鄭秀琴 閆福嶺

1)東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009 2)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院常州院區(qū)(原解放軍第102醫(yī)院)，江蘇 常州 213003 3)東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210009

帕金森病(PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上甚為常見(jiàn)。該疾病的病理基礎(chǔ)為黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)變性，而隨之出現(xiàn)的相關(guān)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀(MS)為其特征性臨床表現(xiàn)[1]。近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越重視該疾病的非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀( NMS)，其中就包括吞咽困難[2]。PD伴吞咽困難的發(fā)病率較高(35%-82%)[3]。流涎、進(jìn)食困難和嗆咳是目前吞咽障礙患者的具體臨床表現(xiàn)，對(duì)于患者的生活質(zhì)量帶來(lái)較大影響。對(duì)于伴有吞咽障礙的PD患者而言，其在吞食食物時(shí)存在著將食物吸入氣管內(nèi)的可能性，一旦這種情況發(fā)生會(huì)增加繼發(fā)性肺炎發(fā)生的可能性，出現(xiàn)次數(shù)多了就會(huì)導(dǎo)致肺部感染，甚至有時(shí)候還會(huì)致使患者出現(xiàn)呼吸衰竭或死亡[4]。另外，當(dāng)患者食用部分不易分解食物時(shí)還有可能發(fā)生機(jī)械性窒息情況，致使患者心跳停止[5-6]。同時(shí)，因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)攝入量不足，也會(huì)使患者身體健康受到嚴(yán)重?fù)p害[7]。因吞咽功能障礙誘發(fā)的吸入性肺炎等問(wèn)題已經(jīng)成為目前導(dǎo)致PD患者死亡的一個(gè)主要因素[8-10]。鑒于吞咽障礙對(duì)帕金森病病人生命安全及預(yù)后生活質(zhì)量有著直接影響，本文在研究中重點(diǎn)圍繞吞咽障礙發(fā)病機(jī)理、診斷評(píng)估及經(jīng)顱磁刺激對(duì)該疾病的療效等方面進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師和康復(fù)技術(shù)人員對(duì)PD吞咽障礙的重視。

1 PD吞咽障礙的臨床表現(xiàn)

吞咽障礙在PD患者中是一種常見(jiàn)的癥狀，可以發(fā)生在帕金森病的任何階段，但起病比較隱匿，并與疾病發(fā)展情況沒(méi)有直接關(guān)系[11]。PD早期發(fā)展階段，通常有95%～100%的患者伴有吞咽障礙，但這時(shí)主要以亞臨床癥狀為主，不易被發(fā)現(xiàn)；一旦發(fā)現(xiàn)普遍已進(jìn)入中重程度[12]。PD患者吞咽障礙主要表現(xiàn)為進(jìn)行性特征，一般患病10年左右進(jìn)展為嚴(yán)重的吞咽障礙[13]，但起病表現(xiàn)為吞咽障礙的PD患者數(shù)量卻并不很多[14]。在不同吞咽階段或時(shí)期都會(huì)存在功能障礙，其各具特點(diǎn)，又相互影響。各期吞咽障礙?；旌铣霈F(xiàn)，并具有運(yùn)動(dòng)模式不能正常支配及協(xié)調(diào)性變?nèi)醯认嗤憩F(xiàn)，主要呈現(xiàn)出：口腔期運(yùn)動(dòng)幅度及速度均一定下降，且協(xié)調(diào)性整體受損[15]。在這個(gè)期間，舌肌運(yùn)動(dòng)異常較為顯著，主要呈現(xiàn)出啟動(dòng)緩慢及運(yùn)動(dòng)幅度減弱等特點(diǎn)[16]。在咽期過(guò)程中，患者反射啟動(dòng)相對(duì)滯后，而且舌根和咽縮肌收縮動(dòng)力明顯不足、不全，舌骨向前移動(dòng)既不充分也不穩(wěn)定，喉前庭出現(xiàn)異常關(guān)閉情況[17]，并伴隨有機(jī)械感覺(jué)削弱等表現(xiàn)[18]。食管期則主要表現(xiàn)為食管上括約肌存在松弛障礙、食管蠕動(dòng)動(dòng)力不足且輸送速度降低等問(wèn)題[19]。當(dāng)所領(lǐng)用的食物為濃稠狀時(shí)，上述異常表現(xiàn)的尤其突出，食物殘留、反流等現(xiàn)象會(huì)明顯增加。

2 發(fā)病機(jī)制

吞咽是人類(lèi)最基本的生存功能，最復(fù)雜的軀體反射之一，這一復(fù)雜動(dòng)作的完成大致可以分為三期：第一期(口腔期)，第二期(咽部期)，第三期(食管期)。吞咽的神經(jīng)調(diào)控主要包括三個(gè)層面：皮質(zhì)吞咽中樞網(wǎng)絡(luò)，延髓的中樞模式發(fā)生器及周?chē)窠?jīng)(如與腦干相關(guān)合團(tuán)聯(lián)系的三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)和舌下神經(jīng)的傳入與傳出纖維)[20-22]。PD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中神經(jīng)肌肉的多種病理性變化，可導(dǎo)致吞咽調(diào)控的各個(gè)層面機(jī)能受損，最終發(fā)生吞咽障礙[23-25]。

目前認(rèn)為，多種因素通過(guò)協(xié)同作用導(dǎo)致多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元的減少使是PD發(fā)生的主要機(jī)制[26]。這些因素主要包括：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常蛋白折疊、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎性反應(yīng)和微生物群-腸-腦軸的改變，同時(shí)還包括一些相關(guān)基因的改變[27-29]。但帕金森病伴吞咽障礙的機(jī)制尚不清楚，有可能與吞咽中樞和外周神經(jīng)肌肉受累的多巴胺能和非多巴胺能機(jī)制受損有關(guān)[25]。對(duì)于PD患者來(lái)說(shuō)，其吞咽皮層激活程度相對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)整體較弱，當(dāng)患者存在吞咽障礙時(shí)該情況更明顯。當(dāng)患者伴隨有吞咽障礙時(shí)，其中樞激活高峰不會(huì)向運(yùn)動(dòng)區(qū)及前區(qū)外側(cè)、頂葉側(cè)下進(jìn)行轉(zhuǎn)移，充分表明延髓及其他高級(jí)中樞調(diào)節(jié)功能不能正常運(yùn)行是導(dǎo)致PD患者發(fā)生吞咽障礙的一個(gè)主要原因[30-31]。研究指出[28，32]，患有吞咽障礙的PD患者其中樞膽堿能活性會(huì)有所降低，對(duì)于該類(lèi)病人來(lái)說(shuō)，受中腦黑質(zhì)多巴胺的作用，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元丟失及路易小體的形成，可見(jiàn)多巴胺能機(jī)制對(duì)于PD患者吞咽障礙問(wèn)題的發(fā)生有著重要影響作用。

相關(guān)學(xué)者圍繞與吞咽有關(guān)的外周神經(jīng)-肌肉進(jìn)行研究時(shí)了解到，當(dāng)α-突觸核蛋白沉積存在于PD病人與咽喉肌相關(guān)神經(jīng)軸突內(nèi)與神經(jīng)肌肉交匯位置時(shí)，這時(shí)其咽、喉感覺(jué)神經(jīng)都會(huì)伴隨有該蛋白物質(zhì)的沉積，從而導(dǎo)致吞咽障礙問(wèn)題更加明顯[33]。

吞咽和呼吸功能密切相關(guān)。正常的呼吸吞咽模式為呼氣-吞咽-呼氣，但PD病人的呼吸模式跟常人不一樣，大多數(shù)為吸氣-吞咽-吸氣，從而大大增加的誤吸的風(fēng)險(xiǎn)[34-35]；食管功能障礙也是引起PD患者吞咽障礙的重要因素之一[36]，雖然其發(fā)生率較低，但是通過(guò)高分辨率測(cè)壓(high-resolution manometry，HRM)可以檢測(cè)出約三分之二的PD患者存在不同程度的食管功能障礙[37]。

3 診斷與評(píng)估

目前被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可的排查PD吞咽障礙的標(biāo)準(zhǔn)化篩查問(wèn)卷主要有SDQ問(wèn)卷——吞咽障礙問(wèn)卷和MDT-PD問(wèn)卷——慕尼黑吞咽障礙測(cè)試問(wèn)卷[38]。據(jù)報(bào)道，SDQ問(wèn)卷對(duì)識(shí)別PD患者是否存在吞咽障礙的靈敏度和特異性分別為80.5%和82%；MDT-PD問(wèn)卷的靈敏度和特異性分別為81.3%和71%[39-40]。SDQ較為基礎(chǔ)，能夠判斷吞咽障礙的嚴(yán)重程度，適宜于發(fā)現(xiàn)早期PD伴吞咽障礙，但不能發(fā)現(xiàn)食管期吞咽障礙[41]。MDT-PD具有良好的預(yù)測(cè)及鑒別能力，能夠通過(guò)口咽期飲水、進(jìn)食情況篩查出吞咽障礙早期的口咽癥狀，從而評(píng)估患者吞咽功能及誤吸的風(fēng)險(xiǎn)[42]。在PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷和UPDRS統(tǒng)一PD評(píng)定量表中均設(shè)計(jì)一個(gè)問(wèn)題評(píng)估PD相關(guān)性吞咽障礙，但這些量表將可能會(huì)導(dǎo)致PD患者吞咽障礙的發(fā)現(xiàn)率降低，因此臨床應(yīng)用中受限[43-44]。

FEES纖維內(nèi)窺鏡吞咽評(píng)估和VFSS電視熒光透視吞咽檢查是目前公認(rèn)的診斷PD吞咽障礙的理想方法和金標(biāo)準(zhǔn)[45]。FEES是將柔軟纖維內(nèi)窺鏡插入鼻腔并深進(jìn)到咽部，通過(guò)觀察咽部情況詳細(xì)分析在吞咽不同稠度食物和液體時(shí)的口期和咽期的吞咽情況，其可在床邊進(jìn)行，對(duì)晚期臥床和處于關(guān)期的帕金森病患者吞咽評(píng)估具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。VFSS改良的吞鋇試驗(yàn)，使用幾種不同濃度的食物或液體進(jìn)行，能夠準(zhǔn)確觀察受試者吞咽各時(shí)期的功能變化及吞咽組織結(jié)構(gòu)變化，從而對(duì)吞咽障礙做出客觀評(píng)定[46]，還可以在詳細(xì)評(píng)估吞咽相關(guān)結(jié)構(gòu)活動(dòng)、功能基礎(chǔ)上，對(duì)吞咽障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷[47]。另外，HRM也是一種能夠有效檢測(cè)帕金森病患者并發(fā)的食管吞咽障礙的手段[37]，甚至可以識(shí)別帕金森病的隱性吞咽障礙。

4 經(jīng)顱磁刺激治療

PD伴吞咽障礙的治療，首先是通過(guò)藥物來(lái)改善PD患者肌張力，有研究表明，左旋多巴可以有效改善PD患者運(yùn)動(dòng)情況，而且也有助于改善病人生存質(zhì)量[48]。但也有研究人員指出，在利用VESS等方法對(duì)使用左旋多巴PD患者治療效果進(jìn)行評(píng)估時(shí)[49]，發(fā)現(xiàn)其治療效果并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果，所以，左旋多巴的有效性到底如何，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)[50]。其次，手術(shù)治療，腦深部電刺激(即DBS)等治療方法能夠使患者震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀得到顯著改善[51]，但對(duì)吞咽障礙的療效還缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，目前的研究結(jié)果[52]提示低頻、高壓的雙側(cè)STN-DBS治療可以在一定程度上提升PD患者吞咽功能，該研究為治療PD患者吞咽障礙提供了一種新的治療思路。再次，在對(duì)患者進(jìn)行康復(fù)治療時(shí)，利用吞咽障礙訓(xùn)練儀所具有的低頻脈沖電流刺激，有助于幫助肌肉群發(fā)生較明顯的擴(kuò)張與收縮，使患者咽肌的協(xié)調(diào)性得到較大程度改善，進(jìn)而讓患者進(jìn)食更容易，同時(shí)還可以有效預(yù)防咽部肌肉的萎縮，更好幫助患者恢復(fù)吞咽功能[53-54]。

經(jīng)顱磁刺激(TMS) 是在顱外某一特定部位運(yùn)用一定強(qiáng)度時(shí)變的磁場(chǎng)，通過(guò)感生電流刺激大腦皮質(zhì)神經(jīng)元，誘發(fā)顱內(nèi)產(chǎn)生時(shí)變的感應(yīng)電場(chǎng)，從而刺激臨近神經(jīng)組織，對(duì)皮層產(chǎn)生興奮或抑制作用的電生理技術(shù)[55]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激( rTMS)作為一種對(duì)語(yǔ)言及吞咽功能有積極潛在臨床效應(yīng)的、非侵入性的康復(fù)訓(xùn)練及神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，近年來(lái)越來(lái)越受到重視。rTMS治療PD的療效肯定，不僅能改善PD患者靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀，還能明顯改善其抑郁、疼痛、失眠及自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[56]。不過(guò)，目前仍缺乏大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)其具體效果做對(duì)比分析[57]。在所有設(shè)置參數(shù)中，rTMS刺激頻率被認(rèn)為是最核心、最關(guān)系的，已有研究表明，不同頻率刺激可能導(dǎo)致不同結(jié)果，低頻rTMS(≤1Hz)刺激可以降低運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)興奮性，使皮質(zhì)抑制，但高頻刺激(>1 Hz)可以引起長(zhǎng)時(shí)程易化，產(chǎn)生興奮效應(yīng)[58]。GOW等[59]對(duì)20例正常人進(jìn)行不同頻率的rTMS治療結(jié)果顯示，5 Hz的刺激才能易化吞咽中樞的皮質(zhì)興奮性，并有延續(xù)效果；1Hz和10 Hz的rTMS均沒(méi)有興奮效應(yīng)。通過(guò)對(duì)Khedr等人[56]的相關(guān)研究的分析發(fā)現(xiàn)，采取高頻rTMS能夠使患者吞咽功能明顯改善。作者前期采用5.0 Hz的高頻rTMS治療帕金森病患者的吞咽中樞，結(jié)果提示，單獨(dú)給予低頻脈沖電流刺激治療能夠改善帕金森病患者的吞咽功能，有效率達(dá)到80.00%，5.0 Hz的高頻rTMS聯(lián)合低頻脈沖電流刺激治療后，PD患者吞咽功能改善率達(dá)到95.56%，并隨療程延長(zhǎng)，效果越好[60]。

5 總結(jié)與展望

在PD治療過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)忽略吞咽困難這一臨床表現(xiàn)，并且由于其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，故針對(duì)其開(kāi)展的不同治療方案及措施是否有效仍有較大爭(zhēng)議?？偟膩?lái)說(shuō)，應(yīng)以改善吞咽功能、延緩疾病進(jìn)展為目的，并遵循早期、長(zhǎng)期、個(gè)體化的原則進(jìn)行治療。如何根據(jù)PD的類(lèi)型及階段來(lái)制定不同的針對(duì)性方案，以求療效最優(yōu)，是進(jìn)一步研究的方向。