李民，熊俊

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 肝膽外科，湖北 武漢 430022）

原發(fā)性肝癌是肝臟最常見(jiàn)的惡性腫瘤，2018年11月國(guó)家癌癥中心發(fā)布最新數(shù)據(jù)表明在我國(guó)癌譜構(gòu)成中，肝癌發(fā)病死亡趨勢(shì)略有下降，但其發(fā)病率仍高居惡性腫瘤的第四位，腫瘤相關(guān)死亡位居第2位[1]。其中肝細(xì)胞癌占絕大部分，2011年衛(wèi)生部發(fā)布了診療規(guī)范[2]，在此基礎(chǔ)上，衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政管理局結(jié)合最新的循證學(xué)依據(jù)和我國(guó)的肝癌患者的特殊性，經(jīng)過(guò)專家組的反復(fù)討論和修訂，于2017年7月發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]。最新數(shù)據(jù)表明肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的85%～90%以上，故本文將圍繞肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱“肝癌”）的診療為中心，重點(diǎn)解讀該規(guī)范的診療要點(diǎn)和更新。

1 篩查和診斷

1.1 高危人群的監(jiān)測(cè)篩查

肝癌療效的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，故本規(guī)范仍然推薦肝癌高危人群早期篩查，譬如乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒感染、長(zhǎng)期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化和有肝癌家族史等人群。尤其是年齡大于40歲的男性高危人群。主要手段仍是血清甲胎蛋白（AFP）聯(lián)合肝臟超聲檢查，推薦高危人群每隔6個(gè)月進(jìn)行至少1次檢查。基于歐美國(guó)家肝癌多以丙型肝炎、酒精和代謝性因素為致病因素，在其人群中AFP的敏感度和特異度均不高，故歐洲肝臟病學(xué)會(huì)更新指南仍僅推薦每6個(gè)月進(jìn)行1次腹部超聲檢查[4]。但具有類似高危因素的日本，則推薦伴有肝硬化的乙型肝炎病毒和(或)丙型肝炎病毒感染高危人群，每隔3～4個(gè)月需進(jìn)行超聲檢查聯(lián)合AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP L-3）和異常凝血酶原（desgamncarboxyprothrombin，DCP，又稱PIVKA-II）3項(xiàng)血清分子標(biāo)記物篩查，每隔6～12個(gè)月行CT或MRI檢查[5]。因此，高危人群的監(jiān)測(cè)篩查應(yīng)根據(jù)具體情況，采用適合我國(guó)國(guó)情的方案。

1.2 影像學(xué)檢查

各種影像學(xué)檢查各有優(yōu)劣，推薦綜合應(yīng)用、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、全面評(píng)估。超聲檢查是臨床最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，尤其是在早期篩查具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)。X線計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查常應(yīng)用于肝癌的臨床診斷和分期，還可用于肝癌局部治療的療效評(píng)價(jià)，尤其對(duì)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞后碘油沉積效果評(píng)價(jià)具有優(yōu)勢(shì)。磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）檢查在檢出和診斷小肝癌方面總體略優(yōu)于CT檢查，尤其是肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑（Gd-EOBDTPA）普美顯對(duì)直徑≤1.0 cm肝癌的檢出率和對(duì)肝癌診斷和鑒別診斷有顯著優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，隨著三維可視化技術(shù)的發(fā)展，借助CT和(或)MRI圖像數(shù)據(jù)，利用計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù)進(jìn)行分析和重建等手段，實(shí)現(xiàn)了二維診治模式向三維可視化圖像或三維可視化物理模型的轉(zhuǎn)變[6-7]。該技術(shù)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)二維圖像的依靠外科醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的抽象重構(gòu)缺點(diǎn)，可更直觀、更精準(zhǔn)、更快捷地呈現(xiàn)出三維立體構(gòu)象。其優(yōu)勢(shì)在于：⑴ 肝臟、腫瘤病灶、血管、膽管等重要解剖的立體重現(xiàn)，明確肝臟分段、瘤灶特征、血管走行與變異等，以達(dá)到精細(xì)個(gè)體化評(píng)估之目的；⑵ 明確腫瘤灶與重要脈管關(guān)系，術(shù)前規(guī)劃手術(shù)入路和模擬切除，譬如評(píng)估切除肝段范圍、手術(shù)斷面脈管模擬預(yù)處理，以達(dá)到精準(zhǔn)肝切除之目標(biāo)；⑶ 個(gè)體化肝體積計(jì)算，可準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤體積、標(biāo)準(zhǔn)肝體積和剩余肝體積，尤其是大范圍肝切除、聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)等復(fù)雜手術(shù)的殘肝體積評(píng)估，以達(dá)到精確手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之目的。

數(shù)字減影血管造影是一種侵入式創(chuàng)傷性檢查，多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療。核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查在肝癌的診斷中非常規(guī)使用，在通過(guò)1次檢查而全面評(píng)價(jià)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的方面有一定臨床價(jià)值。

鑒于肝穿刺活檢有著出血和針道種植的風(fēng)險(xiǎn)，已明確建議具有典型肝癌影像學(xué)特征的患者，不需要以診斷目的的穿刺活檢。而缺乏典型影像學(xué)特征的患者，可采用穿刺活檢獲得病理學(xué)依據(jù)，但注意出血傾向、重要臟器嚴(yán)重疾患和全身衰竭的患者，應(yīng)慎用該手段。并明確指出，穿刺路徑應(yīng)經(jīng)過(guò)正常肝組織，避免以上風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)推薦在腫瘤和腫瘤旁肝組織分別穿刺1條組織，提高診斷準(zhǔn)確性。

1.3 血清學(xué)分子標(biāo)記物

肝癌當(dāng)前最常用且重要的分子標(biāo)記物仍然是血清AFP，其他標(biāo)記物的參考價(jià)值有限。在2011版基礎(chǔ)上，該規(guī)范已摒除了AFP升高水平的持續(xù)時(shí)間。但是，AFP需要結(jié)合有無(wú)高危因素、影像學(xué)檢查，不可依靠該單一指標(biāo)得出診斷。在排除慢性或活動(dòng)性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤及妊娠者，AFP≥400 μg/L時(shí)則高度提示肝癌。由于30%肝癌患者AFP水平正常，故AFP陰性時(shí)亦不能排除肝癌，需檢測(cè)AFP L-3，其對(duì)肝癌的特異度高于AFP，有助于提高診斷率。當(dāng)AFP低度升高患者，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并結(jié)合肝功能變化，以排除上述引起AFP升高的病因和影像學(xué)不可見(jiàn)的早期肝癌。此外，由于肝癌細(xì)胞不能正常合成凝血酶原前體，該前體羧化不足，故肝癌患者大量生成的DCP亦有助于肝癌診斷[8]。

1.4 臨床診斷和病理學(xué)診斷

肝癌的臨床診斷需依據(jù)有無(wú)高危因素，譬如乙型或丙型肝炎以及肝硬化、AFP水平，尤其是影像學(xué)檢查至關(guān)重要。若具有典型的影像學(xué)檢查，結(jié)合其他指標(biāo)即可明確診斷，反之不具有典型影像學(xué)特征者，則需結(jié)合多種影像學(xué)檢查手段或者借助肝穿刺活檢，抑或密切隨訪AFP水平和影像學(xué)檢查（具體診斷標(biāo)準(zhǔn)和路線圖詳見(jiàn)規(guī)范附錄4）[3]。

肝癌的最終診斷需依據(jù)病理學(xué)檢查結(jié)果，組織來(lái)源可是肝臟占位病灶、肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查明確病灶性質(zhì)和腫瘤來(lái)源。2017版在病理學(xué)診斷方面制定了全面、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，尤為重要的是根據(jù)腫瘤生物學(xué)行為特點(diǎn)，制定了“7點(diǎn)”基線取材法，病理結(jié)果除了舊版規(guī)范中關(guān)注內(nèi)容外，還增加了評(píng)估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的參考指標(biāo)。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管內(nèi)見(jiàn)到癌細(xì)胞巢團(tuán)，以含有膜內(nèi)血管的門靜脈分支為主。該指標(biāo)對(duì)肝癌的規(guī)范化診療至關(guān)重要，推薦作為常規(guī)病理檢查指標(biāo)。根據(jù)結(jié)果分為3級(jí)：M0：未發(fā)現(xiàn)MVI；M1：≤5個(gè)MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織（距腫瘤邊緣≤1 cm），為低危；M2：近癌旁肝組織＞5個(gè)MVI，或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織（距腫瘤邊緣≥1 cm），為高危。

2 分 期

肝癌的分期是預(yù)后評(píng)估的重要手段，也是選擇合理治療方案的基礎(chǔ)。結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外肝癌基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展，在2011版多學(xué)科綜合治療模式基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善制定了更適合我國(guó)國(guó)情的臨床分期。該分期主要納入美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評(píng)分(ECOG PS)、肝功能評(píng)估、有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、有無(wú)血管侵犯、腫瘤數(shù)目和大小，可分為Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期和IV期(詳見(jiàn)規(guī)范附錄5)[3]。其中，當(dāng)肝癌患者ECOG評(píng)分3～4分，或者0～2分但肝功能Child-Pugh C級(jí)時(shí)，無(wú)論腫瘤單發(fā)還是多發(fā)，瘤灶直徑有多大，則均為IV期，無(wú)法耐受積極抗腫瘤治療。

3 治 療

3.1 肝切除術(shù)

肝切除術(shù)是肝癌治療的重要手段，該規(guī)范將Ia期、Ib期、IIa期和部分IIb期、IIIa期患者納入手術(shù)適應(yīng)證，但手術(shù)應(yīng)遵循兩個(gè)基本原則，即安全性和徹底性。手術(shù)安全性包含患者全身情況評(píng)價(jià)和術(shù)前肝功能儲(chǔ)備評(píng)估，前者采用ECOG PS評(píng)估患者一般情況，后者主要依據(jù)患者肝功能儲(chǔ)備評(píng)價(jià)和殘余肝體積計(jì)算，即需滿足以下兩個(gè)必要條件：⑴ Child-Pugh A級(jí)和ICG R15＜20%～30%；⑵ 剩余肝臟體積需占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40%以上（伴有肝硬化）或30%以上（不伴有肝硬化）。手術(shù)徹底性即根治切除，在本規(guī)范中摒棄了2011版中的姑息性切除手術(shù)，并明確了根治性切除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：肝靜脈、門靜脈、膽管及下腔靜脈未見(jiàn)肉眼癌栓；無(wú)鄰近臟器侵犯，無(wú)肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝臟切緣距腫瘤邊界＞1 cm，若切緣＜1 cm，但切除肝斷面組織學(xué)檢查無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。⑵ 術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后2個(gè)月行超聲、CT、MRI其中兩項(xiàng)檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；術(shù)前AFP升高者，術(shù)后2個(gè)月AFP定量測(cè)定，其水平應(yīng)降至正常范圍（極少數(shù)超過(guò)2個(gè)月）。

隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展和推廣，腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證較前擴(kuò)大，尤其是已熟練掌握出入肝血流控制技術(shù)、肝離斷技術(shù)和止血技術(shù)的單位，推薦開(kāi)展Couinaud II、III、IVb、V、VI段且瘤灶不超過(guò)10 cm，但病灶不累及第一、第二肝門結(jié)構(gòu)；已有豐富腹腔鏡經(jīng)驗(yàn)的單位可開(kāi)展復(fù)雜的半肝切除、肝三葉切除和Couinaud I、VII、VIII段肝切除。此外，有條件的單位可開(kāi)展機(jī)器人輔助微創(chuàng)肝切除術(shù)。當(dāng)剩余肝體積不足時(shí)可發(fā)生術(shù)后肝功能衰竭或者小肝綜合征，風(fēng)險(xiǎn)極大。本規(guī)范推薦可采用術(shù)前TACE縮小瘤灶后再切除，或者經(jīng)門靜脈栓塞或門靜脈結(jié)扎以代償性增加殘余肝體積，提高可切除性。除上述方案以外，聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是Schnitzbauer等[9]于2012年提出的分期切除肝腫瘤的手術(shù)方案，為大范圍肝切除而殘肝不足（殘余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積＜30%～40%）的高風(fēng)險(xiǎn)患者提供新的治療策略。隨著國(guó)內(nèi)外多家單位的探索和臨床實(shí)踐[10]，證實(shí)了ALPPS在大范圍肝切除治療肝癌的可行性和安全性，即通過(guò)I期肝臟分隔或離斷和患側(cè)門靜脈分支結(jié)扎后，待健側(cè)剩余肝體積代償增生后再II期切除患側(cè)肝臟。本規(guī)范也首次推薦可作為大范圍根治性肝切除的選擇方案之一，但需嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，尤其需考慮肝硬化程度對(duì)健側(cè)肝臟增生影響、患者身體能否耐受兩次手術(shù)創(chuàng)傷、腫瘤進(jìn)展可能性等。

3.2 肝移植

肝移植也是肝癌根治性治療手段之一，尤其是伴有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌患者。目前國(guó)內(nèi)多家單位也制定了手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但規(guī)范仍推薦采用美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤直徑不超過(guò)6.5 cm；多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)、最大直徑≤4.5 cm、總的腫瘤直徑≤8 cm；不伴有血管及淋巴結(jié)的侵犯。肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)是預(yù)后不良的主要因素，與移植前腫瘤進(jìn)展程度、有無(wú)血管侵犯和AFP水平等密切相關(guān)，但術(shù)后降低早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量和采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案可能降低腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。

3.3 局部消融治療

局部消融治療是無(wú)法耐受手術(shù)切除的肝癌患者獲得根治處理的重要手段，其借助超聲、CT或MRI引導(dǎo)下對(duì)腫瘤靶向定位，采用物理或化學(xué)的方法對(duì)腫瘤殺滅。根治性局部消融的適應(yīng)證：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑≤5 cm；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過(guò)3個(gè)，最大腫瘤直徑≤3 cm；無(wú)血管、膽管和鄰近器官侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child A級(jí)或B級(jí)。而不能手術(shù)切除的直徑為3～7 cm的單發(fā)或多發(fā)腫瘤，可采用局部消融聯(lián)合TACE。對(duì)于直徑≤3 cm瘤灶，熱消融可達(dá)到根治目標(biāo)，但有證據(jù)表明無(wú)瘤生存率稍遜于手術(shù)切除。隨著多項(xiàng)臨床前瞻性對(duì)照和系統(tǒng)回顧性研究證實(shí)，本規(guī)范明確推薦直徑≤5 cm的肝癌若患者能耐受肝切除術(shù)，以及位置表淺或者位于肝臟邊緣，應(yīng)首選手術(shù)切除，局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療方案。

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）均可以滅活腫瘤病灶并盡量減少正常肝組織損傷，且療效、并發(fā)癥和遠(yuǎn)期生存無(wú)顯著差異，但后者“熱沉效應(yīng)”更小，消融效率更高。無(wú)水乙醇注射治療（percutaneous ethanol injection，PEI）相較于前兩種方案，更適合于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織，但瘤灶≤3 cm的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高于熱消融，而直徑≤2 cm的瘤灶經(jīng)PEI處理消融效果確切。

有別于手術(shù)切除術(shù)后2個(gè)月復(fù)查影像學(xué)檢查，局部消融治療術(shù)后療效評(píng)價(jià)推薦消融后1個(gè)月，復(fù)查肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI，或超聲造影：動(dòng)脈期無(wú)強(qiáng)化為完全消融，而腫瘤灶內(nèi)有強(qiáng)化則提示腫瘤殘留，即不完全消融。腫瘤殘留患者建議可再次消融治療，若兩次消融后仍有腫瘤殘留則需尋求其他治療手段。

3.4 TACE治療

TACE是目前最常用的肝癌非手術(shù)治療方法之一，適用于IIb期、IIIa期和IIIb期的部分患者，且肝功能Child A級(jí)或B級(jí)，ECOG評(píng)分0～2分，抑或其他原因，如可手術(shù)切除但拒絕手術(shù)方案；多發(fā)結(jié)節(jié)性肝癌；肝癌破裂出血；手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)等。本規(guī)范中新增腎功能禁忌證：肌酐＞2 mg/dL或者肌酐清除率＜30 mL/min。規(guī)范推薦綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其他治療方法，其目的在于控制腫瘤、提高患者生活治療和延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間。

3.5 放射治療

外放射治療對(duì)于伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期患者行姑息處理，部分患者可出現(xiàn)腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)；肝外轉(zhuǎn)移患者經(jīng)外放射治療，延緩腫瘤進(jìn)展；對(duì)于中央型肝癌手術(shù)切緣≤1 cm可輔以放療降低復(fù)發(fā)。此外，放射性粒子可經(jīng)組織間、門靜脈、下腔靜脈和膽道內(nèi)植入，持續(xù)低劑量輻射，治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓，即內(nèi)放射治療，也是局部治療肝癌的有效方法。

3.6 全身治療

對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期肝癌患者，若無(wú)禁忌證建議全身治療減輕腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存時(shí)間。推薦一線治療方案為分子靶向藥物索拉非尼和系統(tǒng)化療含奧沙利鉑的FOLFOX4方案。其他如三氧化二砷、免疫治療、中醫(yī)藥等也有一定抗腫瘤作用，還有待深入大規(guī)模臨床研究。此外，抗病毒治療尤其重要，可降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，故抗病毒治療應(yīng)貫穿肝癌治療全程。而規(guī)范未明確推薦行根治性肝癌切除術(shù)后患者需行分子靶向治療或系統(tǒng)化療，但是術(shù)后需要接受密切隨訪，一旦出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，則根據(jù)復(fù)發(fā)特性選擇治療方案，如再次手術(shù)切除、局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)化療。晚期肝癌患者還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥支持治療和心理干預(yù)，提高生活質(zhì)量。