薛志遠，徐 平

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)是一種多功能的細胞因子，能夠調(diào)節(jié)多種生理和病理過程，如參與胚胎發(fā)育、間質(zhì)纖維化、腫瘤發(fā)生發(fā)展和炎癥修復(fù)反應(yīng)等。TGF-β1作為TGF-β1家族成員之一參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展，如腦腫瘤、神經(jīng)炎癥、腦積水等。近年來TGF-β1與認(rèn)知障礙的相關(guān)性引起廣泛重視，作者從TGF-β1的生物學(xué)特征及對認(rèn)知障礙的調(diào)節(jié)途徑等方面進行綜述。

1 TGF-β1生物學(xué)特征以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

TGF-β家族由繆勒氏管抑制質(zhì)、骨形成蛋白、活化素、抑制素等40多種相關(guān)蛋白組成，迄今為止在哺乳動物共發(fā)現(xiàn)4種TGF-βs異構(gòu)體：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β1β2。TGF-βs蛋白由2個分子量為12.5 kDa的亞單位借二硫鍵連接成雙體產(chǎn)生，在人體中TGF-βs起初轉(zhuǎn)錄翻譯生成的是含400氨基酸殘基的前體分子(per-pro-TGF-β),在分泌前裂解掉一個信號肽生成非活性狀態(tài)的多肽鏈前體(pro-TGF-β)[1]，在離子強度改變、蛋白水解酶或者酸化的作用下，pre-pro-TGF-β N端部分氨基酸殘基被切除，轉(zhuǎn)化為具有112氨基酸殘基的活性TGF-βs[2]。TGF-β1是TGF-β家族中的最重要成員之一，激活TGF-β1通過3種典型受體(TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ)作用于靶細胞?；钚缘腡GF-βs與TβRⅡ結(jié)合后構(gòu)象將發(fā)生改變，并與TβRⅠGS結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ復(fù)合物，TβRⅡ通過自身磷酸化激活自身提高對TGF-βs的結(jié)合力并產(chǎn)生絲氨酸/蘇氨酸磷酸轉(zhuǎn)移酶的活性，使TβRⅠ的GS結(jié)構(gòu)域磷酸化激活，導(dǎo)致TβRⅠ特異性的識別和激活下游信號分子SMAD蛋白家族，從而調(diào)控多種基因及生物學(xué)的表達。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)TGF-β1廣泛分布于海馬、中央核、杏仁核、中腦、腦橋和延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。TGF-β1在神經(jīng)系統(tǒng)中的生理作用復(fù)雜且廣泛，如：促進神經(jīng)再生、延緩神經(jīng)元死亡、為神經(jīng)元提供營養(yǎng)和代謝支持、改善突觸重塑、參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等，但具體機制尚未完全清楚。Taylor等[3]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可促進小膠質(zhì)細胞的穩(wěn)態(tài)和發(fā)育，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞表型并維持免疫耐受，是神經(jīng)炎癥免疫的“調(diào)解員”，此外，少突膠質(zhì)細胞前體細胞可通過調(diào)控TGF-β1維持血腦屏障的完整性[4]。

2 TGF-β1與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

首先,TGF-β1在腦組織內(nèi)含量豐富,分布于與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬區(qū)。突觸是神經(jīng)元之間信號傳遞、結(jié)構(gòu)和功能的連接點，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟和學(xué)習(xí)記憶等生理過程中起著至關(guān)重要作用，而TGF-β1被認(rèn)為是促進突觸形成所必須的分子[5]。其次，TGF-β1在認(rèn)知障礙疾病中容易被激活并參與病理生理學(xué)過程，例如：在阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)中TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺乏與Aβ病理學(xué)和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成有關(guān)，TGF-β1通過誘導(dǎo)CDK抑制p21和p27的表達促進有絲分裂后神經(jīng)元分化對抗Aβ毒性發(fā)揮神經(jīng)保護作用之一。另外，TGF-β1可通過PI3K促進tau-磷酸化酶、糖原合酶激酶合成來預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白過度磷酸化[6]。卒中可伴有認(rèn)知障礙，Yu等[7]在缺血性腦卒中模型中發(fā)現(xiàn)TGF-β1可縮小梗死灶面積，對腦組織起保護作用，提示TGF-β1可能是缺血性腦損傷的治療靶點。總而言之，認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機制復(fù)雜，TGF-β1通過多種途徑參與認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)。

3 TGF-β1參與調(diào)節(jié)認(rèn)知障礙的途徑

3.1 TGF-β1與突觸可塑性 突觸可塑性指一定條件下通過調(diào)整其形態(tài)而改變功能的能力，海馬長時程增強(long-term potentiation，LTP)是突觸可塑性的一種表現(xiàn)形式，被證實為學(xué)習(xí)和記憶的分子底物[8]。TGF-β1是神經(jīng)保護和營養(yǎng)因子，在突觸傳遞中發(fā)揮作用，Caraci等[9]發(fā)現(xiàn)在野生小鼠體內(nèi)外源性補充TGF-β1能夠?qū)⒃缙贚TP轉(zhuǎn)化為晚期LTP，應(yīng)用特定的TGF-β1抑制劑SB431542阻斷內(nèi)源性TGF-β1信號通路將損害小鼠LTP和物體識別記憶，這說明TGF-β1在LTP和記憶的生理機制中潛在作用。也有研究證實TGF-β1調(diào)節(jié)特異性發(fā)育階段的顆粒細胞發(fā)育，形成興奮性突觸，調(diào)節(jié)突觸蛋白的表達[10]。在海馬CA1區(qū)，突觸后致密物與NMDA受體之間的相互作用的變化，將直接影響哺乳動物的學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能的改變，而TGF-β1可促進神經(jīng)元樹突向外生長，增強谷氨酸誘發(fā)電流，改變離子型NMDA受體在海馬中的表達和功能[11]。

3.2 TGF-β1與小膠質(zhì)細胞 小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)膠質(zhì)細胞的重要成員之一，通過NF-κB信號通路、Toll樣受體信號通路、MAPK信號通路、JAK-STAT信號通路、PPAR信號通路、Notch信號通路對神經(jīng)炎癥調(diào)控。TGF-β1是小膠質(zhì)細胞發(fā)揮功能和成熟的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[12]，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1抑制膠質(zhì)細胞和T細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，從而減輕AD相關(guān)的神經(jīng)變性[13]。帕金森病患者常合并路易體癡呆，出現(xiàn)波動性認(rèn)知功能障礙，Chen等[14]發(fā)現(xiàn)TGF-β1能降低多巴胺能神經(jīng)元丟失和胱天蛋白酶-3/9活化，且通過Smad3信號通路途經(jīng)抑制小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)在帕金森病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是破壞性腦卒中的一種亞型，常因高血壓導(dǎo)致腦血管破裂引起，大部分幸存者存在認(rèn)知功能障礙，甚至出現(xiàn)癡呆，Taylor等[3]研究發(fā)現(xiàn)ICH后90 d患者血漿TGF-β1升高，TGF-β1途徑激活增加，小膠質(zhì)細胞IL6基因的表達，降低TGF-β1在ICH后可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥并促進功能認(rèn)知恢復(fù)。TGF-β1可通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活化來維持血壓平穩(wěn)[15]。

3.3 TGF-β1與神經(jīng)遞質(zhì) 多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在運動、認(rèn)知功能中起重要作用。Luo等[16]發(fā)現(xiàn)TGF-β1可支持調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)元中樹突生長，TGF-β1 mRNA水平變化對多巴胺神經(jīng)元及GABA能神經(jīng)元的興奮性與抑制性平衡產(chǎn)生影響，TGF-β1表達增加可逆轉(zhuǎn)小鼠學(xué)習(xí)缺陷。此外，Tapia-González等[17]發(fā)現(xiàn)，在TGF-β1/Smad3信號通路中，下游Smad3在α-突觸核蛋白和多巴胺具有穩(wěn)態(tài)作用，且TGF-β1/Smad3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對神經(jīng)起保護作用。興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸等參與突觸興奮傳遞、學(xué)習(xí)記憶形成等過程。Koeglsperger等[18]發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TGF-β1缺乏導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白GLT-1和GLAST喪失，導(dǎo)致小鼠海馬區(qū)谷氨酸攝取減少,并且TGF-β1可減弱海馬神經(jīng)元中GluN2B介導(dǎo)的鈣信號來維持神經(jīng)元的存活及突觸重塑。同樣，乙酰膽堿是中樞膽堿能系統(tǒng)中另一種影響認(rèn)知功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，TGF-β1可通過負反饋機制下調(diào)神經(jīng)激肽1受體和毒蕈堿性ACh受體的表達[19]。

3.4 TGF-β1與腸道微生物菌群 近年來，越來越多的研究支持微生物-腸-腦軸的存在，腸道微生物群可能通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑等影響大腦的功能和行為。TGF-β家族中TGF-β1和TGF-β2與腸道微生物菌群組成相關(guān)[20]，腸道內(nèi)的部分細菌能產(chǎn)生淀粉樣蛋白，如大腸桿菌分泌的淀粉樣蛋白與Aβ42具有相似的分子結(jié)構(gòu)和免疫活性，通過與小膠質(zhì)細胞表面的TLR2受體結(jié)合釋放炎癥因子加重AD腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)[21]，而TGF-β1可調(diào)控小膠質(zhì)細胞的增殖活化，這很有可能說明TGF-β1、腸道微生物菌群及小膠質(zhì)細胞之間存在聯(lián)級反應(yīng)并參與認(rèn)知障礙過程。

3.5 TGF-β1與脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種特異性蛋白。在大腦海馬區(qū)脂聯(lián)素受體含量豐富，脂聯(lián)素可通過與脂聯(lián)素受體結(jié)合，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號通路參與調(diào)節(jié)大腦功能。Waragai等[22]研究發(fā)現(xiàn)高水平脂聯(lián)素可延緩AD進展。此外，有研究報道阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征伴有認(rèn)知障礙患者血清脂聯(lián)素含量降低[23]。研究證實，在AD、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征伴有認(rèn)知障礙患者體內(nèi)存在復(fù)雜神經(jīng)炎癥反應(yīng)，小膠質(zhì)細胞是大腦免疫反應(yīng)的第一道防線，可通過腺苷酸激活蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)等信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，而程捷瑤等[24]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過激活A(yù)MPK信號通路降低TGF-β1含量來抑制TGF-β1/Smad3通路。因此脂聯(lián)素極其有可能通過AMPK-TGF-β1-小膠質(zhì)細胞途徑實現(xiàn)對認(rèn)知障礙的調(diào)節(jié)。

綜上所述，認(rèn)知障礙的病理生理機制復(fù)雜，TGF-β1可通過多種途徑調(diào)節(jié)改善認(rèn)知功能，未來也許它將成為各種類型認(rèn)知障礙的共同治療靶點，真正實現(xiàn)TGF-β1在認(rèn)知障礙方面的臨床應(yīng)用價值。