)準(zhǔn),即單個癌灶直徑不大于5 cm或多發(fā)癌灶數(shù)目不多于3個,且最大直徑不大于3 cm,無血管侵犯或肝外受累[22]。但美國移植協(xié)會和北美兒科消化系統(tǒng)學(xué)會、國際肝病和營養(yǎng)學(xué)協(xié)會的實踐指南建議,兒童HCC肝移植的適應(yīng)證必須針對每個患者單獨討論,原則上,對于沒有肝外轉(zhuǎn)移或大血管侵犯的兒童,無論病灶大小或病變數(shù)目如何,均應(yīng)考慮肝移植[23]。
Baumann等[24]進行了一項對175例進行肝移植的兒童HCC患者的研究,結(jié)果得出,兒童HCC患者總的5年生存率為57.6%,移植物存活率為56.3%,與另一項研究中兒童HCC患者進行肝移植后5年生存率53.5%、5年移植物存活率42.8%的結(jié)果相似[25]。一項對149例無法行HCC切除而進行肝移植的兒童HCC患者的回顧性分析[26],研究得出其1年生存率為85%,5年生存率為51.7%,10年生存率為42.7%,且證實只有血管侵犯被確定為腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.0001)。Pham等[27]研究報告了兒童HCC患者行肝移植后的長期良好結(jié)果,10年隨訪后無病生存率為78%,且證實與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的唯一危險因素是移植時年齡較大,而腫瘤大小、血管浸潤、多發(fā)性結(jié)節(jié)等這些在成人中眾所周知的風(fēng)險因素對HCC復(fù)發(fā)卻沒有影響。
HCC患兒的切除與肝移植相比,沒有前瞻性的系統(tǒng)比較。然而,根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫,與行腫瘤切除相比,肝移植(85%)的5年生存率優(yōu)于行腫瘤切除(53%)。所以對可或不可進行手術(shù)切除的兒童HCC患者,只要情況允許,應(yīng)盡快行肝移植治療[28]。
在成人HCC中,化療藥的作用十分有限,化療后的生存率一直很低,美國肝病研究協(xié)會(AASLD)不建議成人HCC成功切除或消融后使用化療[29]。但研究發(fā)現(xiàn)化療在兒童HCC患者中的療效較成人好。
SIOPEL1研究[30]分析了37例術(shù)前接受基于順鉑和阿霉素(PLADO)化療的晚期兒童HCC的療效,有近50%的患兒對化療有部分反應(yīng)。37例患兒中有17例(46%)進行了腫瘤切除,且成功率為36%,中位隨訪時間為75個月,8例(28%)患兒存活,均為進行腫瘤完全切除的患者。
SIOPEL 2和3研究[18]對85例行超PLADQ方案(順鉑,卡鉑和多柔比星)化療的患兒進行預(yù)后分析,13例患者進行了前期手術(shù),其余72例中有29例(40%)顯示對化療有反應(yīng);85例患者中有34例進行了腫瘤完全切除(包括肝移植),但5年總生存率也僅為22%。該結(jié)果分別與德國兒科腫瘤和血液學(xué)學(xué)會(GPOH)在HB-94研究、HB-89研究中的結(jié)果相當(dāng),HB-94和HB-89研究的5年總生存率分別為33%和32%[31]。
GPOH(Hb-99)研究[32]顯示,兒童HCC患者行手術(shù)完全切除并加用卡鉑/依托泊苷2個周期,3年無事件生存率和總生存率分別為72%和89%。然而,在不可切除的患者中分別為12%和20%。在另一項研究中,將46例HCC患兒隨機分為A方案(順鉑、長春新堿、氟尿嘧啶)或B方案(PLADO),在整個隊列中,5年無事件生存率為(19±6)%,兩組間無明顯差異。所有8例進行完全切除的I期患者在化療后可長期存活,而38例晚期(III期或IV期)疾病患者中有18例(47%)在可行手術(shù)前發(fā)生疾病進展,其余20例患者在接受化療后只有2例(10%)可以進行手術(shù)切除。且此研究證實化療的效果在很大程度上取決于疾病所處的階段[8]。
總之,兒童HCC化療的效果較成人HCC稍好,但仍不盡人意,聯(lián)合其他治療方式,或許效果更好些。另外,嘔吐、機會性感染、耳毒性、腎毒性、心肌毒性和轉(zhuǎn)氨酶升高是新輔助治療常見的副作用[32]。
TACE是治療成人不可切除性HCC的有效方法,然而,在兒童HCC中報告的病例卻很少。Malogolowkin等[33]研究發(fā)現(xiàn),在11例化療耐藥且不可切除的兒童肝臟腫瘤中,均對TACE有反應(yīng),其中包括3例兒童HCC患者,研究得出順鉑、阿霉素、絲裂霉素與碘油混合使用的TACE是可行的,耐受性好。因此,TACE可以為化療耐藥的HCC患者提供姑息治療,甚至可以達到手術(shù)切除和治愈的目的[5]。有研究[4,34]表明,手術(shù)切除、TACE和非治療組的總生存期分別為29~38個月、4~14個月和2~5個月,并指出應(yīng)特別注意與TACE相關(guān)的并發(fā)癥,如栓塞后綜合征和動脈痙攣。
在兒童HCC中,TACE適用于暫不適宜肝移植的患者[35-36]。如成年HCC患者的治療一樣,TACE做為等待肝移植患者的治療“橋梁”。另有研究指出,在兒童HCC中可以常規(guī)考慮行TACE局部區(qū)域治療,TACE不僅是等待肝移植的兒童的“橋梁”治療,也作為在診斷時不能進行移植的晚期HCC患者的“降級”治療[37]。
各種基于致癌和細胞增殖的致病機制的靶向治療正在成人HCC中進行研究。目前常用的靶向途徑有:血管內(nèi)皮生長因子受體(索拉非尼、bevizumab、brivanib、sunitinib)、表皮生長因子(erlotinib)、肝細胞生長因子酪氨酸激酶受體(c-met)和程序性細胞死亡受體(抗pd-1,nivolumab)等,但在兒童HCC的研究中以索拉非尼較為常見。
索拉非尼是一種新型的抗RAF激酶和血管內(nèi)皮生長因子受體的多激酶抑制劑,具有抗增殖和抗血管生成的特性。從多中心隨機安慰劑對照III期研究中,索拉非尼在晚期HCC成人中的使用已被證明可以改善腫瘤進展的時間(中位數(shù):5.5個月vs.2.8個月)和總生存期(10.7個月vs.7.9個月)[32,38]。
Schmid等[39]在兒童HCC的一項研究指出,在12例接受索拉非尼/PLADO治療的HCC患者中,在中位隨訪20個月后,總共有6例(50%)的患兒獲得完全緩解(4例為PLADO/索拉非尼/切除術(shù),2例為局部復(fù)發(fā)后肝移植)。在診斷為不可切除腫瘤的7例患者中,有4例取得了部分反應(yīng),2例病情穩(wěn)定,1例發(fā)生腫瘤進展。所有AFP水平升高的患兒在2個周期后均有明顯下降。另外研究指出,索拉非尼的主要毒性反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng),其發(fā)生率為58%(7/12)。
所以,索拉非尼對兒童HCC是有效的,但其療效還是有限的。雖然目前有許多靶向治療藥物已在開發(fā)和測試,但在兒童HCC中的研究較為少見。聯(lián)合應(yīng)用藥物增強索拉非尼的作用,同時靶向多個分子途徑,可能是目前晚期HCC的首選方法[40]。
消融治療、中醫(yī)中藥治療等常用的治療方法,研究證明可明顯改善成年HCC患者癥狀,延長其生存期,但在兒童HCC患者中鮮有報道。
兒童HCC是一種罕見的侵襲性肝臟惡性腫瘤,惡性程度較高,預(yù)后較差。兒童不等于成人的縮小版,兒童HCC在多個方面與成人HCC不同。針對于兒童HCC患者治療的方法有手術(shù)切除、肝移植、新輔助治療、靶向藥物治療等多種,但包括肝切除和肝移植在內(nèi)的手術(shù)治療,是目前唯一能夠根治HCC的治療方法,總的存活期仍然不能令人滿意。所以我們需加強對兒童HCC的研究,根據(jù)兒童HCC的特點,積極探尋兒童HCC治療的新方案。