邵慧軍 楊雯 程興 應(yīng)鳴翹 潘小玲 陳紅芳

肺栓塞的臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，是腦出血嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約15%的肺栓塞在發(fā)病1個(gè)月內(nèi)死亡[1]。無(wú)癥狀的肺栓塞極易漏診、誤診，容易延誤最佳救治時(shí)機(jī)。有研究表明，因肺栓塞致死的患者病故前未確診率高達(dá)59%[2]。目前對(duì)于腦出血并發(fā)無(wú)癥狀肺栓塞缺乏明確的治療對(duì)策。本研究探索自發(fā)性腦出血急性期患者并發(fā)無(wú)癥狀肺栓塞的早期診斷、抗凝治療時(shí)機(jī)及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2017年2月至2018年1月在金華市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診斷為自發(fā)性腦出血急性期并發(fā)無(wú)癥狀肺栓塞的患者8例，其中男6例，女2例；年齡52～80歲，中位年齡65歲；其中發(fā)病72h內(nèi)入院7例。神經(jīng)功能缺損癥狀主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、失語(yǔ)、肢體偏癱。出血部位：基底核區(qū)4例、腦葉3例、橋腦1例。入院時(shí)NIHSS評(píng)分 6.5（1，9.7）分，有意識(shí)障礙患者 3例，無(wú)意識(shí)障礙但肺栓塞前使用鎮(zhèn)靜劑患者3例。嚴(yán)重癱瘓（肢體肌力＜3級(jí)）患者2例，對(duì)癱瘓下肢均予間歇?dú)鈮罕眉訅褐委燁A(yù)防深靜脈血栓形成。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT檢查證實(shí)為自發(fā)性腦出血，通過(guò)CT肺動(dòng)脈造影證實(shí)合并肺栓塞。無(wú)癥狀肺栓塞指無(wú)呼吸困難、胸痛、咯血、咳嗽、暈厥、低血壓等肺栓塞癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）外傷、腫瘤、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形等繼發(fā)性腦出血；（2）存在肝腎功能不全、慢性肺部疾患、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、腎病綜合癥、真性紅細(xì)胞增多等血液系統(tǒng)疾病、外傷、外科手術(shù)、靜脈血栓形成史、口服避孕藥、激素替代治療。

1.2 方法

1.2.1 測(cè)量患者的D-二聚體水平及CT肺動(dòng)脈造影檢查 所有患者均在入院時(shí)、肺栓塞確診時(shí)、抗凝治療7d，利用美國(guó)實(shí)驗(yàn)儀器公司生產(chǎn)的ACL.TOP500 CTP全自動(dòng)血凝儀，采用免疫比濁法進(jìn)行血漿D-二聚體水平測(cè)定，比較入院時(shí)、肺栓塞確診時(shí)及抗凝治療7d的D-二聚體水平的變化。入院后常規(guī)進(jìn)行血漿D-二聚體復(fù)查，對(duì)于不明原因升高的患者，利用飛利浦公司256CT檢測(cè)儀行肺動(dòng)脈造影檢查，對(duì)比劑為碘克沙醇注射液（規(guī)格100ml：32g，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）。

1.2.2 肺栓塞的檢測(cè)及雙下肢血管B超檢查 肺栓塞確診當(dāng)日，采用肺栓塞臨床可能性評(píng)估量表（簡(jiǎn)化版Wells評(píng)分）及肺栓塞簡(jiǎn)化版嚴(yán)重指數(shù)，對(duì)肺栓塞臨床可能性及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。確診肺栓塞后，應(yīng)用飛利浦公司生產(chǎn)的IU22型號(hào)超聲診斷儀進(jìn)行雙下肢血管B超檢查。觀察自發(fā)性腦出血急性期并發(fā)肺栓塞患者，抗凝治療時(shí)機(jī)、劑量、療效及出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示；呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，比較采用U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者血漿D-二聚體變化 8例患者入院時(shí)血漿D-二聚體水平為 3 062（852，4 931）μg/L，肺栓塞確診時(shí)血漿 D-二聚體水平為 17 057（4 917，25 631）μg/L，抗凝治療7d血漿D-二聚體水平為2 853（1 006，7 411）μg/L；肺栓塞確診時(shí)血漿D-二聚體水平較入院時(shí)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=2.836，P=0.005），抗凝治療7d血漿D-二聚體水平較肺栓塞確診時(shí)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-2.310，P=0.021）。8例患者中在發(fā)病72h內(nèi)入院的7例患者入院時(shí)血漿D-二聚體水平為2 400（795，4 156）μg/L，較經(jīng)年齡校正后的臨界值（50歲以上年齡×10μg/L）（647±93）μg/L 高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=2.875，P=0.004）。

2.3 患者肺栓塞的CT肺動(dòng)脈造影表現(xiàn) 雙側(cè)肺動(dòng)脈分支部分栓塞4例、右肺動(dòng)脈分支部分栓塞3例、左肺動(dòng)脈主干及分支部分栓塞1例，均為主干和（或）分支部分栓塞。

2.4 患者雙下肢血管B超結(jié)果 確診肺栓塞后行雙下肢血管B超檢查，所有患者的下肢深靜脈均未發(fā)現(xiàn)血栓形成。

2.5 肺栓塞臨床可能性評(píng)估、嚴(yán)重程度評(píng)估 所有患者的肺栓塞臨床可能性評(píng)估量表（簡(jiǎn)化版Wells評(píng)分）評(píng)分值均為0或1分，肺栓塞簡(jiǎn)化版嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分值均為0或1分。

2.6 患者肺栓塞的治療及預(yù)后 所有患者肺栓塞確診時(shí)均行頭顱CT復(fù)查，血腫穩(wěn)定7例，其中予短期（5～9d）足量低分子量肝素鈣針（100IU/kg，2次/d）抗凝 4例，予低劑量（3 300～4 400IU，2次/d）抗凝治療 3例；血腫不穩(wěn)定1例（為枕葉出血），暫未抗凝，監(jiān)測(cè)血漿D-二聚體水平有持續(xù)升高（從18 648μg/L上升至24 400μg/L），復(fù)查CT肺動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)肺栓塞范圍擴(kuò)大（從兩下肺動(dòng)脈分支延及左上肺動(dòng)脈分支），血腫穩(wěn)定后予預(yù)防量低分子量肝素抗凝（4 400 IU，1次/d）。所有患者抗凝過(guò)程均無(wú)再發(fā)顱內(nèi)出血及肺栓塞。出院后繼續(xù)低劑量低分子量肝素抗凝4例，預(yù)防量低分子量肝素抗凝1例，改利伐沙班片抗凝3例；生活自理5例，需照顧2例，臥床1例。

3 討論

肺栓塞是指栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病，可導(dǎo)致呼吸循環(huán)功能障礙，臨床癥狀取決于栓子的大小、數(shù)量、栓塞的部位。輕者雖無(wú)癥狀或癥狀輕微，但Tzoran等[3]研究發(fā)現(xiàn)合并無(wú)癥狀性肺栓塞的深靜脈血栓形成患者，后期出現(xiàn)肺栓塞臨床癥狀的概率較未合并者幾乎高出5倍；也有報(bào)道存在無(wú)癥狀性肺栓塞的患者死亡率可高達(dá)30%[4]，如何早期識(shí)別無(wú)癥狀性肺栓塞受到越來(lái)越多的關(guān)注。CT肺動(dòng)脈造影為早期診斷肺栓塞的有效手段，但具有費(fèi)用高、輻射損傷較大、存在造影劑相關(guān)性不良反應(yīng)等缺點(diǎn)，不適合短期內(nèi)反復(fù)檢查。腦出血急性期患者病情重，應(yīng)盡量避免搬動(dòng)，故CT肺動(dòng)脈造影適合高度懷疑肺栓塞需明確診斷患者。本文以自發(fā)性腦出血急性期并發(fā)無(wú)癥狀肺栓塞患者為研究對(duì)象，探討腦出血急性期患者并發(fā)無(wú)癥狀肺栓塞的可能風(fēng)險(xiǎn)及監(jiān)測(cè)指標(biāo)，由此篩選出急需CT肺動(dòng)脈造影檢查的患者；同時(shí)對(duì)治療預(yù)后進(jìn)行分析，為臨床處理提供思路。

腦出血導(dǎo)致的肢體癱瘓，是靜脈血栓栓塞的最重要危險(xiǎn)因素[5]。本組8例患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損為輕、中度，大部分患者無(wú)嚴(yán)重癱瘓卻有意識(shí)障礙或使用鎮(zhèn)靜劑。意識(shí)障礙及使用鎮(zhèn)靜劑可導(dǎo)致臥床時(shí)間延長(zhǎng)、肢體活動(dòng)減少，因而靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，無(wú)癥狀肺栓塞發(fā)生機(jī)會(huì)增加。

本組8例患者采用簡(jiǎn)化版Wells評(píng)分肺栓塞臨床可能性均小、雙下肢血管B超檢查均未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成，可見(jiàn)常規(guī)臨床可能性評(píng)估量表對(duì)腦出血患者是否并發(fā)無(wú)癥狀肺栓塞價(jià)值不大。所有患者的肺栓塞確診源于發(fā)現(xiàn)無(wú)其他原因可解釋的血漿D-二聚體水平升高，由此進(jìn)一步CT肺動(dòng)脈造影檢查明確。血漿D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，對(duì)靜脈血栓栓塞診斷有高度靈敏度，但特異度不足。血漿D-二聚體升高原因眾多，本組發(fā)病72h內(nèi)入院患者7例，入院時(shí)血漿D-二聚體水平高于經(jīng)年齡校正的臨界值，支持腦卒中患者急性期D-二聚體較正常人群高的研究結(jié)果[6-7]。以上結(jié)果提示腦出血急性期存在凝血纖溶異常，是否并發(fā)肺栓塞無(wú)法使用常規(guī)陰性或陽(yáng)性判定界值（500μg/L）或經(jīng)年齡校正的臨界值（適用于50歲以上患者）進(jìn)行判定。本組肺栓塞確診時(shí)血漿D-二聚體水平明顯高于入院時(shí)水平，提示血漿D-二聚體水平可作為腦出血急性期并發(fā)無(wú)癥狀性肺栓塞的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)，其進(jìn)行性升高需警惕無(wú)癥狀肺栓塞的發(fā)生。抗凝后，血漿D-二聚體水平在治療7d明顯下降；1例反復(fù)顱內(nèi)出血患者，監(jiān)測(cè)D-二聚體水平有持續(xù)升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺栓塞進(jìn)展，提示D-二聚體水平也可作為肺栓塞病情變化的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

目前公認(rèn)的肺栓塞治療為溶栓及抗凝，因存在出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，腦出血患者并發(fā)肺栓塞治療處于兩難境地，抗凝治療的有效性與安全性尚未得到充分的臨床資料證實(shí)。急性肺栓塞抗凝治療的目的在于預(yù)防早期死亡和靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)，有學(xué)者建議按照有癥狀的肺栓塞來(lái)治療無(wú)癥狀性肺栓塞患者[8]。Clark等[9]研究表明高血壓性腦出血并發(fā)肺栓塞長(zhǎng)期、高強(qiáng)度的抗凝，顱內(nèi)再出血將增加7～10倍。和雪改[10]等報(bào)道不同劑量低分子肝素對(duì)于肺栓塞的療效并無(wú)差異，低劑量組再出血率和30d死亡率少于足量抗凝組；本組7例短期（＜2周）足劑量或低劑量低分子量肝素抗凝均安全有效。目前認(rèn)為，腦出血患者在24～48h內(nèi)經(jīng)CT掃描確認(rèn)血腫未擴(kuò)大的情況下，開(kāi)始應(yīng)用低分子量肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞可能是安全有效的[11]。本組1例腦葉反復(fù)再出血患者，血腫穩(wěn)定后予預(yù)防劑量的低分子量肝素抗凝未出現(xiàn)顱內(nèi)再出血，肺栓塞未進(jìn)展，提示對(duì)反復(fù)顱內(nèi)再出血患者，血腫穩(wěn)定后預(yù)防劑量抗凝可作為一種治療選擇。

腦出血患者臨床治療中應(yīng)注意意識(shí)障礙、使用鎮(zhèn)靜劑對(duì)臥床時(shí)間的影響，在進(jìn)行靜脈血栓栓塞臨床癥狀觀察、臨床可能性評(píng)估的同時(shí)，需加強(qiáng)血漿D-二聚體水平監(jiān)測(cè)，包括對(duì)已進(jìn)行預(yù)防的患者。無(wú)其他原因可解釋的血D-二聚體持續(xù)升高，提示并發(fā)無(wú)癥狀肺栓塞可能，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血管檢查明確診斷。腦出血急性期血腫穩(wěn)定后，低分子量肝素治療無(wú)癥狀肺栓塞可能是安全有效的。