王正平 薛夢(mèng)玲 王玉慧

子癇前期是一種妊娠相關(guān)的疾病，特點(diǎn)為孕20周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等臨床癥狀，嚴(yán)重影響母嬰健康，是引起孕產(chǎn)婦死亡、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限、胎死宮內(nèi)的主要原因之一，發(fā)病率約為5%~7%[1]。關(guān)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，因此治療手段有限，終止妊娠才是防止母胎并發(fā)癥進(jìn)一步加重的根本解決方法。很多學(xué)者致力于研究子癇前期的發(fā)病機(jī)制，目前普遍認(rèn)為胎盤的異常發(fā)育是子癇前期發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中血管因子失衡在胎盤的發(fā)育異常、子癇前期發(fā)生、發(fā)展中的作用越來越受到關(guān)注。本文就血管因子與子癇前期的研究進(jìn)展作一述評(píng)。

1 子癇前期與血管因子及胎盤的異常發(fā)育

子癇前期癥狀可隨著胎盤的娩出而緩解，因此很多學(xué)者認(rèn)為胎盤在子癇前期的發(fā)生中發(fā)揮作用。在正常妊娠中，胎盤形成的關(guān)鍵為螺旋動(dòng)脈的重塑。這個(gè)過程有3個(gè)重要的階段：（1）與滋養(yǎng)細(xì)胞侵入無關(guān)的血管改變；（2）血管周圍間質(zhì)絨毛細(xì)胞參與的血管重塑；（3）滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋動(dòng)脈[2]。之后子宮胎盤血管發(fā)生一系列的改變：（1）血管彈性消失；（2）血管擴(kuò)張，管腔增寬，不具有收縮性；（3）不受母體血管舒縮的控制。這些改變能夠降低胎盤血管阻力，增加胎盤灌注，保證母體血流至胎盤[3]。而在胎盤血管形成和螺旋動(dòng)脈重塑的過程中，血管生成因子發(fā)揮著不可替代的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞以通過生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌誘發(fā)早期血管的形成，并在妊娠早期控制著血管侵入子宮肌層。該研究提到，妊娠期間子宮胎盤血管形成的第一階段是第20~21天，而該階段胎盤是處于低氧狀態(tài)的，且該時(shí)期可見VEGF的高表達(dá)。因此可以認(rèn)為在胎盤血管形成前，胎盤處于低氧狀態(tài)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生生長因子（如VEGF），促進(jìn)胎盤早期的血管形成、滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖分化和入侵、螺旋動(dòng)脈的重塑，以增加胎盤血流量[4]。而在子癇前期的發(fā)生中，由于胎盤異常發(fā)育引起的胎盤低灌注被普遍認(rèn)為是其首要發(fā)病機(jī)制。曾有實(shí)驗(yàn)室建立了一個(gè)“降低子宮灌注壓力”的小鼠模型，妊娠第14天（小鼠妊娠時(shí)間共21d）鉗夾主動(dòng)脈和卵巢動(dòng)脈阻斷其40%的胎盤血流，發(fā)現(xiàn)在妊娠第19天小鼠出現(xiàn)平均動(dòng)脈壓升高，GFR降低，尿蛋白，內(nèi)皮紊亂等類似于子癇前期的癥狀[5]。這與子癇前期患者胎盤低灌注的理論是相符的，而胎盤血流量的減少可能與血管形成不足、螺旋動(dòng)脈重塑失敗有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)相較于正常妊娠胎盤組織，子癇前期患者胎盤組織中的血管數(shù)量減少[6]。Lyall等[7]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者子宮肌層血管壁內(nèi)的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞含量明顯少于正常組，子宮肌層螺旋重構(gòu)存在缺陷，胎盤血流搏動(dòng)指數(shù)增加，這提示可能是由于血管壁中滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不足引起螺旋動(dòng)脈重塑失敗，導(dǎo)致血管阻力增加、胎盤血流減少，從而誘發(fā)子癇前期癥狀的產(chǎn)生。由此可見，血管因子在胎盤血管形成、調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞入侵中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)VEGF和胎盤生長因子（placenta growth factor，PLGF）在子癇前期患者胎盤組織中的表達(dá)較正常孕婦明顯下降[6，8-9]。Weel等[10]亦發(fā)現(xiàn) VEGF和 PLGF 在子癇前期患者胎盤組織中表達(dá)水平明顯下降，且早發(fā)型者比晚發(fā)型者PLGF水平更低。VEGF、PLGF的低表達(dá)可能可以用來解釋子癇前期患者胎盤血管形成不足、螺旋動(dòng)脈重塑失敗導(dǎo)致的胎盤血流量減少、缺氧。但也有研究發(fā)現(xiàn)VEGF在子癇前期患者胎盤組織中的表達(dá)是上升的，認(rèn)為胎盤低氧狀態(tài)誘導(dǎo)VEGF的高表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)周圍內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過量的可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體 1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1），其與血清中VEGF、PLGF共同參與子癇前期的發(fā)生[11-12]。不同研究結(jié)果的沖突可能與樣本量不足、檢測手段不同等因素有關(guān)，因此我們?nèi)孕枰罅康臄?shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證血管因子在胎盤異常形成中發(fā)揮的作用。綜上可以推測胎盤在子癇前期發(fā)病中發(fā)揮的作用：子癇前期患者中，可能由于血管生成因子如VEGF、PLGF表達(dá)水平的改變，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不足，胎盤血管形成受阻，螺旋動(dòng)脈重塑失敗從而導(dǎo)致胎盤灌注減少。胎盤缺氧是子癇前期發(fā)生、發(fā)展的第一步。

2 子癇前期與VEGF

VEGF是一種45kDa的糖蛋白，是血管生成強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑。研究表明，VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長[13]。體內(nèi)模型中也可以觀察到VEGF誘導(dǎo)血管生成的反應(yīng)[14]。Eremina等[15]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有VEGF-A基因雜合子或純合子缺失的小鼠均因?yàn)椴糠种匾艿娜笔Ф劳觥Ｓ纱丝梢奦EGF對(duì)于血管的生成不可或缺。VEGF還可以與胎肝激酶-1/血管內(nèi)皮生長因子受體2（fetal liver kinase-1/kinase insert domain containing，F(xiàn)lk-1/KDR）結(jié)合，通過相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)一氧化氮和前列腺素的產(chǎn)生，從而引起血管舒張[16]，同時(shí)參與腎臟的正常發(fā)育過程。VEGF-A在成熟和發(fā)育中的足狀突細(xì)胞（位于有窗孔的內(nèi)皮細(xì)胞間）上均有表達(dá)，表達(dá)水平的降低可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞窗孔的缺失或減少。Eremina等[15]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，足狀突細(xì)胞VEGF表達(dá)水平異常的小鼠在出生時(shí)或18h內(nèi)即死亡，同時(shí)出現(xiàn)水腫（全身腫脹）、腎臟衰竭、嚴(yán)重腎小球異常（缺少成熟的內(nèi)皮細(xì)胞）。這可以表明VEGF對(duì)維持腎小球正常功能的重要作用。

VEGF 家族包括 PLGF、VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、VEGF-D、VEGF-E 和 VEGF-F。VEGF 受體（VEGFR）包括 VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1/KDR）、VEGFR-3（Flt-4）[17]。VEGF-A在大多數(shù)組織中都有表達(dá)，其通過與細(xì)胞上VEGFR-1和VEGFR-2的結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的作用[18]。VEGF的表達(dá)主要受低氧誘導(dǎo)因子（hypoxiainducible factors，HIF）調(diào)控[17]。低氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）是對(duì)低氧環(huán)境作出反應(yīng)的組分，在氧氣正常的情況下，HIF-1a亞單位被蛋白酶體破壞降解，因此無法與VEGF結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體；而在低氧狀態(tài)下，HIF-1a亞單位降解減少，與VEGF-A基因上的低氧反應(yīng)組分結(jié)合，促進(jìn)了VEGF-A的合成[19]。此外還有一些生長因子[如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming grouth factor，TGF）]致癌基因和某些炎癥因子（如 IL-1、IL-6）亦能促進(jìn)VEGF的表達(dá)[14]。妊娠期間VEGF主要由絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞、合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞合成[19]，在妊娠早期輕度上升以促進(jìn)血管的形成，孕32~35周左右達(dá)高峰，之后降至基線水平[1]。而在子癇前期中，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)VEGF水平的降低[1，20-22]，低水平的VEGF影響血管生成、血管舒張、腎小球修復(fù)等功能，從而出現(xiàn)高血壓、尿蛋白等子癇前期臨床癥狀；但也有研究顯示子癇前期患者血清中VEGF水平升高，根據(jù)前述低氧、氧化應(yīng)激狀態(tài)等能夠誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加的理論，子癇前期患者由于胎盤灌注減少引起缺氧、氧化應(yīng)激等反應(yīng)，誘導(dǎo)胎盤組織中VEGF表達(dá)增加，VEGF釋放入血導(dǎo)致血清中VEGF水平升高。同時(shí)高水平的VEGF能促進(jìn)體內(nèi)sFlt-1的過量生成，sFlt-1與 VEGF結(jié)合阻斷 VEGF發(fā)揮作用[8，23-24]。Lee等[24]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者體內(nèi)總VEGF水平是升高的，而游離VEGF水平是降低的。Ben等[1]和Adu-Bonsaffoh等[22]研究發(fā)現(xiàn)游離VEGF水平的下降。因此我們可以推測，子癇前期患者體內(nèi)VEGF最初的生成是增多的，但是由于sFlt-1的過量生成導(dǎo)致游離VEGF水平的下降，引起VEGF參與的血管舒張、血管生成修復(fù)過程受阻，腎小球功能受損，從而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等子癇前期臨床癥狀。

3 子癇前期與PLGF

PLGF是VEGF家族中的一員，和VEGF-A有53%的同源性，僅能與受體VEGFR-1結(jié)合。Carmeliet等[25]研究表明雖然PLGF本身不是血管生成的一個(gè)有效的誘導(dǎo)劑，但是它可能通過增加VEGF的生物利用度從而增強(qiáng)VEGF的生理作用。這一過程主要包括：（1）促進(jìn)VEGFR-1和VEGFR-2之間信號(hào)的交流（PLGF激活VEGFR-1，隨后促進(jìn) VEGFR-2的激活）；（2）PLGF 替換與VEGFR-1結(jié)合的VEGF，從而使其能夠與VEGFR-2結(jié)合；（3）PLGF同源二聚體可以打亂無效VEGFR-1和VEGFR-2異源二聚體的平衡，使更多的VEGFR-2能夠被利用[26]。而目前廣泛認(rèn)為VEGF的促血管生成、促有絲分裂及促進(jìn)血管擴(kuò)張等作用是通過VEGFR-2實(shí)現(xiàn)的[13]。在妊娠期間，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞是PLGF的主要來源。正常妊娠中，PLGF水平和孕周非線性相關(guān)，在妊娠初期呈上升趨勢，孕30周左右達(dá)高峰，后逐漸下降至基線水平，協(xié)同VEGF參與胎盤血管形成、螺旋動(dòng)脈重塑、血管擴(kuò)張等過程[27]。而在子癇前期患者中，大多數(shù)研究提示胎盤組織中PLGF水平下降[6，28]，血清中PLGF水平亦呈下降趨勢[20，26，29-30]，同時(shí)由于 sFlt-1 的升高能夠與PLGF結(jié)合，可進(jìn)一步導(dǎo)致PLGF水平的降低。PLGF水平的降低影響VEGF發(fā)揮促血管生成、血管擴(kuò)張、腎小球功能修復(fù)等功能，從而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等子癇前期臨床癥狀。

4 子癇前期與sFlt-1

sFlt1是VEGF受體Flt1（即VEGFR-1）的游離形式，缺少跨膜區(qū)域和胞內(nèi)域，能夠與VEGF、PLGF結(jié)合從而阻止其與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能，為VEGF、PLGF潛在的拮抗劑[19]。在體內(nèi)，sFlt-1主要由滋養(yǎng)細(xì)胞合成，單核細(xì)胞也可以合成，它的作用包括促進(jìn)血管收縮和加重內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[31]。動(dòng)物模型中，sFlt-1的過量表達(dá)會(huì)引起高血壓、蛋白尿等癥狀，而血漿中sFlt-1的清除則有助于癥狀的改善，因此可以推測sFlt-1參與子癇前期的發(fā)生[11]。有學(xué)者認(rèn)為sFlt-1在子癇前期發(fā)生中發(fā)揮的作用更多是由于對(duì)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的干擾。Maynard等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在sFlt-1存在的情況下血清游離VEGF和PLGF水平是明顯下降的，尤其是VEGF水平下降更為明顯，因?yàn)镕lt1與VEGF有更高的親和力。且游離VEGF和PLGF水平的下降與sFlt-1的上升是成比例的。Maynard等[32]研究的體外模型中，亦是發(fā)現(xiàn)sFlt-1能夠抑制由VEGF和PLGF介導(dǎo)的血管生成作用。由此可進(jìn)一步證明sFlt-1主要與VEGF、PLGF結(jié)合降低游離水平，通過影響其發(fā)揮正常作用而參與子癇前期的發(fā)病。子癇前期患者胎盤組織中sFlt-1 mRNA表達(dá)水平是升高的[11，28，32]，且血清中 sFlt-1 水平亦升高[11，24，30]。過量的sFlt-1能夠與血液循環(huán)中VEGF及PLGF結(jié)合，使其游離水平下降，從而阻斷VEGF和PLGF發(fā)揮作用，這是目前子癇前期發(fā)病機(jī)制中重要的一項(xiàng)。

子癇前期患者胎盤組織中sFlt-1表達(dá)上調(diào)的機(jī)制目前尚不明確。有研究表明，VEGF在母體蛻膜細(xì)胞表達(dá)增加，sFlt-1在相鄰入侵的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞上的表達(dá)亦增加，這表明可能是VEGF的增加刺激了sFlt-1的生成。因此可以假設(shè)sFlt-1的增加是對(duì)VEGF水平增長的反應(yīng)[11]。有越來越多的證據(jù)表明VEGF本身也可引起sFlt-1的表達(dá)，通過VEGFR-2直接刺激sFlt-1的生成。一些其他的因子，如HIF-1、血管緊張素Ⅱ、腺苷也可刺激sFlt-1的產(chǎn)生，同時(shí)這些因子也被證實(shí)可以促進(jìn)VEGF的表達(dá)或者加強(qiáng)VEGF的作用，通過VEGF促進(jìn)sFlt-1的生成[11]。綜上所述，我們可以認(rèn)為在子癇前期中，由于VEGF的表達(dá)增加，低氧及氧化應(yīng)激等作用，引起胎盤sFlt-1的表達(dá)增加，產(chǎn)生過量sFlt-1，增加的sFlt-1與血清中VEGF和PLGF結(jié)合，阻止其發(fā)揮正常作用，從而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等子癇前期臨床癥狀。

5 子癇前期與可溶性CD105淋巴細(xì)胞抗原（soluble endoglin，sEng）

子癇前期另外一個(gè)重要的機(jī)制是TGF和CD105淋巴細(xì)胞抗原（endoglin，Eng）間信號(hào)交流的異常。TGF有很多亞型包括 TGF-α和 TGF-β。Eng是 TGF-α和TGF-β的受體，在血管內(nèi)皮細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面均有表達(dá)，協(xié)同心血管的發(fā)育，通過一氧化氮合酶途徑，促進(jìn)血管重塑，調(diào)節(jié)血管舒張[17]。Eng的編碼基因ENG的突變是遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥1型的原因（該疾病是一種以動(dòng)靜脈畸形和毛細(xì)血管局灶性損害為特征的常染色體顯性遺傳性疾?。?，ENG基因缺失的小鼠在中孕期因血管生成不良與心血管發(fā)育不佳死亡[33]。這些研究均表明Eng在心血管發(fā)育中的重要作用。sEng是Eng細(xì)胞外域的一個(gè)種類，能夠與TGF結(jié)合從而阻斷其與細(xì)胞表面相應(yīng)受體的結(jié)合來影響Eng發(fā)揮相應(yīng)的血管生成、血管擴(kuò)張等作用[17]。Venkatesha等[33]研究發(fā)現(xiàn)sEng確實(shí)能明顯減弱TGF-β1和TGF-β3介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用，對(duì)sEng發(fā)揮的作用進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)發(fā)現(xiàn)sEng能夠協(xié)同sFlt-1發(fā)揮作用：在sFlt-1和sEng兩種蛋白同時(shí)出現(xiàn)時(shí)會(huì)有比對(duì)照組更大幅度毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)的減少。相較于單純sFlt-1組，在sFlt-1+sEng組可觀察到胎盤上更廣泛的血管損傷，包括母胎界面血管的梗死以及更加明顯的炎癥反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)在輕度子癇前期、重度子癇前期和HELLP綜合征患者血清中檢測出的sEng水平分別是正常妊娠組的3、5和10倍，胎盤組織中亦有sEng mRNA表達(dá)水平的增加。Nqene等[17]和Kleinrouweler等[30]研究也表明子癇前期患者血清中sEng水平是上升的。由此可以推測在子癇前期的發(fā)生中，血清sEng水平的增加可以拮抗由Eng引起的心血管發(fā)育、血管擴(kuò)張作用，可以加強(qiáng)sFlt-1的抗血管生成作用，從而參與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。

6 血管因子對(duì)子癇前期的預(yù)測及管理價(jià)值

子癇前期患者血清中血管因子的變化可早于臨床癥狀的出現(xiàn)[17]，因此可嘗試對(duì)孕婦血清相關(guān)因子進(jìn)行檢測來預(yù)測子癇前期，以及時(shí)改善母嬰結(jié)局。曾有研究對(duì)PLGF、sFlt-1、sEng在預(yù)測子癇前期中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中PLGF是最好的預(yù)測指標(biāo)，靈敏度為100%，診斷準(zhǔn)確率為70.8%，與子癇前期的相關(guān)性分析中 AUC 為 0.684[34]。

Polliotti等[35]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果提示，與相同孕周正常妊娠的孕婦相比，發(fā)展為子癇前期孕婦孕中期VEGF和PLGF水平更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與子癇前期發(fā)生的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)AUC分別為 0.773、0.799，若將兩者結(jié)合，AUC為0.923。提示可以將PLGF和VEGF作為辨別高危風(fēng)險(xiǎn)孕婦的指標(biāo)，且兩者結(jié)合的價(jià)值高于任一單一指標(biāo)。Kleinrouweler等[30]亦進(jìn)行過相關(guān)的Meta分析，該研究中納入PLGF相關(guān)的研究有27篇，均可見發(fā)展為子癇前期的病例組中PLGF水平較正常妊娠組下降。在15篇評(píng)估PLGF檢測靈敏度和特異度的研究中，發(fā)現(xiàn)PLGF的OR值為9.0（95%CI：5.6~14.5），具有75%的靈敏度和特異度。19篇關(guān)于sFlt-1對(duì)子癇前期預(yù)測價(jià)值的研究提示子癇前期患者在疾病發(fā)生前均可見sFlt-1水平的上升，而在其中8篇評(píng)估sFlt-1檢測靈敏度和特異度的研究中，提示其OR值為6.6（95%CI：3.1~13.7），具有 72%的靈敏度和特異度。10篇關(guān)于sEng的研究提示sEng水平在子癇前期患者體內(nèi)的上升，OR 值為 4.2（95%CI：2.4~7.2），具有 67%的靈敏度和特異度。3篇關(guān)于VEGF與子癇前期的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)展為子癇前期的孕婦都有低水平的VEGF，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該項(xiàng)Meta分析提示PLGF、sFlt-1、sEng對(duì)子癇前期均具有一定的預(yù)測價(jià)值，其中PLGF的預(yù)測價(jià)值相對(duì)較高，但3種均不具備足夠的靈敏度和特異度來輔助子癇前期的判斷，因此該文章并不建議將它們單獨(dú)用于子癇前期的預(yù)測。在1篇分析sFlt-1/PLGF對(duì)子癇前期預(yù)測價(jià)值的文章中，認(rèn)為將sFlt-1/PLGF設(shè)為38來預(yù)測短期內(nèi)發(fā)生子癇前期及出現(xiàn)臨床癥狀具有較好的準(zhǔn)確性。sFlt-1/PLGF≤38對(duì)子癇前期的陰性預(yù)測值（1周內(nèi)未發(fā)展為子癇前期、子癇或HELLP綜合征）為99.3%（95%CI：97.9%~99.9%）[6]。Shokry 等[36]研究發(fā)現(xiàn)在子癇前期癥狀出現(xiàn)前，即有PLGF水平的降低和sFlt-1水平的升高。將PLGF臨界值定為90.2pg/ml時(shí)，對(duì)診斷子癇前期的靈敏度為81.5%，特異度為97.2%，陽性預(yù)測值為78.6%，陰性預(yù)測值為97.6%；將sFlt-1臨界值定為2 305.8pg/ml時(shí)，對(duì)子癇前期診斷的靈敏度為100%，特異度為98.6%，陽性預(yù)測值為90%，陰性預(yù)測值為100%。Chappell等[37]研究提出，對(duì)于孕35周前的子癇前期患者，低水平PLGF（＜第5百分位或＜100pg/ml）對(duì)于預(yù)測哪些女性需要在14d內(nèi)分娩有較高的敏感性（靈敏度/特異度：0.96/0.55、0.96/0.56），可考慮將其用于對(duì)子癇前期孕婦的分層監(jiān)測及管理。

廣泛的數(shù)據(jù)表明，sFlt-1、PLGF、VEGF等與子癇前期的發(fā)生之間有較強(qiáng)的相關(guān)性，因此可考慮將它們作為預(yù)測子癇前期發(fā)病及輔助診斷的指標(biāo)。但是單個(gè)指標(biāo)對(duì)子癇前期的預(yù)測及診斷并不具備高靈敏度或特異度，因此可考慮將各因素聯(lián)合進(jìn)行篩查。不同指標(biāo)參考值的確定目前仍然需進(jìn)一步的驗(yàn)證。

7 小結(jié)

綜上所述，我們可以認(rèn)為血管因子的失衡參與子癇前期的發(fā)病機(jī)制。在子癇前期的發(fā)生中，由于螺旋動(dòng)脈重塑不足（可能是由于胎盤組織上VEGF、PLGF表達(dá)水平的變化），引起胎盤灌注減少，誘導(dǎo)sFlt-1、sEng的生成增加。sFlt-1、sEng釋放入血后與母體循環(huán)中的VEGF、PLGF、TGF結(jié)合，降低血清中的游離水平，阻斷VEGF、PLGF、TGF與相應(yīng)受體結(jié)合而影響它們發(fā)揮作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，腎小球?yàn)V過屏障受損，影響一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張等作用，從而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等子癇前期臨床癥狀。上述血管因子在循環(huán)中水平的變化可能在子癇前期癥狀出現(xiàn)前即出現(xiàn)，多項(xiàng)研究表明其水平的變化與子癇前期的發(fā)生有較強(qiáng)的相關(guān)性，故可用于對(duì)子癇前期的預(yù)測及輔助診斷。但由于樣本量比較少及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不足使相關(guān)研究存在一定局限性，仍需研究者們更進(jìn)一步的分析驗(yàn)證。

此外，是否可以通過降低母體sFlt-1、sEng水平或外源性補(bǔ)充VEGF、PLGF來治療子癇前期，改善母嬰結(jié)局，目前并無相關(guān)的數(shù)據(jù)，亦需要進(jìn)一步的試驗(yàn)分析。