張?zhí)鞁桑?郭彥貝， 雷淇松綜述， 宋春伶審校

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS) 是一種以急性對(duì)稱性弛緩性肢體癱瘓為主要臨床表現(xiàn)，以腦脊液中蛋白-細(xì)胞分離為主要特點(diǎn)的獲得性自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病[1]。大多數(shù)GBS的患者起病前1～3 w多有呼吸道、胃腸道等感染癥狀或疫苗接種史等[2]，癥狀多在2 w左右達(dá)到高峰，病程多為單時(shí)向，具有自限性。約 2%～5%的患者可反復(fù)發(fā)作或復(fù)發(fā)緩解[3]，其中一部分患者為治療相關(guān)波動(dòng)性吉蘭-巴雷綜合征(Guillain -Barré syndrome with treatment related fluctuations，GBS-TRF)。Kleyweg等于1991年提出 GBS伴治療相關(guān)癥狀波動(dòng)的概念，即為吉蘭-巴雷綜合征的患者經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobuli，IVIG)或血漿置換(plasma exchange，PE)治療后，早期病情得到較明顯的改善，但是在病情穩(wěn)定后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)再次出現(xiàn)惡化[4]。

1 GBS-TRF的病因及發(fā)病機(jī)制

經(jīng)典GBS是一種在前驅(qū)感染的病原微生物表達(dá)的抗原所誘導(dǎo)下導(dǎo)致起病的神經(jīng)系統(tǒng)獲得性自身免疫性疾病，分子模擬學(xué)說為其可能的發(fā)病機(jī)制[5，6]。GBS-TRF為GBS的一種特殊類型[4]，考慮其發(fā)病原因與經(jīng)典GBS相同，亦為前驅(qū)病原微生物感染所致機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈持久的免疫反應(yīng)所致。其中巨細(xì)胞病毒感染、病情達(dá)峰時(shí)間較長、免疫攻擊持續(xù)時(shí)間較長、起病與治療時(shí)間間隔較長、早期治療不足均被認(rèn)為是導(dǎo)致GBS-TRF的危險(xiǎn)因素[7～9]。Ramakrishnan等提出GBS-TRF的兩種致病機(jī)制包括持續(xù)存在的強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和GBS早期治療應(yīng)用的免疫球蛋白是否足量、足療程及血漿置換是否足療程[10]，即由于在疾病較早期接受治療在IVIG或PE治療療程結(jié)束時(shí)病程尚未達(dá)到高峰。Visser等也報(bào)道，GBS-TRF短期內(nèi)癥狀反復(fù)發(fā)作可能與體內(nèi)免疫反應(yīng)異常增強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間延長所致。在相同持續(xù)免疫攻擊的情況下，與未出現(xiàn)治療相關(guān)波動(dòng)(treatment related fluctuations，TRF)的GBS患者相比，有TRF的GBS患者病情達(dá)峰時(shí)間更長[9]。Korinthenberg等的一項(xiàng)針對(duì)兒科人群GBS的隨機(jī)多中心研究發(fā)現(xiàn)，接受2 d IVIG治療方案的患者與接受5 d IVIG治療方案的患者相比，前者早期復(fù)發(fā)或出現(xiàn)二次癥狀波動(dòng)較后者更為常見[11]。此外，還有學(xué)者認(rèn)為GBS-TRF的出現(xiàn)可能還與持續(xù)的神經(jīng)根炎癥有關(guān)。Inoue等曾報(bào)道1例 GBS-TRF患者，病程中復(fù)檢患者腦脊液中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體滴度穩(wěn)步下降，但腦脊液蛋白水平持續(xù)升高[12]。GBS是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性多發(fā)性周圍神經(jīng)病，腦脊液蛋白水平的持續(xù)增高可能反映神經(jīng)根炎性反應(yīng)的持續(xù)存在，提示持續(xù)的腦脊液蛋白增高可能與持續(xù)存在的神經(jīng)根炎癥相關(guān)。

2 GBS-TRF的病理特征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

(1)GBS-TRF的病理特征：GBS的腓腸神經(jīng)活檢的病理特征為可見有髓纖維數(shù)量中-重度減少，偶可見薄髓纖維，伴軸索變性改變，部分出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤，小血管周圍可有炎性細(xì)胞浸潤[13]。王勤周等對(duì)2例GBS-TRF的患者進(jìn)行腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)除有髓纖維數(shù)量中-重度減少，偶可見薄髓纖維外，還存在選擇性神經(jīng)纖維束受損及神經(jīng)纖維束內(nèi)存在片狀損害，類似于缺血性周圍神經(jīng)病的病理改變。提示神經(jīng)周圍血管的損害導(dǎo)致的周圍神經(jīng)缺血可能參與GBS-TRF的發(fā)病過程。

(2)腦脊液檢查：GBS患者的腦脊液特征為蛋白-細(xì)胞分離，一般發(fā)病2～4 w內(nèi)蛋白有不同程度升高，但較少超過1.0 g/L[1]。但有研究表明GBS-TRF的患者腦脊液蛋白水平持續(xù)升高，提示體內(nèi)免疫反應(yīng)及神經(jīng)根炎性反應(yīng)持續(xù)存在，為TRF的可能的發(fā)病機(jī)制之一[12]。

(3)神經(jīng)電生理檢查：GBS患者的神經(jīng)電生理檢查主要根據(jù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測定，一般可能會(huì)出現(xiàn)被檢神經(jīng)誘發(fā)電位缺如、潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢、波幅減低、F波缺如、H反射缺如等，提示周圍神經(jīng)存在脫髓鞘改變，甚者出現(xiàn)軸索損害。GBS-TRF的患者由于體內(nèi)存在持續(xù)的免疫反應(yīng)及神經(jīng)根炎性反應(yīng)，當(dāng)其初次治療病情好轉(zhuǎn)或平穩(wěn)后，其神經(jīng)電生理檢查不會(huì)提示明顯好轉(zhuǎn)，且軸索損傷會(huì)較前加重。GBS-TRF患者軸索損傷較經(jīng)典GBS患者及CIDP患者更為常見。此外，神經(jīng)超聲評(píng)分(Bochum 超聲評(píng)分)、神經(jīng)電生理檢測超常興奮和閾下興奮亦有助于GBS-TRF與RGBS和A-CIDP的早期鑒別[14，15]。

3 GBS-TRF的臨床特點(diǎn)

GBS-TRF為GBS的一種特殊類型[4]，初起病時(shí)臨床表現(xiàn)同GBS，即為四肢對(duì)稱性遲緩性癱瘓、四肢腱反射減弱或消失、手套-襪套樣感覺異常、腓腸肌壓痛、雙側(cè)面神經(jīng)麻痹及眼外肌麻痹等腦神經(jīng)損害、自主神經(jīng)功能障礙等[1]，經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換治療后，早期病情得到較明顯的改善，但是在病情穩(wěn)定后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)再次出現(xiàn)惡化[4]。病情惡化一般除出現(xiàn)經(jīng)典的四肢遲緩性癱瘓、感覺障礙，還可出現(xiàn)腦神經(jīng)損害癥狀、自主神經(jīng)功能障礙、嚴(yán)重者可累及呼吸肌引起呼吸衰竭，但此種情況少見[10]。在具體病情出現(xiàn)波動(dòng)的時(shí)間上Kleyweg的標(biāo)準(zhǔn)和Ruts的標(biāo)準(zhǔn)有所不同。Kleyweg的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為GBS-TRF患者一般在在發(fā)病4 w內(nèi)出現(xiàn)TRF[4]，而Ruts標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為GBS-TRF患者一般在在發(fā)病2 m內(nèi)出現(xiàn)TRF，而復(fù)發(fā)高峰一般在發(fā)病4 w左右[16]。

4 GBS-TRF的鑒別診斷

GBS-TRF在臨床上與復(fù)發(fā)型吉蘭-巴雷綜合征(recurrent guillain-barré syndrome，RGBS)或慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病急性發(fā)作(acute onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，A-CIDP)，三者不易鑒別[10]，三者臨床表現(xiàn)均為復(fù)發(fā)和癥狀波動(dòng)，但三者的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同[17]。RGBS起病與復(fù)發(fā)之間時(shí)間間隔至少2 m，若期間癥狀未完全恢復(fù)則兩次發(fā)作期間至少間隔4 m，長者可達(dá)10 y[3，18]。劉瑞春等報(bào)道了76例RGBS患者，復(fù)發(fā)時(shí)間間隔最短6 m，最長達(dá)23 y[19]。而GBS-TRF的復(fù)發(fā)高峰在4 w左右[4，16]，這與RGBS不同。慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)多無前驅(qū)感染史，一般首次發(fā)病呈急性起病，病情在8 w內(nèi)達(dá)到高峰，此后表現(xiàn)為慢性病程，緩慢進(jìn)展及反復(fù)波動(dòng)，在臨床上被稱為A-CIDP[16]，緩解期癥狀一般很少完全改善，且一般較少累及顱神經(jīng)。Ruts等認(rèn)為GBS的患者發(fā)病8 w后病情再次出現(xiàn)惡化或病情惡化發(fā)生3次或更多時(shí)應(yīng)考慮其為A-CIDP。GBS-TRF患者肌電圖常提示存在軸索損害(失神經(jīng)電位)，但 A-CIDP患者少見，而超過半數(shù)的 GBS-TRF 在急性期顯示軸索損害[20]。Lehmann等認(rèn)為與GBS-TRF相比，CIDP中免疫介導(dǎo)的神經(jīng)損傷持續(xù)時(shí)間更長，病情波動(dòng)頻率更高[21]。

5 治 療

GBS-TRF為GBS的一種特殊類型[4]，其初始治療方案同經(jīng)典GBS的治療方案，即為IVIG或PE治療[22，23]。標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量的IVIG或PE對(duì)大多數(shù)GBS的患者是足夠的，但是現(xiàn)有研究對(duì)清除GBS患者體內(nèi)所有致病抗體及免疫復(fù)合物所需的治療時(shí)間及治療劑量尚不清楚。經(jīng)典GBS最初的神經(jīng)損傷一般為脫髓鞘，持續(xù)強(qiáng)烈的免疫攻擊可能會(huì)導(dǎo)致軸突的損傷，以至于患者病情持續(xù)進(jìn)展或遺留嚴(yán)重后遺癥，嚴(yán)重者累及呼吸肌引起呼吸衰竭危及生命。因此，GBS-TRF的治療必須根據(jù)體內(nèi)免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間的長短和神經(jīng)根炎性反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間而個(gè)體化治療[10]。即(1)首次治療時(shí)必須IVIG足劑量、足療程，或PE治療必須足療程，盡可能完全消除體內(nèi)抗原抗體復(fù)合物，進(jìn)一步抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)[10，12]；(2)GBS-TRF患者在接受IGVG或PE治療后，病情改善或穩(wěn)定后出現(xiàn)病情進(jìn)一步惡化，可重復(fù)使用IGVG或PE治療[10，24，25]。(3)監(jiān)測腦脊液中蛋白含量，若在首次病情達(dá)峰后，患者腦脊液中蛋白含量仍持續(xù)升高，則提示神經(jīng)根炎性反應(yīng)持續(xù)存在，可依據(jù)病情予以糖皮質(zhì)激素抗炎治療及環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑[17，26]，進(jìn)一步控制體內(nèi)神經(jīng)根炎性反應(yīng)及體內(nèi)免疫反應(yīng)，控制病情進(jìn)展。(4)積極控制患者前驅(qū)感染，盡量避免二次感染，以免再次誘發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)[10]。

6 預(yù) 后

GBS-TRF患者雖然在病情好轉(zhuǎn)或平穩(wěn)后會(huì)出現(xiàn)病情惡化，但一般預(yù)后較好[10，24，25]。Ramakrishnan等的研究中，GBS-TRF患者病情惡化程度較輕，新出現(xiàn)的癥狀一般有顱神經(jīng)麻痹、自主神經(jīng)功能障礙、上肢遠(yuǎn)端癱瘓程度加重、完全的下肢癱瘓等，再次應(yīng)用IVIG或PE后病情好轉(zhuǎn)，很少出現(xiàn)呼吸困難等癥狀危及生命[10]。但是有相關(guān)研究表明自身免疫性疾病、乙肝等合并GBS-TRF時(shí)，預(yù)后相對(duì)較差，且易合并呼吸困難等癥狀[4]。Thivakaran等對(duì)于 1 例合并白癜風(fēng)的 GBS-TRF的病例，認(rèn)為該患者體內(nèi)免疫反應(yīng)異常增強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間延長可能是該GBS患者發(fā)生TRF的主要發(fā)病機(jī)制，且該患者預(yù)后較未合并自身免疫相關(guān)疾病的患者較差[27]?？傊?，GBS-TRF的患者一般預(yù)后良好，當(dāng)合并自身免疫性性疾病、乙肝等時(shí)，預(yù)后相對(duì)較差，需及時(shí)干預(yù)及治療。

7 討 論

綜上所述，GBS-TRF是一種特殊類型的GBS[4]，近年來國內(nèi)、外GBS-TRF的病例報(bào)道逐漸增多，大家對(duì)GBS-TRF的認(rèn)識(shí)逐漸深入，但尚存在以下幾個(gè)問題：(1)對(duì)GBS-TRF的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有待于進(jìn)一步研究及探索。(2)Kleyweg[4]和Ruts[20]提出的GBS-TRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)在GBS復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔上有一定的差異，需要有一個(gè)大樣本的研究來明確GBS-TRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)臨床工作。(3)GBS-TRF患者腓腸神經(jīng)病理活檢樣本量較少，王勤周等對(duì)2例GBS-TRF的患者進(jìn)行腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維束受損及神經(jīng)纖維束內(nèi)存在片狀損害，同缺血性周圍神經(jīng)病的病理特征。提示血管的損害導(dǎo)致周圍神經(jīng)缺血可能是GBS-TRF的發(fā)病機(jī)制之一[17]。但是由于樣本量較少，不能明確所有GBS-TRF的患者均存在此種病理特征，需進(jìn)行大樣本的GBS-TRF患者的腓腸神經(jīng)活檢以明確其病理特點(diǎn)和協(xié)助其發(fā)病機(jī)制的研究。(4)近來Ramakrishnan等提出對(duì)于 GBS-TRF的患者來說標(biāo)準(zhǔn)推薦的IVIG和PE治療可能并不足夠，需針對(duì)持續(xù)存在的免疫反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療[10，25]。但是目前對(duì)GBS-TRF患者個(gè)體化治療的依據(jù)尚缺乏。GBS-TRF的患者最主要的發(fā)病機(jī)制之一是體內(nèi)持續(xù)存在的免疫反應(yīng)，現(xiàn)并無研究證明清除GBS-TRF患者體內(nèi)所有致病抗體或免疫復(fù)合物個(gè)體化治療具體所需的IVIG的劑量和療程以及PE的療程。