陸正齊

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州510630）

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的核心成分是內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）［1］，近年來(lái)提出“神經(jīng)血管單位”（neurovascular unit，NVU）的概念，它還包括為BBB提供了結(jié)構(gòu)和功能支持的星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte，Ast）、周細(xì)胞（pericyte，PC）和細(xì)胞外基質(zhì)，神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞也參與其中［2］。在正常生理?xiàng)l件下，BBB起著“屏障”的作用，相鄰EC及細(xì)胞之間緊密連接（tight junction，TJ）使大多數(shù)分子不能自由地通過(guò)BBB。對(duì)完整性起重要作用的緊密連接蛋白（tight junction proteins，TJP）主要包括跨膜蛋白Occludin和Claudins。Occludin通過(guò)與胞膜內(nèi)的閉鎖蛋白家族（zonulaoccludens family，ZO）與細(xì)胞骨架相連。而胞外的連接粘附分子（junction adhesion molecules，JAM）也參與調(diào)節(jié)TJP的功能［3］。TJP和JAM各自形成蛋白質(zhì)復(fù)合體通過(guò)ZO錨定在由肌動(dòng)蛋白組成的細(xì)胞骨架上。這些結(jié)構(gòu)將內(nèi)皮細(xì)胞連接得更為緊密，使得外周的分子更難通過(guò)BBB。除了內(nèi)皮細(xì)胞，其他組分如Ast、PC也為BBB的完整性提供重要作用。缺血性卒中（ischemic stroke，IS）后，糖氧剝奪及隨后的再灌注損傷都迅速地使局部發(fā)生明顯的能量障礙以及產(chǎn)生大量氧化應(yīng)激產(chǎn)物［4］。BBB各組分以及因BBB受損而聚集于腦損傷部位的炎癥細(xì)胞在此環(huán)境下持續(xù)激活，通過(guò)不同的方式破壞或維持BBB的完整性。本文將通過(guò)闡述IS后腦缺血局部聚集的不同細(xì)胞的表現(xiàn)來(lái)展現(xiàn)IS后BBB的損傷，并綜述相應(yīng)的治療策略。

1 缺血性卒中過(guò)程中BBB的破壞

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞

缺血性卒中再灌注發(fā)生后，ATP產(chǎn)生不足導(dǎo)致的能量缺乏以及大量的氧化應(yīng)激產(chǎn)物活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）作為BBB的基礎(chǔ)組成細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白（actin）發(fā)生聚合、肌球蛋白輕鏈（myosin light chains，MLC）磷酸化，隨后導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白-MLC收縮和細(xì)胞骨架張力增加，細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)受損，最終使得細(xì)胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)受損，BBB滲透性增加［5］。其中Rho激酶（Rho kinase，ROCK）/MLC通路是引起肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白收縮的關(guān)鍵信號(hào)通路［6］。除了ROS能促進(jìn)該通路的激活，隨著B(niǎo)BB破壞，入侵的外周炎癥細(xì)胞以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活的細(xì)胞所分泌的炎性因子也可以持續(xù)地激活此通路，從而使得早期BBB破壞不斷加重［6-7］。此外，Caveolin-1（Cav-1）已被確定為一種參與內(nèi)吞作用，囊泡運(yùn)輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因子，研究證明糖氧剝奪（oxygen glucose deprivation，OGD）條件下可激活Cav-1，從而使得本應(yīng)在細(xì)胞間分布的Claudin-5重新分布，導(dǎo)致早期缺血性BBB破壞。另一方面，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteases，MMP）是卒中后導(dǎo)致緊密連接以及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解的強(qiáng)力因子，內(nèi)皮細(xì)胞在ROS以及炎癥因子的刺激下是卒中持續(xù)進(jìn)展中MMP的重要來(lái)源，從而導(dǎo)致BBB在MMP依賴(lài)性的途徑中不斷被破壞。

由上述可見(jiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接破壞得益于卒中發(fā)生后局部復(fù)雜的炎癥環(huán)境，此時(shí)腦損傷部位包括小膠質(zhì)細(xì)胞、Ast、PC等在內(nèi)的細(xì)胞與外周入侵的細(xì)胞在局部在這種環(huán)境下迅速被激活，分泌各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎癥因子、趨化因子等分泌蛋白誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，參與BBB的破壞與修復(fù)中［4］。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富的免疫細(xì)胞［8］。雖然在生理?xiàng)l件下小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎是靜息的，但在缺血性卒中發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞是梗死區(qū)域首先被激活的免疫細(xì)胞［9］。在卒中發(fā)生的早期，小膠質(zhì)細(xì)胞主要對(duì)細(xì)胞碎片進(jìn)行吞噬作用，表現(xiàn)出抗炎的作用。然而，當(dāng)早期BBB部分開(kāi)放后外周血中的纖維蛋白以及白蛋白等血清蛋白滲透至腦損傷部位后，附近的小膠質(zhì)細(xì)胞將被吸引至損傷部位的血管聚集，通過(guò)吞噬血管內(nèi)皮細(xì)胞使得BBB完整性進(jìn)一步受損。與此同時(shí)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在損傷部位增強(qiáng)ROS（NADPH氧化酶），細(xì)胞因子，如：白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和趨化因子（MCP-1）的釋放［9-10］。如前所述，ROS的增加使得內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)受損，而細(xì)胞因子的釋放則可直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白如Claudin-5及Occludin降解，IL-6還可以通過(guò)激活NF-κB使得內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，如：細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等表達(dá)上升，增強(qiáng)外周白細(xì)胞通過(guò)BBB向損傷部傷入侵的能力［10］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還是卒中發(fā)生后MMP主要來(lái)源之一，病理檢查已發(fā)現(xiàn)卒中患者大量MMP-9與小膠質(zhì)細(xì)胞的共定位證據(jù)［11］。

值得注意的是，近年來(lái)的研究［12-13］已經(jīng)明確在缺血性卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞以及入侵的巨噬細(xì)胞存在M1與M2兩種功能相抵的亞型（這里必須注意小膠質(zhì)細(xì)胞存在多種激活狀態(tài)，實(shí)際上并不能簡(jiǎn)單籠統(tǒng)地分為兩型）?？偟膩?lái)說(shuō)，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為致炎作用，通過(guò)分泌上述蛋白因子破壞BBB，而M2型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞則主要表現(xiàn)為抗炎作用，主要表達(dá)IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）等抗炎因子，并主要執(zhí)行清除細(xì)胞碎片、促進(jìn)梗死區(qū)中半暗帶的血管生成以及誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答無(wú)反應(yīng)性。有研究［14］表明將小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的表型極化至M2樣表型而非無(wú)差別地抑制它們，可能對(duì)缺血性卒中的預(yù)后更有利。

1.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足包被99%以上的神經(jīng)系統(tǒng)毛細(xì)血管壁，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化，間接促進(jìn)TJ的合成，并與周細(xì)胞協(xié)同維護(hù)BBB的完整性。將星形膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，后者的縫隙連接減少，緊密連接增多［2，15］。我們及其他實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)在腦組織缺血缺氧后，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，體積變大，突起增多，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）等多種蛋白表達(dá)增多，終足與內(nèi)皮細(xì)胞所形成的毛細(xì)血管壁分離，從物理形態(tài)上增加BBB的通透性［16-17］。雖然小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)在缺血性卒中后炎性因子的主要來(lái)源，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以分泌也會(huì)分泌 MMP、IFN-γ、IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎因子［18］，在幫助腦損傷部位其他細(xì)胞持續(xù)激活的同時(shí)也破壞著B(niǎo)BB的完整性。星形膠質(zhì)細(xì)胞是缺血性卒中發(fā)生后早期血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）的主要來(lái)源。研究［16，19］表明VEGF-A在缺氧條件或缺血性卒中后可引起內(nèi)皮細(xì)胞間TPJ的破壞，從而導(dǎo)致BBB通透性升高。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，早期利用抗IL-9中和抗體或是胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑可使星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的VEGF-A生成減少，從而減少BBB的破壞［16］。然而，VEGF-A可促進(jìn)新生血管的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)卒中恢復(fù)期BBB的修復(fù)并促進(jìn)局部膠質(zhì)瘢痕形成［20］。另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞也是卒中后趨化因子如CXCL-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1/CCL-2）的主要分泌細(xì)胞之一［21］。趨化因子主要通過(guò)吸引外周炎癥細(xì)胞進(jìn)入腦損傷部分從而間接地通過(guò)相應(yīng)炎性因子的增加，如：CXCL-1-中性粒細(xì)胞-MMP，來(lái)破壞BBB，但是也有研究表明，MCP-1可誘導(dǎo)Cav-1激活使得緊密連接分子Claudin-5重新分布從而增加BBB的通透性，抑制CCL-2可直接保護(hù)BBB的完整性［22-23］。

1.4 周細(xì)胞

周細(xì)胞是一組位于內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的可收縮的細(xì)胞，幾乎完全嵌入BBB的基膜內(nèi)。缺血性卒中發(fā)生后1 h周細(xì)胞便可從基膜分離并遷移，卒中后3 h，周細(xì)胞和基膜分離得更為明顯，BBB的通透性也受此影響在增加［24］。與小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞相似，在缺血缺氧環(huán)境下，周細(xì)胞胞內(nèi)大量炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞黏附分子的轉(zhuǎn)錄水平升高［25］，影響著B(niǎo)BB的通透性。但另一方面，早至缺血性卒中發(fā)生后2 h，周細(xì)胞與基膜分離的同時(shí)卻可在梗死區(qū)域的血管周?chē)l(fā)現(xiàn)大量的周細(xì)胞的快速聚集，這種聚集同時(shí)伴隨著周細(xì)胞血小板源性生長(zhǎng)因子-β（platelet-derived growth factor-β，PDGF-β）的表達(dá)上調(diào)［26］。PDGF-β可激活各種離子通道，根據(jù)代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)周細(xì)胞的收縮性，在灌注不足的情況下，擴(kuò)張的周細(xì)胞從而改善灌注［26］。而這些在血管周?chē)奂闹芗?xì)胞大多來(lái)源于骨髓周細(xì)胞祖細(xì)胞和相鄰的未成熟的周細(xì)胞，可參與至卒中恢復(fù)期血管生成與BBB的修復(fù)進(jìn)程中［27］。目前對(duì)于周細(xì)胞在缺血性卒中發(fā)生后對(duì)BBB的影響的研究仍十分有限，進(jìn)一步的研究可能找到更多的靶點(diǎn)。

1.5 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是缺血性卒中發(fā)生后外周血中最先到達(dá)腦梗死區(qū)域的細(xì)胞，我們發(fā)現(xiàn)在腦中動(dòng)脈缺血（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型小鼠梗死側(cè)吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子，包括：CXCL-1、-2、-3以及CCL-5的mRNA水平在卒中發(fā)生后迅速增加，在12 h便達(dá)高峰［28］，在趨化至梗死灶處時(shí)，中性粒細(xì)胞通過(guò)ICAM、VCAM、選擇素（selectins）E、選擇素L、整合素巨噬細(xì)胞-1抗原（macrophage-1 antigen，MAC-1）和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原（lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1）等黏附分子與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，并穿過(guò)至腦實(shí)質(zhì)［29］。近年來(lái)對(duì)缺血性卒中患者死后的腦組織病理分析中［30］發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞雖然入侵至梗死灶中，但更多的存在于血管周?chē)?，提示著中性粒?xì)胞可能不是通過(guò)直接對(duì)腦實(shí)質(zhì)的破壞而是通過(guò)影響B(tài)BB的屏障功能或NVU組成細(xì)胞的功能來(lái)影響缺血性卒中患者的預(yù)后。

中性粒細(xì)胞主要通過(guò)在跨大腦內(nèi)皮細(xì)胞遷移過(guò)程中釋放蛋白酶（如MMP，彈性蛋白酶，組織蛋白酶G和蛋白酶3等）、髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）產(chǎn)生的ROS來(lái)?yè)p傷BBB的基膜、緊密連接蛋白以及內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行從而達(dá)到增加BBB通透性的作用［30］。目前的研究對(duì)于抑制缺血性卒中發(fā)生后中性粒細(xì)胞的負(fù)性作用主要通過(guò)減少相關(guān)趨化因子、黏附分子等表達(dá)來(lái)達(dá)到抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)腦損傷組織的目的。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，如小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞一樣，中性粒細(xì)胞在缺血性卒中也可表現(xiàn)為N1及N2兩型。我們的研究［28］發(fā)現(xiàn)，在OGD條件下中性粒細(xì)胞向N1型分化，并且表達(dá)過(guò)量的中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)捕陷阱（neutrophil extracellular traps，NET）。NET是由DNA、組蛋白及蛋白酶組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其作用主要為包繞入侵細(xì)菌等病原體，引發(fā)級(jí)聯(lián)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞至病灶，在加強(qiáng)神經(jīng)元死亡的同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)其吞噬清除。而N2型細(xì)胞則相反，NET表達(dá)減少，在完成對(duì)缺氧環(huán)境的炎癥反應(yīng)后便被巨噬細(xì)胞吞噬，在此過(guò)程中對(duì)并不加劇對(duì)神經(jīng)元的損傷，其表達(dá)的與BBB破壞相關(guān)的炎性因子也有所下降。目前我們?nèi)圆磺宄行粤＜?xì)胞的分型對(duì)BBB的保護(hù)作用機(jī)制，但如小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞一樣，誘導(dǎo)向N2型分化可能對(duì)BBB具有保護(hù)作用。

1.6 T淋巴細(xì)胞

免疫因素在卒中后的腦損傷中發(fā)揮重要作用。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為在缺血性卒中過(guò)程中T細(xì)胞對(duì)血腦屏障的作用更多是通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞間接發(fā)揮作用。Gelderblom等［31］發(fā)現(xiàn)早期進(jìn)入腦梗死實(shí)質(zhì)的CD4+T細(xì)胞通過(guò)分泌干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）刺激巨噬細(xì)胞分泌TNF-α并聯(lián)合來(lái)源于γδ T細(xì)胞的IL-17刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量的CXCL-1，從而增加中性粒細(xì)胞趨化至梗死區(qū)。我們的實(shí)驗(yàn)［16］也發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于缺血性卒中后外周血表達(dá)比例升高的Th（T helper）9細(xì)胞的IL-9直接刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞可增加細(xì)胞分泌VEGF-A，從而加重BBB的破壞。

另一方面，Johnson等［32］發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白的除解，隨后導(dǎo)致BBB的通透性，雖然尚不清楚該作用依賴(lài)于神經(jīng)元或是直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，但該發(fā)現(xiàn)再次強(qiáng)調(diào)了適應(yīng)性免疫反應(yīng)在缺血性卒中可能有著不亞于固有免疫的重要地位。

2 缺血性卒中治療中保護(hù)BBB的策略

上述可見(jiàn)，在缺血性卒中發(fā)生后的急性期內(nèi)，或者說(shuō)在中樞或是外周細(xì)胞募集于梗死區(qū)域最為活躍的3天內(nèi)［13，16，24］，這些細(xì)胞主要表現(xiàn)為活躍的炎癥激活狀態(tài)。目前有關(guān)于改善缺血性卒中BBB的治療大多依附于對(duì)整體腦損傷的治療當(dāng)中，如前所述，不少蛋白因子、ROS可由不同已激活的細(xì)胞分泌并且執(zhí)行著破壞BBB在內(nèi)的損傷腦組織的作用，因此必須明確目前在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或是人類(lèi)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的藥物并非單獨(dú)針對(duì)BBB保護(hù)的。

研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞具有可誘導(dǎo)的兩極，向M2及N2型分化可能有利于卒中后各組分的修復(fù)［14］，但目前治療方向仍以針對(duì)某類(lèi)分子或是某種分子為主，如針對(duì)MMP、ROS、信號(hào)通路相關(guān)分子（如MAPK通路）、趨化受體等抑制劑類(lèi)的藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可發(fā)現(xiàn)明確的作用，不但可減少BBB的通透性增加，還能明確改善動(dòng)物的死亡率及預(yù)后［33-35］，但遺憾地是不少藥物在動(dòng)物模型上表現(xiàn)十分明確的藥理機(jī)制卻無(wú)法在臨床試驗(yàn)上獲得陽(yáng)性結(jié)論，并且安全性不能得到保證。如中性粒細(xì)胞的大量入侵是致腦損傷處炎癥反應(yīng)早期迅速惡化的重要原因，針對(duì)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附的抗ICAM抗體治療，雖然在大小鼠及兔的缺血性卒中模型中得到BBB通透性下降、梗死面積減少、提高神經(jīng)功能評(píng)分等積極的結(jié)果［33，36］，但在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中該抗體（恩莫單抗）治療未能改善卒中的預(yù)后，反而增加了感染及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)［37］；同樣地，針對(duì)MAC-1分子的抗體治療在大小鼠的動(dòng)物模型中同樣均得到了BBB通透性下降、梗死面積減少、提高神經(jīng)功能評(píng)分等積極的結(jié)果［34，38］，然而，與恩莫單抗試驗(yàn)類(lèi)似，臨床試驗(yàn)中抗MAC-1抗體并未能改善卒中患者的臨床癥狀與預(yù)后［39］。此外，有研究［40-41］稱(chēng)米諾環(huán)素是MMP-2、MMP-9的抑制劑，同時(shí)可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的分泌蛋白降低小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β和NO的分泌水平，這與MCAO模型中較小的梗塞面積相關(guān)。然而，在臨床研究中關(guān)于米諾環(huán)素治療卒中患者的結(jié)果卻存在爭(zhēng)議。有研究［42］指出米諾環(huán)素可改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后，然而也有mata分析指出米諾環(huán)素對(duì)缺血性卒中患者的預(yù)后影響并無(wú)任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異［43］，這表明有表明進(jìn)一步研究米諾環(huán)素功能和特異性的必要性，也再次表明藥物在缺血性卒中保護(hù)BBB的臨床轉(zhuǎn)化存在不少的挑戰(zhàn)。

我們課題組也進(jìn)行了治療缺血性卒中的相關(guān)研究。我們發(fā)現(xiàn)IL-9可增加BBB通透性并增加動(dòng)物模型的梗死面積［16，44］，利用向腦實(shí)質(zhì)注射抗IL-9抗體可發(fā)現(xiàn)明顯的保護(hù)BBB及減少梗死體積等正向作用；另一方面，已有大量證據(jù)［45-47］證明間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stromal cells，MSC）通過(guò)減少腦損傷部位及全身炎癥反應(yīng)、保存BBB完整性等方面來(lái)增強(qiáng)患者功能恢復(fù)并改善中風(fēng)后的神經(jīng)功能，本課題組發(fā)現(xiàn)MCP-1（CCL-2）在卒中發(fā)生后在梗死區(qū)表達(dá)迅速上升［48］，基于此，我們將MSC過(guò)表達(dá)MCP-1的相應(yīng)受體CCR2，借此令更多的MSC進(jìn)入至腦梗死區(qū)，從而更好地發(fā)揮治療作用。此外，我們認(rèn)為卒中后給予二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）治療，不僅可以減少外周免疫細(xì)胞進(jìn)入梗死灶，并且使得巨噬細(xì)胞向M2型極化，增強(qiáng)其吞噬能力而減少其致炎作用［49］。

3 結(jié)論

本文通過(guò)從不同細(xì)胞在IS后的作用來(lái)闡述BBB通透性的變化情況。完整的BBB功能可以為卒中后腦損傷的恢復(fù)免受外周細(xì)胞影響的同時(shí)使局部神經(jīng)細(xì)胞從炎癥激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)修復(fù)狀態(tài)。目前對(duì)于IS后BBB的保護(hù)以及改善IS預(yù)后的臨床研究不斷更新，內(nèi)科藥物的臨床轉(zhuǎn)化仍然是目前血管內(nèi)治療以及溶栓治療時(shí)間窗或禁忌癥存在的情況下的最好辦法。因此，更多的有關(guān)卒中后BBB的修復(fù)研究仍需進(jìn)一步地探討。