李浩賢，林華慶，陳靖文，王利媛

(廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院廣東省藥物新劑型重點實驗室，廣州 510006)

腫瘤是人類死亡的主要原因之一，對腫瘤的防治是目前重要的公共衛(wèi)生問題。之所以傳統(tǒng)的載藥系統(tǒng)對腫瘤的治愈率低，一方面是因為傳統(tǒng)的載藥系統(tǒng)靶向性不強(qiáng)，在體內(nèi)沒有達(dá)到一定的特異性分布，導(dǎo)致機(jī)體自身的正常細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p害，尤其對造血系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響腫瘤治療效果[1-2]；另一方面是因為傳統(tǒng)的載藥系統(tǒng)難以克服腫瘤組織弱酸性、蛋白質(zhì)和酶表達(dá)高，溫度梯度異常，核內(nèi)體和溶酶體有不同的酸性條件等獨特的微環(huán)境[3]，停留時間短，藥物不能被有效地遞送到腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部，導(dǎo)致藥物有效率不高。如何能把藥物安全高效地運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮作用是目前腫瘤治療亟待解決的難題，因此腫瘤的治療需要新的載藥系統(tǒng)。近年來，研究者逐漸把研究重點轉(zhuǎn)移到碳納米材料領(lǐng)域，并取得較大進(jìn)展。

碳納米材料是一種具有廣闊前景的新興治療工具與載藥材料。碳納米材料是指由碳元素構(gòu)成，至少一個三維尺寸為1～100 nm的天然或人工材料。由于具有sp2或sp3雜化軌道，每種碳納米材料具有獨特的結(jié)構(gòu)與功能[4]。碳納米材料難溶于水溶液，生物親和性不高，需根據(jù)運(yùn)載目的通過共價鍵和非共價鍵表面修飾的方法進(jìn)行改善。前者主要利用碳納米材料表面的缺陷(主要是含氧官能團(tuán))及芳香環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，但受可用化學(xué)反應(yīng)類型及可用于修飾的官能團(tuán)的數(shù)量限制，會破壞碳納米材料的結(jié)構(gòu)。非共價鍵修飾包括π-π相互作用、疏水相互作用及氫鍵相互作用等超分子相互作用力，可不受上述限制，不僅能保持碳納米材料的結(jié)構(gòu)，還可以增強(qiáng)碳納米材料的分散性與生物相容性并賦予其新的物理化學(xué)特性[5]。經(jīng)過修飾的碳納米材料作為藥物載體，具有比表面積大、光學(xué)性質(zhì)獨特、生物相容性好、毒性低的特點，能夠利用載體的屏蔽作用保護(hù)藥物[2]，增強(qiáng)藥物的靶向性、溶解性與體內(nèi)外穩(wěn)定性，而且由于具有高滲透長滯留效應(yīng)[6]，容易被腫瘤細(xì)胞攝取，能長時間聚集于腫瘤組織中，延長作用時效。碳納米材料主要包括準(zhǔn)零維量子性結(jié)構(gòu)[7]的量子點、一維量子性結(jié)構(gòu)[8]的碳納米管、二維量子性結(jié)構(gòu)[9]的氧化石墨烯和三維量子性結(jié)構(gòu)[10]的介孔碳納米球等，本文著重對以上碳納米材料用于腫瘤藥物的遞送與安全的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 量子點(quantum dots,QDs)

QDs是指顆粒半徑小于其激子波爾半徑的納米晶粒，三維空間尺寸都小于100 nm，它們的粒子尺寸在2～10 nm之間[11-12]。QDs主要有碳量子點與石墨烯量子點兩種類型[13]，其光致發(fā)光以及光穩(wěn)定性有利于監(jiān)測體內(nèi)藥物遞送以及腫瘤診斷，常用于靶向載藥、生物成像、免疫分析與檢測和生物分子標(biāo)記等領(lǐng)域[14]。當(dāng)前QDs在藥物遞送中的應(yīng)用集中在兩個領(lǐng)域：作為藥物的載體以及用于標(biāo)記、追蹤藥物遞送[15]。

1.1 碳量子點(carbon quantum dots,CQDs)

2004年科學(xué)家在單壁碳納米管純化中發(fā)現(xiàn)了CQDs[16]。與其他量子點相比，CQDs具有高化學(xué)穩(wěn)定性、低毒性、能吸收寬帶光、光致發(fā)光特性優(yōu)異等性質(zhì)[17]。CQDs表面富含羧基，因此有較好的水溶性以及生物相容性，且能低成本大規(guī)模合成[13]。此外，CQDs適合表面鈍化，能被多種聚合物、無機(jī)、有機(jī)、生物材料進(jìn)行化學(xué)修飾[18]。Gong等[19]研制了磷和氮雙摻雜空心CQDs。小粒徑，中空結(jié)構(gòu)和具有豐富氮基團(tuán)的特點賦予了CQDs熒光特性，可作為體內(nèi)外藥物監(jiān)測。同時，作為多柔比星(doxorubicin，DOX)的載體，能增強(qiáng)DOX的核內(nèi)遞送和腫瘤積聚，有效抑制腫瘤生長。經(jīng)過修飾后的CQDs不僅能夠進(jìn)行治療檢測，而且能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境觸發(fā)藥物靶向釋放的作用。Feng等[20]利用RGD肽修飾的CQDs裝載順鉑IV，并在表面通過苯甲酰亞胺鍵與甲氧基聚乙二醇(mPEG)連接，得到pH/氧化還原雙響應(yīng)CQDs載體。在腫瘤細(xì)胞外環(huán)境pH(6.5～6.8)中，苯甲酰亞胺鍵斷裂，mPEG脫落，RGD肽得以暴露，后者靶向作用于腫瘤細(xì)胞的整合素，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞對該復(fù)合物的內(nèi)化作用，順鉑IV前藥在腫瘤細(xì)胞中被還原成順鉑產(chǎn)生治療作用。

1.2 石墨烯量子點(graphene quantum dots,GQDs)

GQDs是將二維結(jié)構(gòu)的石墨烯轉(zhuǎn)換成準(zhǔn)零維結(jié)構(gòu)的量子點，保持了石墨烯固有的層狀結(jié)構(gòu)基元，橫向尺寸較小，外圍羧基豐富，與生物體系更加相容[21-22]。GQDs具有類似CQDs的性能，同時又避免了CQDs在尺寸效應(yīng)和準(zhǔn)球形結(jié)構(gòu)方面的限制[14]。Wang等[23]提出，GQDs能在沒有任何修飾的情況下具有良好的藥物遞送能力。但是GQDs仍存在水溶性差、量子產(chǎn)率低的問題，需要通過合理的修飾來提高GQDs各方面的性能[14]。Wo等[24]在羧基化的GQDs上結(jié)合磁性納米球，裝載DOX。GQDs在體系中起到光動力學(xué)和藥物遞送的作用，GQDs在近紅外激光照射下產(chǎn)生光熱效應(yīng)，有效地破壞腫瘤細(xì)胞。在磁性納米球作用下，起到磁場介導(dǎo)的機(jī)械刺激，光熱損傷，光動力毒性和化療的協(xié)同作用，可同時多方摧毀腫瘤細(xì)胞。GQDs作為納米載體，由于在實體瘤中存在滯留效應(yīng)，延長其裝載藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)，更好地殺死腫瘤細(xì)胞。Khodadadei等[25]在氮摻雜GQDs(N-GQDs)上裝載甲氨蝶呤(MTX)，該復(fù)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞和被排出的速度均比游離MTX緩慢，因此其作用時間更長且對腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

Chong等[26]發(fā)現(xiàn)GQD和GQD-PEG在細(xì)胞水平上均具有良好的生物相容性。HeLa細(xì)胞和A549細(xì)胞在160 μg/mL GQD-PEG作用24 h后，細(xì)胞有95%以上存活。GQD質(zhì)量濃度高達(dá)640 μg/mL時，細(xì)胞存活率約為85%，GQD組的LDH釋放和ROS水平與對照組相當(dāng)，無明顯的細(xì)胞毒性。每隔1天給小鼠注射GQD-PEG 20 mg/kg，14 d后各組小鼠均存活，且臟器外觀與對照組無明顯差異，表明GQD體積小、氧含量高，在體外和體內(nèi)均無明顯毒性，可通過腎臟迅速代謝，并保留在腫瘤中。

2 碳納米管(carbon nanotubes,CNTs)

CNTs一般分為兩種類別：由單圓柱石墨烯組成的單壁碳納米管(single-walled carbon nanotube,SWCNTs)以及由多層石墨烯片組成的多壁碳納米管(multi-walled carbon nanotubes,MWCNTs)[27]。CNTs的圓柱狀結(jié)構(gòu)與細(xì)胞多點接觸，有利于攜帶藥物進(jìn)行跨膜滲透，并有效促進(jìn)藥物穿過血-腦脊液屏障。與脂質(zhì)體等傳統(tǒng)給藥載體相比，其超高的比表面積大大提高了載藥量，能攜帶大量不同分子的和具有易被靶細(xì)胞捕獲的結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物，能通過內(nèi)吞介導(dǎo)機(jī)制或內(nèi)吞獨立機(jī)制(膜融合，擴(kuò)散或直接孔隙運(yùn)輸)進(jìn)入細(xì)胞，避免被細(xì)胞泵排出[28-30]。此外，CNTs具有較強(qiáng)的吸收光強(qiáng)以及光致發(fā)光特性，能在近紅外光照射下產(chǎn)生光熱效應(yīng)，能夠與其攜載的藥物共同作用于腫瘤，增強(qiáng)破壞腫瘤細(xì)胞的能力。CNTs已被作為多種抗腫瘤藥物的載體進(jìn)行大量研究，常裝載順鉑、卡鉑等鉑類藥物，多柔比星、表柔比星等蒽環(huán)類藥物，紫杉醇等其他藥物[31]，進(jìn)行卵巢癌、肝癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞的研究。

但CNTs對細(xì)胞沒有親和力且難溶于水溶液，易聚集在細(xì)胞和組織中，產(chǎn)生強(qiáng)毒性，必須對CNTs進(jìn)行羧基化、氨基化或用殼聚糖等高分子聚合物進(jìn)行修飾后，增強(qiáng)其分散性與腫瘤靶向性，才能搭載如藥物分子、質(zhì)粒、RNA、蛋白質(zhì)等活性因子靶向作用于腫瘤細(xì)胞[32-33]。Yu等[34]在一項研究中用殼聚糖與透明質(zhì)酸(hyaluronicacid，HA)修飾的SWCNTs裝載紫杉醇。殼聚糖增加了CNTs的生物相容性，HA增加了CNTs的腫瘤靶向性。該復(fù)合物對A549人肺腫瘤細(xì)胞系具有高毒性，對正常細(xì)胞表現(xiàn)出低毒性，對于肺癌的治療有較強(qiáng)的選擇性。此外，由于CNTs管內(nèi)與管外均能載藥，且管內(nèi)載藥具有易于控制藥物釋放以及保護(hù)藥物到達(dá)靶點的優(yōu)勢，但常規(guī)的CNTs內(nèi)徑較小，大大地限制了CNTs的管內(nèi)載藥。孟艾等[35]制備了大內(nèi)徑MWCNT，載藥率可達(dá)70.97%。管壁表面負(fù)載靶向分子與熒光標(biāo)記分子，管內(nèi)負(fù)載抗腫瘤藥物，再利用長度短的同源CNTs封堵藥物釋放通道。藥物從CNTs末端開口與側(cè)壁空洞釋放，實現(xiàn)藥物的緩釋。

與其他碳納米材料類似，CNTs細(xì)胞毒性與其含有的金屬雜質(zhì)、長度、比表面積、分布狀態(tài)、功能化、質(zhì)量濃度以及細(xì)胞類型等因素有關(guān)。CNTs表面豐富的羧基會增加CNTs的細(xì)胞毒性，MWCNTs對HepG2細(xì)胞的殺傷作用隨MWCNTs長度的減小而增加。經(jīng)過修飾后毒性能明顯減小，長度小于300 nm的MWCNTs經(jīng)PEG修飾后具有較好的生物相容性[3]。CNTs的細(xì)胞毒性與其質(zhì)量濃度有密切關(guān)系。細(xì)胞的活性隨著CNTs質(zhì)量濃度的增加而減小，細(xì)胞分泌乳酸脫氫酶(LDH)隨著SWCNTs質(zhì)量濃度增加呈上升趨勢[36]。

3 氧化石墨烯(graphene oxide,GOs)

自從2004年石墨烯被發(fā)現(xiàn)之后[37]，石墨烯及氧化石墨烯得到了廣泛的研究。GOs仍保持石墨烯的層狀結(jié)構(gòu)，可進(jìn)行與石墨烯類似的碳骨架功能化、元素?fù)诫s進(jìn)行共價鍵改性。此外，由于GOs在每一層的石墨烯單片上引入了許多氧基功能團(tuán)，其邊緣處的羧基和羰基等基團(tuán)以及基底面上的環(huán)氧基和羥基能與不同的靶向物質(zhì)結(jié)合，可經(jīng)由各種與含氧官能團(tuán)的反應(yīng)進(jìn)行共價鍵結(jié)合以及通過氫鍵與π-π鍵等進(jìn)行非共價鍵結(jié)合而改善本身性質(zhì)[38-41]，性質(zhì)較石墨烯活潑，更常用于腫瘤藥物的遞送。

Zhang等[42]把生物靶分子奧曲肽結(jié)合在PEG修飾的GOs上，該復(fù)合物毒性低、體內(nèi)穩(wěn)定性好，能夠?qū)崿F(xiàn)生長抑素受體介導(dǎo)的腫瘤特異性靶向給藥。裝載DOX后，能顯著改善腫瘤細(xì)胞特異性細(xì)胞攝取，而且由于具有強(qiáng)烈的近紅外吸收能力，能進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤的光熱消融，實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的聯(lián)合治療。Yang等[43]用羧甲基殼聚糖(CMC)修飾GOs，結(jié)合HA和異硫氰酸熒光素(FI)，得到GO-CMC-FI-HA復(fù)合物，用該復(fù)合物裝載DOX以研究體外釋放行為。結(jié)果表明，該復(fù)合物載藥量高，借助HA的腫瘤靶向性將DOX輸送到過度表達(dá)CD44受體的HeLa細(xì)胞中，在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境下藥物釋放率明顯高于pH較高的生理條件，實現(xiàn)DOX的可控釋放。上述研究表明功能化的GOs在抗腫瘤藥物靶向遞送、控釋以及聯(lián)合治療上具有較大的應(yīng)用價值，但是目前所報道GOs所負(fù)載的藥物多為小分子，對于大分子藥物靶向運(yùn)載的研究還有待發(fā)展。

Zheng等[44]發(fā)現(xiàn)GO納米顆粒能黏附并聚集在人肝細(xì)胞膜表面，GO納米顆粒與細(xì)胞的黏附引起細(xì)胞應(yīng)激和活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞膜皺褶、滲出和凋亡。Chong等[26]通過比較GO與GQD的體內(nèi)外毒性，發(fā)現(xiàn)GOs影響細(xì)胞膜完整性和產(chǎn)生氧化應(yīng)激。14 d中每隔1天給小鼠注射與GQD-PEG同劑量的GO-PEG，發(fā)現(xiàn)注射GO-PEG的小鼠中有1/4在第4、5、6次給藥后死亡，與注射GQD-PEG的結(jié)果截然不同?？赡苁怯捎贕O-PEG中GO在體內(nèi)聚集和在小鼠體內(nèi)形成血栓，表現(xiàn)出一定的毒性。此外，GO-PEG小鼠肝和脾的重量指數(shù)大于其他指標(biāo)，表明GO-PEG對小鼠肝和脾的慢性損傷是由于GO-PEG清除緩慢造成的。

4 介孔碳納米球(mesoporous carbon nanospheres,MCNs)

MCNs是指孔徑為2～50 nm的多孔碳納米球。雖然對于MCNs的研究比其他碳納米材料起步要晚，存在合成方法不成熟，自身存在固有疏水性等問題，限制了MCNs的應(yīng)用，但由于MCNs結(jié)合了碳質(zhì)與介孔結(jié)構(gòu)的特點，顯示出與其他碳材料和介孔材料不一樣的優(yōu)越性質(zhì)，近10年來得到廣泛研究與快速發(fā)展。

其優(yōu)越性包括：(1)具有高孔體積的三維球形結(jié)構(gòu)，比表面積大，有利于通過氧化作用在生物分子表面均勻生成官能團(tuán)，通過π-π堆積和/或與碳質(zhì)骨架的疏水相互作用高效裝載疏水性抗腫瘤藥物，為藥物分子提供較大儲存場所。相對于介孔硅材料，MCNs更適合裝載疏水性藥物，且載藥量高于其他一維二維碳納米材料[45]。此外，合適尺寸的MCNs較容易被腫瘤細(xì)胞吸收，能負(fù)載大量藥物在血液運(yùn)送，且孔結(jié)構(gòu)可調(diào)，可通過調(diào)節(jié)孔徑尺寸控制藥物釋放，且孔徑一般小于10 nm，以防藥物提前釋放。Wang等[46]設(shè)計了一種基于PEG修飾的氧化MCNs。氧化后的MCNs有更大的孔尺寸與孔體積，有利于提高載藥量。DOX分子的芳香族基團(tuán)可通過π-π堆積和疏水相互作用與碳骨架的石墨烯相互作用裝載在MCNs上。該復(fù)合物具有優(yōu)異的親水性與良好的生物相容性，有效地穿過腫瘤細(xì)胞膜，隨后釋放藥物，延長DOX在血流中的循環(huán)，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長，在惡性腫瘤晚期也表現(xiàn)出明顯的抗轉(zhuǎn)移作用。(2)低旋轉(zhuǎn)能，容易與實體腫瘤發(fā)生均勻的相互作用，從而提高體內(nèi)傳感信號的穩(wěn)定性和靈敏度。(3)具有獨特的光學(xué)特性，能掩蓋藥物熒光強(qiáng)度，可實現(xiàn)體內(nèi)實時監(jiān)測與和分析。Li等[47]在氧化的MCNs中裝載DOX，并用單鏈DNA適配體加蓋，產(chǎn)生實時成像引導(dǎo)的按需靶向藥物遞送系統(tǒng)，可高度積累在腫瘤中，通過定量門開關(guān)閘門實現(xiàn)了對MUC1定量反應(yīng)的按需靶向藥物遞送。同時，能對細(xì)胞/液體MUC1腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行靈敏檢測，并通過“off-on”熒光實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的原位靶向成像。(4)在近紅外區(qū)域中具有優(yōu)異的熱轉(zhuǎn)換能力，已被開發(fā)為光熱轉(zhuǎn)換器，可用于腫瘤光熱化療[46,48]。(5)可受pH、光和溫度等外界條件刺激，實現(xiàn)響應(yīng)性與靶向性釋藥[49]。Zhou等[50]考察了MCNs裝載DOX對pH、光以及溫度的應(yīng)答。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著pH降低，DOX與MCNs之間的氫鍵和靜電作用減弱，溫度的升高降低了DOX與MCNs之間的相互作用，均增加了DOX的釋放。此外，在光誘導(dǎo)下，介孔結(jié)構(gòu)發(fā)生熱膨脹，也能增加釋藥量。由于腫瘤微環(huán)境為弱酸性，MCNs能有較大的釋藥量，并能利用近紅外光控制腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的釋放。磁性MCNs是如今研究的熱門之一，在外加磁場作用下，復(fù)合物能夠靶向聚集在腫瘤細(xì)胞上遞送藥物，但其入胞能力不強(qiáng)且外加磁場成本較高，常與其他載體材料協(xié)同使用，磁性MCNs的研究仍有較大的發(fā)展空間。

Zhao等[51]將Caco-2細(xì)胞暴露在MCNs中，發(fā)現(xiàn)即使MCNs質(zhì)量濃度為800 μg/mL，細(xì)胞仍有80%存活。王琳召等[52]用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和培化磷脂酰乙醇胺(DSPE-mPEG2000)修飾MCNs，發(fā)現(xiàn)修飾前后材料在50 μg/mL質(zhì)量濃度下并未表現(xiàn)出明顯細(xì)胞毒性。表明MCNs修飾前后均具有良好的生物相容性，而修飾后的MCNs能明顯減少活性氧產(chǎn)生，降低細(xì)胞氧化應(yīng)激的發(fā)生。

5 總結(jié)與展望

各種碳納米材料憑借其獨特的性質(zhì)，均在腫瘤藥物的遞送與治療具有廣闊的發(fā)展前景。光學(xué)上，QDs與CNTs具有光致發(fā)光與較強(qiáng)的吸收光強(qiáng)特性，在腫瘤成像與藥物追蹤檢測更加突出，而MCNs的熒光熄滅能力，可實現(xiàn)體內(nèi)藥物實時監(jiān)測與分析。載藥上，與QDs和GOs相比，CNTs與MCNs分別憑借著其較大的管腔與內(nèi)壁與獨特的孔結(jié)構(gòu)，再加以上述的封堵技術(shù)，不僅大大增加了比表面積，得到較高的載藥量，而且能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的控釋與緩釋。生物安全性上,GQDs與MCNs生物安全性較高，修飾前后在較大質(zhì)量濃度劑量下也無明顯毒性且生物清除較快。而CNTs與GOs毒性相對較高，且與CNTs相比，GOs具有較低的細(xì)胞毒性[53]，均需經(jīng)過合理的修飾降低毒性后，在適當(dāng)劑量下進(jìn)行載藥。

碳納米材料作為一種新型的腫瘤治療工具，為腫瘤的診斷、治療、監(jiān)控提供了新型有效的手段，成為近年來研究的熱點，但也存在一些備受關(guān)注的問題。

(1)安全問題與生物相容性問題。梅興國課題組[54]提出“物理損傷是納米毒性的根源”新學(xué)說，認(rèn)為只有生物相容且生物可降解的納米材料才可開發(fā)為藥物載體。碳素材料雖然能夠在一定程度上減小載體的細(xì)胞毒性，但未經(jīng)修飾或修飾不完善的碳納米材料生物相容性較差，進(jìn)入體內(nèi)會產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性與細(xì)胞損傷。目前對碳納米材料的研究主要停留在分子水平、細(xì)胞水平或者整體動物水平上，對人體的長期毒性與不良反應(yīng)的研究還不夠深入，存在著材料對人體及體內(nèi)所產(chǎn)生物質(zhì)的相容性、體內(nèi)藥物動力學(xué)難以控制、劑量與給藥途徑等問題，且難以找到確切的證據(jù)支持[55]。因此今后還需探索更好的表面修飾方法降低材料毒性，提高材料的生物降解性與生物相容性，更安全有效地發(fā)揮作用。另外，還需要一系列國際性的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)與可靠的方法評價碳納米材料載藥的安全性。

(2)放大生產(chǎn)。碳納米材料在載藥方面的研究報道大部分都僅局限于實驗室研究，缺乏大規(guī)模生產(chǎn)所需要的設(shè)備、成本以及質(zhì)量控制方面的研究[56]。在工藝放大過程中，碳納米載藥材料的工藝控制難且重現(xiàn)性差，難以用傳統(tǒng)和簡單的方法加以生產(chǎn)與檢驗[57]。

(3)生物屏障。腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在抑制碳納米載藥粒子積累的生物屏障，使碳納米載藥粒子難以深入到腫瘤細(xì)胞，或易被吞噬細(xì)胞攝取而非腫瘤細(xì)胞[58]。人體內(nèi)也存在著許多影響碳納米顆粒分布與消除的生理屏障，如血-腦脊液屏障和腎系統(tǒng)等。此外，修飾后的碳納米顆粒暴露在等離子體等生物流體中，其表面會被各種生物分子所覆蓋，形成大分子冠冕，掩蓋了碳納米顆粒的靶向能力，嚴(yán)重地影響了碳納米載體的腫瘤靶向性[59]。

碳納米材料在實際應(yīng)用中存在較多困難，針對以上問題，可以從以下角度思考:(1)切勿過分追求載體的靶向性和藥物的有效性而忽略了安全性。對碳納米材料進(jìn)行有針對性的修飾，結(jié)合多種生物相容性物質(zhì)，通過合理的修飾來降低碳納米載藥系統(tǒng)對人體的毒性。(2)結(jié)合免疫方法。Tonigold等[59]利用了抗體預(yù)吸附的方法，在羧基修飾的納米粒子表面結(jié)合抗anti-CD63抗體。預(yù)吸附抗體能保持其功能，不被生物分子電暈完全交換或覆蓋，大大地減少了大分子冠冕對碳納米靶向遞藥的不良影響。

綜上所述，繼續(xù)深入探索碳納米材料的表面修飾技術(shù)及腫瘤靶向技術(shù)仍將是該領(lǐng)域的研究重點。而如何實現(xiàn)碳納米材料載藥的安全性與有效性及如何大量制備依然是實現(xiàn)碳納米材料從實驗室走向應(yīng)用過程中必須解決的難題。相信將來會有更多新的表面修飾與靶向技術(shù)能夠解決遇到的難題，碳納米材料在腫瘤藥物遞送方面將會發(fā)揮更大的作用。