趙夢琦，廖 紅

（中國藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選中心重點實驗室，南京210009）

學(xué)習(xí)記憶功能的障礙及情感功能失調(diào)對患者及社會都有著嚴重的危害，而這些認知功能障礙發(fā)生于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，例如阿爾茨海默病患者及抑郁癥患者都會伴有嚴重的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，部分患者會表現(xiàn)出一定的情緒失控。神經(jīng)炎癥廣泛發(fā)生于多種與認知功能障礙有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，其中包括了阿爾茨海默病、抑郁癥、顱腦損傷后的認知障礙等。內(nèi)毒素注射、手術(shù)等都能引起小鼠發(fā)生認知功能障礙［1］。神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥功能紊亂會引起長時期的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，其中包括了大量神經(jīng)炎癥因子的釋放及免疫系統(tǒng)細胞的激活參與調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性、神經(jīng)元的存活等過程從而影響了學(xué)習(xí)記憶的形成，還有大量的報道表明高水平的神經(jīng)炎癥與焦慮抑郁成癮等情緒功能有著同樣緊密的聯(lián)系。因此，神經(jīng)炎癥對不同情況下的學(xué)習(xí)記憶功能及情緒水平有著重要的調(diào)節(jié)作用，探討神經(jīng)炎癥在這些認知功能中的作用對于疾病的治療有一定的指導(dǎo)作用。

1 神經(jīng)炎癥與幾種認知障礙相關(guān)疾病的關(guān)系

1.1 神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）是一種致死的進行性神經(jīng)退行性疾病，患者主要的臨床癥狀有伴隨老化過程的記憶丟失及進行性的認知功能障礙。淀粉樣斑塊沉積以及神經(jīng)元纏結(jié)產(chǎn)生后通過介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡及神經(jīng)毒性等使得患者表現(xiàn)出嚴重的認知障礙，并隨著疾病的加重，認知功能障礙變得更加嚴重，當(dāng)這些病理特征被改善后，認知功能障礙也會得到改善。研究顯示神經(jīng)炎癥參與了AD的發(fā)病進程。TREM2及CD33是AD的高風(fēng)險基因說明了AD與炎癥有一定的相關(guān)性，并且AD患病機體的組織及體液中伴有炎癥因子的水平升高等現(xiàn)象。神經(jīng)炎癥主要參與了AD的中后期，即Aβ沉積及tau蛋白的聚集引起了神經(jīng)炎癥［2］。AD病程的早期也伴有神經(jīng)炎癥，例如小膠質(zhì)細胞的活化，星形膠質(zhì)細胞的激活，Aβ的沉積以及tau蛋白的聚集，神經(jīng)元的凋亡等［3］，而這一慢性的神經(jīng)炎癥過程主要受到老化的影響。例如，本課題組的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞上的Nogo／NgR信號通路通過影響淀粉樣斑塊的形成和神經(jīng)元纏結(jié)的產(chǎn)生介導(dǎo)了AD的發(fā)病進程，抑制該信號通路則能夠改善這些病理特征。但也有文獻報道，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活等神經(jīng)炎癥過程可能有助于Aβ的清除進而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到保護作用［4］，小膠質(zhì)細胞被激活后可以通過吞噬降解等作用促進對Aβ的清除，星形膠質(zhì)細胞也可以吞噬和降解Aβ，并且參與血-腦脊液屏障組成的星形膠質(zhì)細胞可以將轉(zhuǎn)運出中樞神經(jīng)系統(tǒng)加強Aβ的清除進而對神經(jīng)元起保護作用。因此，神經(jīng)炎癥介導(dǎo)AD發(fā)病的具體機制仍有待進一步探究。

1.2 神經(jīng)炎癥與抑郁癥的認知功能障礙

抑郁癥是一種精神類疾病，主要表現(xiàn)為患者表現(xiàn)出情緒紊亂甚至自殺等異常行為。抑郁癥的研究十分復(fù)雜，多種生理病理過程參與介導(dǎo)了抑郁癥的發(fā)病，而抑郁癥患者通常會伴隨有不同程度的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，抑郁癥緩解后這種功能障礙能得到一定程度的改善。抑郁癥的病理機制研究也存在著多種理論，其中包括了神經(jīng)炎癥介導(dǎo)了抑郁癥發(fā)病進程的理論。抑郁癥伴隨著機體炎癥水平的上調(diào)，并且抗炎藥物諸如非甾體抗炎藥，炎癥因子抑制劑及他汀類藥物等的使用能夠通過改善神經(jīng)炎癥進而改善抑郁患者的行為學(xué)評分［5］。炎癥因子諸如CRP、IL-6、TNF-α水平還可作為抑郁癥的生物標志物［6］，抑郁癥小鼠腦內(nèi)也發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活。因此，改善抑郁癥患者的神經(jīng)炎癥可能可以改善抑郁癥伴隨的學(xué)習(xí)記憶障礙及情緒紊亂，但目前對于抑郁癥與神經(jīng)炎癥的機制及靶點研究仍需更進一步的研究。

1.3 神經(jīng)炎癥與顱腦損傷后的認知障礙

顱腦損傷指重物銳物對腦補的擊打損傷并對腦部造成急性損傷及繼發(fā)性的長期損傷。顱腦損傷后的患者會不同程度的伴有明顯的創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征及學(xué)習(xí)記憶功能障礙。繼發(fā)性的神經(jīng)炎癥參與調(diào)節(jié)了大量的繼發(fā)性的神經(jīng)損傷，包括興奮性毒性、腦血腫、氧自由基增加等，并進一步引起了神經(jīng)細胞的壞死或凋亡。神經(jīng)炎癥對顱腦損傷后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能有害但也可能有益。損傷后的炎癥反應(yīng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)后損傷的清除以及重建都是必不可少的，例如星形膠質(zhì)細胞的激活清除了谷氨酸，減少神經(jīng)毒性；形成膠質(zhì)瘢痕，抑制毒性物質(zhì)的擴散［7］，從而對神經(jīng)元起了保護作用。不僅如此，有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α敲除鼠在顱腦損傷后1個月表現(xiàn)出了更糟糕的功能評分及更嚴重的腦實質(zhì)丟失，這表明了TNF-α對顱腦損傷后的繼發(fā)性損傷有一定的神經(jīng)保護作用［8］。但同時研究也指出激活的星形膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)瘢痕也會阻礙軸突的再生［9］。而小膠質(zhì)細胞在這個過程中同樣發(fā)揮著兩面的作用，M1型小膠質(zhì)細胞為促炎性小膠質(zhì)細胞，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)，增加興奮性毒性，氧自由基增加，神經(jīng)細胞的壞死及凋亡等［10］。神經(jīng)炎癥對繼發(fā)性損傷的影響主要受時間影響，在損傷的早期，神經(jīng)炎癥反應(yīng)包括星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活都可以通過清除細胞碎片抑制炎癥物質(zhì)及毒性物質(zhì)的擴散，增加興奮性遞質(zhì)的重攝取減少興奮性毒性等幫助中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境的改善，而之后長時間的慢性炎癥反應(yīng)則會促進神經(jīng)元壞死和凋亡和抑制突觸生長等，進而抑制神經(jīng)功能及認知功能的恢復(fù)［11］。因此，神經(jīng)炎癥與創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）后的功能重建有著緊密的聯(lián)系，但其與TBI后的認知障礙的關(guān)系及具體機制還有待進一步探究。

2 神經(jīng)炎癥與認知障礙的機制研究

截至目前，尚未有官方認可的可用于治療的神經(jīng)炎癥抑制劑，但已有大量關(guān)于調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥治療各類神經(jīng)退行性疾病的探究，以下列舉了幾個常見的研究信號分子及對應(yīng)的機制研究。

2.1 TLR4

Toll樣受體是最重要的免疫受體之一，可以與病原相關(guān)模式分子（PAMPs）發(fā)生特異性結(jié)合，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并幾乎與所有炎癥相關(guān)疾病相關(guān)。關(guān)于小膠質(zhì)細胞中的信號通路研究較多，TLR4的激活分為幾步，以脂多糖（LPS）為例，LPS經(jīng)膜上的LPS結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運出受損細胞后與CD14結(jié)合或與MD2結(jié)合形成聚合物，再與TLR4結(jié)合形成三聚體，從而激活下游兩條主要的信號通路，MyD88或TRIF進而促進促炎因子的表達。在初始免疫系統(tǒng)中，TLR4起著重要的保護作用，但在慢性炎癥中，TLR4的過度活化常導(dǎo)致慢性炎癥類疾病的產(chǎn)生。針對TLR4的靶點開發(fā)的藥物也有很多既有受體激動劑也有受體阻斷劑，但這些受體干預(yù)藥物都對神經(jīng)炎癥有著顯著的調(diào)節(jié)作用。TLR4除在生理狀態(tài)會影響學(xué)習(xí)記憶功能外，還與認知障礙相關(guān)的疾病高度相關(guān)。

2.1.1 TLR4與阿爾茨海默病中的認知功能障礙

臨床數(shù)據(jù)顯示，TLR4基因與AD有著高度的相關(guān)性，并有望成為AD的治療靶點。Balducci等［12］研究發(fā)現(xiàn)，TLR4的抑制劑能在AD模型鼠中起到改善神經(jīng)炎癥并改善認知的作用。Chen等［13］對釣藤散的研究發(fā)現(xiàn)其能夠通過抑制TLR4／NF-κB信號抑制神經(jīng)炎癥進而改善AD鼠的認知功能。Wang等［14］對阿伐他汀的研究發(fā)現(xiàn)其能夠通過調(diào)節(jié)TLR4／TARF6／NF-κB信號改善AD鼠的神經(jīng)炎癥水平進而改善認知功能障礙。Qiang等［15］還發(fā)現(xiàn)青蒿素B能夠通過下調(diào)TLR4等炎癥相關(guān)基因表達水平改善AD鼠的認知行為。He等［16］研究發(fā)現(xiàn)圣草醇能夠通過抑制 TLR4，MAPK，PI3K／Akt，并激活sirt1通路進而抑制下游的NF-κB進而改善LPS誘導(dǎo)的認知功能障礙。

2.1.2 TLR4與抑郁癥的認知功能異常 TLR4與抑郁癥也存在高度的相關(guān)性，其既在非中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。Pandey等［17］發(fā)現(xiàn)自殺者腦組織中TLR3和TLR4的水平升高與自殺行為高度相關(guān)。TLR4主要分布于小膠質(zhì)細胞，正電子發(fā)射型計算機斷層顯像發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞過度活化。Tan等［18］發(fā)現(xiàn)氯胺酮能夠通過下調(diào)包括TLR4在內(nèi)的炎癥因子水平改善長期限制小鼠模型的抑郁樣行為。Wang等［19］研究發(fā)現(xiàn) TLR4-NF-κB參與了超重抑郁小鼠的抑郁樣行為及空間認知障礙。Gong等［20］還通過給予抑郁模型鼠mrp8／14重組蛋白及TLR4抑制劑的方式研究并發(fā)現(xiàn)了mrp8／14-TLR4介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與了抑郁樣行為的發(fā)展。Sawsan等［21］則研究發(fā)現(xiàn)TLR4抑制劑能夠通過調(diào)節(jié)前額葉與海馬的神經(jīng)發(fā)生及GABA遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)改善抑郁癥大鼠模型的抑郁樣行為。

2.1.3 TLR4與顱腦損傷后的認知功能障礙

TLR4參與了繼發(fā)性的顱腦損傷炎癥過程進而影響了顱腦損傷后的認知功能的恢復(fù)。Yao等［22］發(fā)現(xiàn)TLR4敲除后的小鼠相比野生型小鼠在控制性皮層撞擊造模后表現(xiàn)出了更高的認知功能評分，并且這個過程可能是通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的極化狀態(tài)實現(xiàn)的。Braun等［23］則通過研究TLR4敲除鼠的顱腦損傷模型發(fā)現(xiàn)敲除組的M1型巨噬細胞和TH1／TH17被逆轉(zhuǎn)，進而參與了顱腦損傷后的神經(jīng)炎癥水平的調(diào)節(jié)及認知功能的恢復(fù)。Li等［24］研究發(fā)現(xiàn)TLR4能夠參與調(diào)節(jié)非NMDA谷氨酸能神經(jīng)沖動進而影響神經(jīng)興奮性及行為學(xué)評分。Jiang等［25］發(fā)現(xiàn)TLR4敲除小鼠在顱腦損傷后相比野生型組有更低水平的神經(jīng)炎癥及更好的行為學(xué)的評分并且神經(jīng)細胞的自噬也相對被抑制。Zhang等［26］研究發(fā)現(xiàn)TLR4的小分子抑制劑能夠明顯改善顱腦損傷后的腦血腫及行為學(xué)評分水平。但也有報道表明，TLR4在顱腦損傷后的5 d內(nèi)對神經(jīng)系統(tǒng)起了保護作用，例如顱腦損傷后5 d內(nèi)給予TLR4激動劑能夠改善顱腦損傷后的繼發(fā)性炎癥及3個月后的行為學(xué)評分［27］，因此TLR4與顱腦損傷后的認知障礙的關(guān)系仍需進一步探究。

2.2 高遷移率族蛋白1（HMGB1）

HMGB1是一種廣泛分布的核蛋白，可以由神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞在炎癥小體激活后分泌，并可以激活靶細胞上的糖基化終產(chǎn)物（RAGE）受體和Toll樣4型受體（TLR4），而HMGB1／TLR4通路是神經(jīng)炎癥的啟動信號。HMGB1與顱腦損傷、神經(jīng)炎癥微環(huán)境、認知功能障礙、癲癇發(fā)生都有著高度的相關(guān)性。HMGB1對神經(jīng)炎癥的介導(dǎo)作用已經(jīng)被大量文獻所報道，在多種神經(jīng)炎癥模型中發(fā)現(xiàn)抑制HMGB1療法有著明顯的神經(jīng)保護作用。

2.2.1 HMGB1與阿爾茨海默病的認知功能障礙

LPS誘導(dǎo)的AD病理模型中，給予甘草甜素（HMGB1抑制劑）能夠降低神經(jīng)炎癥水平，抑制海馬小膠質(zhì)細胞的激活及相關(guān)的炎癥因子表達進而改善認知功能［28］。Kyota等［29］研究發(fā)現(xiàn)過度興奮及壞死的神經(jīng)細胞釋放出的HMGB1與TLR4結(jié)合，通過MAPK激活MARCKS的特殊磷酸化進而引發(fā)神經(jīng)退行過程及認知功能的障礙因此可能參與了AD的發(fā)病進程。Festoff等［30］發(fā)現(xiàn) HMGB1介導(dǎo)的血-腦脊液屏障功能紊亂可以作為神經(jīng)炎癥的標志并推進了AD的神經(jīng)退行過程。Heidi等［31］研究發(fā)現(xiàn)HMBG1與APOE4的結(jié)合可能與皮層的厚度及認知障礙高度相關(guān)并可能因此參與了AD的發(fā)病進程。另一研究表明腦室內(nèi)注射HMGB1會引起認知功能障礙，并且這個效果能夠被TLR4的抑制劑逆轉(zhuǎn)，說明HMGB1-TLR4信號在這個認知功能障礙中起著重要的作用。

2.2.2 HMGB1與抑郁癥的認知功能異常 Wang等［32］研究發(fā)現(xiàn)HMGB1通過激活犬尿氨酸通路介導(dǎo)了由慢性束縛引發(fā)的抑郁樣行為。Lian等［33］研究發(fā)現(xiàn)HMGB1的不同氧化還原形式也有一定的引發(fā)抑郁樣行為的效果，例如Ds-HMGB1和fr-HMGB1能夠通過引發(fā)神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)抑郁樣行為。Franklin等［34］研究在抑郁小鼠模型的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)海馬小膠質(zhì)細胞的HMGB1的mRNA水平持續(xù)性上調(diào)推測小膠質(zhì)細胞上的HMGB1的持續(xù)性高表達可能與抑郁樣行為有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的抑郁樣行為小鼠腦內(nèi)HMGB1釋放增加，并且給小鼠HMGB1的抑制劑后抑郁樣行為得到改善。

2.2.3 HMGB1與顱腦損傷后的認知功能障礙

Yu等［35］研究發(fā)現(xiàn)甘草甜素能夠減少 HMGB1與RAGE的結(jié)合進而改善顱腦損傷后的炎癥水平及認知功能障礙。Yu等［36］還研究發(fā)現(xiàn)給予顱腦損傷小鼠HMGB1的單抗能夠改善顱腦損傷的神經(jīng)炎癥水平及認知功能障礙。Yam等［37］研究發(fā)現(xiàn)HMGB1／TLR4／RAGE信號影響了多種手術(shù)模型及損傷模型的神經(jīng)功能及認知功能，但具體機制仍需進一步探究。

2.3 α7煙堿型乙酰膽堿（α7nAChR）

α7nAChR廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，被激活后介導(dǎo)膽堿能神經(jīng)元上的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)皮層 α7nAChR的激活能夠抑制 TNF-α，IL1β，IL-6，IL-18的產(chǎn)生，還能抑制TLR4及NF-κB的核轉(zhuǎn)位，進而抑制氧自由基（ROS）和促炎因子的產(chǎn)生，α7nAChR激動劑對神經(jīng)炎癥的改善作用說明其可以被開發(fā)成神經(jīng)炎癥疾病的治療藥物，但仍需要更深入的病理機制研究及藥效學(xué)實驗。

2.3.1 α7nAChR與阿爾茨海默病的認知功能障礙

AD患者的時間報告顯示α7nAChR水平下調(diào)，并且現(xiàn)已有大量的臨床及臨床前研究數(shù)據(jù)表明了這個受體對AD的治療價值，但其具體機制仍需進一步研究。Nakaizumi，等［38］通過同位素標記法檢測了AD患者腦內(nèi)的α7nAChR在前額葉的水平有所降低，并且與認知功能評分的下降高度相關(guān)。Pirttimaki等［39］發(fā)現(xiàn) Aβ可以激活星形膠質(zhì)細胞上的α7nAChR影響其激活及谷氨酸遞質(zhì)的釋放，這一過程解釋了Aβ如何引起認知功能障礙。Nibaldo等［40］研究發(fā)現(xiàn)，煙堿可以激活α7nAChR抑制由于Aβ寡聚體誘導(dǎo)的突觸損傷及認知功能障礙。Wang等［41］研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠抑制 Aβ25-35引起的神經(jīng)發(fā)生受損并且改善AD小鼠的認知功能而給予α7nAChR抑制劑或升高焦磷酸尼泊金酯（FPP）水平能夠逆轉(zhuǎn)這種損傷。

2.3.2 α7nAChR與抑郁癥的認知功能異常

α7nAChR與抑郁癥的研究仍相對較少，Peter等［42］在對抑郁樣患者的研究發(fā)現(xiàn)α7nAChR可能參與了抑郁樣行為及認知功能的改變。Zhao等［43］研究發(fā)現(xiàn)，對CUMS模型小鼠腹腔注射α7nAChR激動劑與對照組相比能夠改善小鼠的抑郁樣癥狀及神經(jīng)炎癥水平，其具體機制仍有待進一步探究。

2.3.3 α7nAChR與顱腦損傷后的認知功能障礙

控制性皮層造模后的小鼠腦內(nèi)α7nAChR水平上調(diào)可能參與了顱腦損傷后的抑郁樣行為的調(diào)控，仍需要足夠的研究來探究α7nAChR與顱腦損傷后的認知功能的關(guān)系。

2.4 大麻素2型受體（CB2R）

大麻素2型受體（CB2）廣泛分布于腦中各類細胞，是一種與神經(jīng)退行性疾病高度相關(guān)的受體，它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，突觸可塑性等起著重要的調(diào)節(jié)作用。其中不同的AD模型鼠中發(fā)現(xiàn)給予不同的CB2受體的抑制劑能夠下調(diào)包括TNF-α、IL-1β、IL-1ra等炎癥因子水平，減少NO產(chǎn)生，下調(diào)核內(nèi)NF-κB的水平以及改善認知功能障礙等，在帕金森綜合征（PD）鼠的不同模型中給予不同的CB2受體抑制劑發(fā)現(xiàn)能夠獲得類似的結(jié)果以及抑制小膠質(zhì)細胞的激活等。CB2受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密切的關(guān)系，同時對神經(jīng)炎癥有調(diào)節(jié)作用，因此開發(fā)CB2受體的抑制劑用于治療伴有認知功能障礙的神經(jīng)炎癥類疾病十分具有前景，但該靶點的作用機制仍需要進一步深入探究。

2.4.1 CB2與阿爾茨海默病的認知功能障礙AD患者的尸檢報告結(jié)果顯示，CB2的表達水平明顯上升，并且主要分布在老年斑周圍的小膠質(zhì)細胞上。AD動物模型的研究顯示CB2受體的激動劑能夠緩解AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥并改善認知功能，但其確切機制探討仍不夠深入。但也有報道表明CB2受體在AD中可能不參與認知功能障礙的形成。近期，Caroline等［44］發(fā)現(xiàn)即使 APP／PS-1模型鼠中CB2的敲除可以降低其腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥水平減少Aβ的沉積等，但不會影響學(xué)習(xí)記憶功能。Stumm等［45］研究則發(fā)現(xiàn)CB2敲除的AβPP23小鼠Aβ的沉積減少，但其認知功能障礙也被加重，具體原因仍未被解釋這可能與AD模型的不同有關(guān)。Jayant等［46］研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的AD鼠模型中抑制CB2受體能夠改善認知功能并減少淀粉樣斑塊沉積等病理癥狀。Wu等［47］研究發(fā)現(xiàn)使用MDA7激動CB2受體能夠抑制小膠質(zhì)細胞激活改善APP／PS-1小鼠的認知功能以及淀粉樣斑塊沉積的等病理學(xué)指標，并且該過程可能是通過上調(diào)Sox的表達實現(xiàn)。

2.4.2 CB2與抑郁癥的認知功能異常 先前已有大量研究報道了大麻素既有促抑郁作用也有抗抑郁作用，在抑郁動物模型上的研究發(fā)現(xiàn)大麻素受體系統(tǒng)（包括CB1受體和CB2受體）可以通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸狀態(tài)，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)炎癥水平而起到抗抑郁的作用，但其具體機制仍不清楚。Mirzaian等［48］發(fā)現(xiàn)社交孤立模型小鼠表現(xiàn)出了抑郁樣行為并且小鼠腦內(nèi)CB1和CB2受體水平均上調(diào)，而給予CB受體抑制劑后抑郁樣行為會被改善。Marta等［49］研究則發(fā)現(xiàn)大麻素受體激動劑JWH133與抑制劑AM630均有明顯的改善抑郁樣行為的作用。CB2對于抑郁癥的病理機制研究及治療前景的探討仍需要進一步深入。

2.4.3 CB2與顱腦損傷后的認知功能障礙 TBI小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷導(dǎo)致的腦內(nèi)活動異常能被CB2受體激動劑SMM-189部分逆轉(zhuǎn)，可能是由于CB2受體促使小膠質(zhì)細胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)變。

3 討論與展望

神經(jīng)炎癥是屬于神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，由一系列的信號引發(fā)，包括感染、外傷、毒性代謝物以及自免疫反應(yīng)等，由于血-腦脊液屏障的阻隔，中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認為是免疫優(yōu)勢環(huán)境。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細胞是主要的初始免疫細胞。認知功能是大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能，受腦內(nèi)微環(huán)境、神經(jīng)細胞的數(shù)量及結(jié)構(gòu)、突觸形態(tài)、腦內(nèi)能量水平及各種因素所影響。神經(jīng)炎癥廣泛存在于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，并與疾病的認知功能障礙有著緊密的聯(lián)系。生理情況下，小膠質(zhì)細胞在大腦的發(fā)育和成熟過程中通過炎癥信號的調(diào)控對突觸修剪及吞噬進而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能與結(jié)構(gòu)，除此之外，病理情況下小膠質(zhì)細胞的激活能夠釋放大量炎癥因子進而引發(fā)神經(jīng)元的凋亡或壞死。星形膠質(zhì)細胞在炎癥環(huán)境中也對認知功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著巨大的作用，小膠質(zhì)細胞被激活后腦內(nèi)炎癥微環(huán)境形成，星形膠質(zhì)細胞受到炎癥因子及其他有毒物質(zhì)的刺激增殖分化最后形成膠質(zhì)瘢痕從而抑制炎癥微環(huán)境的進一步擴大而起到保護作用同時還可以增加對興奮性遞質(zhì)的重攝取進而減少興奮性毒性。但神經(jīng)炎癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用有著一定的兩面性，不同的疾病模型中都發(fā)現(xiàn)由于不同的時間點及微環(huán)境的損傷程度不同，炎癥反應(yīng)對損傷周圍的修復(fù)和損傷加劇的結(jié)果都有所不同。例如在腦卒中和顱腦損傷中，急性期小膠質(zhì)細胞的激活可能對神經(jīng)元起了保護作用但在恢復(fù)期的慢性炎癥中，小膠質(zhì)細胞的激活會進一步減少神經(jīng)元的數(shù)量，例如在敲除小膠質(zhì)細胞的動物模型發(fā)現(xiàn)，敲除組的腦卒中模型的神經(jīng)元數(shù)量相對更多。顱腦損傷中星形膠質(zhì)細胞的激活和增殖可以保護腦內(nèi)微環(huán)境并抑制炎癥的進一步擴散，但后期形成的膠質(zhì)瘢痕會抑制突觸的伸長進而抑制認知功能的恢復(fù)。慢性神經(jīng)炎癥在抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病以及顱腦損傷后的繼發(fā)性損傷中都有著推進疾病進程的作用，例如通過增加氧自由基水平，促進神經(jīng)元凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)毒性物質(zhì)例如Aβ、tau、興奮性遞質(zhì)的產(chǎn)生和擴散等進一步加劇腦損傷進而加重認知功能障礙。神經(jīng)炎癥的靶點也很豐富，上文所列舉的幾個神經(jīng)炎癥相關(guān)靶點都在不同疾病動物模型中通過不同的研究手段發(fā)現(xiàn)了不同的作用效果及機制，尤其是顱腦損傷中，神經(jīng)炎癥在不同時期對神經(jīng)功能的作用是不同的。通常而言，早期炎癥對神經(jīng)功能有保護作用而后期則會加重神經(jīng)功能損傷，例如TLR4激動劑能在顱腦損傷后的5 d內(nèi)起到保護作用，改善之后的行為學(xué)評分，而其抑制劑能在5 d后的恢復(fù)中起神經(jīng)保護作用，除此之外，CB2的激動劑和抑制劑均能改善小鼠的抑郁樣行為。因此，通過神經(jīng)炎癥對疾病認知功能障礙的治療應(yīng)該在神經(jīng)炎癥所處的疾病病程有所區(qū)別。此文對神經(jīng)炎癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和認知障礙的關(guān)系的闡述旨在推動相關(guān)科學(xué)研究對疾病和病理機制進行深入探討，找到最為核心的治療靶點，用于改善神經(jīng)炎癥參與的中樞神經(jīng)疾病伴隨的認知功能障礙。