魏娟， 劉全慧， 張喜蓮

嬰兒痙攣癥又稱West綜合征，是嬰幼兒期最常見的癲癇性腦病，發(fā)病率為2.0/10 000～3.5/10 000活產(chǎn)兒，大多數(shù)患兒在1歲以內(nèi)發(fā)病，高峰為4～6個月。主要特征為反復(fù)成串的痙攣發(fā)作、精神運(yùn)動發(fā)育遲滯及腦電圖高峰失律，嚴(yán)重可影響嬰幼兒智力及體格發(fā)育。本病預(yù)后不佳，屬于難治性癲癇。雖然目前臨床治療嬰兒痙攣癥有傳統(tǒng)和新型抗癲癇藥物、生酮飲食、激素類藥物及手術(shù)等較多方法，但尚缺乏高效統(tǒng)一的方案，近年來國內(nèi)外學(xué)者對本病進(jìn)行了多方面的研究，本文就臨床治療方面進(jìn)展，綜述如下。

1 藥物治療

1.1 促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) ACTH目前是歐美國家治療嬰兒痙攣癥的首選藥物，國內(nèi)多以ACTH和糖皮質(zhì)激素作為一線用藥。ACTH有天然和人工合成兩種制劑。美國采用天然制劑，歐洲及日本為合成制劑替可克肽。80～100 IU天然ACTH相當(dāng)于1 mg替可克肽。天然ACTH一般作用時間為12～18 h。替可克肽可以持續(xù)作用24～48 h，一般隔天使用，可能與藥效持續(xù)時間長有關(guān)，天然制劑副作用更大。替可克肽的優(yōu)點(diǎn)是價格便宜，僅為天然ACTH的1/200，且貨源相對充足[1]。ACTH的不良反應(yīng)較多，且與劑量相關(guān)，故治療劑量及療程引起廣泛關(guān)注。迄今為止，全球范圍內(nèi)對ACTH用量及療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

美國食品藥物管理局(FDA)推薦ACTH起始劑量為150 IU/(m2·d)，肌肉注射方式，每日給藥2次，連續(xù)治療2周，然后在2周內(nèi)逐漸減量至停藥[2]。英國推薦合成ACTH(替可克肽)起始劑量0.5 mg/d，肌肉注射方式，隔日1次，如果1周內(nèi)痙攣沒有得到控制，則加至0.75 mg/d，連續(xù)治療2周，然后改用口服潑尼松維持[2]。國內(nèi)推薦方案為ACTH 20 U/d，肌肉注射或靜脈注射，應(yīng)用2周，如果癥狀完全控制，改用潑尼松2 mg/(kg·d)，連用2周。如果對ACTH無反應(yīng)，ACTH可加量至30～40 U/d，再用4周，總療程為4周[3]。

王治靜等[4]對嬰兒痙攣癥患兒通過不同小劑量ACTH，A組20 IU/d，B組40 IU/d，治療4周，結(jié)果顯示有效率分別為75%，70%。腦電圖緩解率分別為40%，45%。崔晨等[5]按起始ACTH劑量不同分為大劑量組(67例)和小劑量組(131例)：大劑量組起始劑量25 IU/d，觀察2周；若有效維持原量再用2周，若無效則加量至40 U/d，再用2周。小劑量組起始劑量1 U/(kg·d)，觀察2周；若有效維持原量再用2周，若無效則加量至25 IU/d。兩組總療程均不超過4周。結(jié)果，大劑量組嬰兒痙攣癥患兒痙攣發(fā)作緩解率為37.3%(25/67)，小劑量組45.0%(59/131)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；大劑量組高度失律消失率42.2%(19/45)，小劑量組58.7%(44/75)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不同劑量應(yīng)用ACTH期間副反應(yīng)發(fā)生率分別52.2%(35/67)和32.8%(43/131)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。大劑量與小劑量ACTH對痙攣發(fā)作緩解率、腦電圖高度失律消失率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；大劑量ACTH副反應(yīng)顯著多于小劑量。朱麗娜等[6]將60例嬰兒痙攣癥患兒隨機(jī)分為小劑量組和大劑量組各30例。小劑量組ACTH 1 U/(kg·d)連用2周，治療有效，再用2周；治療無效，加量至25 U/d，再用2周，總療程4周。大劑量組ACTH起始劑量25 U/d，連用2周，治療有效，再用2周；治療無效，加量至40 U/d，再用2周，總療程4周。兩組患兒均在ACTH治療結(jié)束后改為口服潑尼松，開始劑量為2 mg/kg，移行減量，總療程為3個月。結(jié)果：大劑量組和小劑量組痙攣發(fā)作完全控制率分別為53.33%、46.67%，治療有效率分別為23.33%、26.67%，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但小劑量組高血壓、肥胖、易激惹、睡眠障礙發(fā)生率均低于大劑量組(P<0.05)。于海麗等[7]報道將78例嬰兒痙攣患兒納入研究，其中小劑量組42例給予ACTH 1 IU/(kg·d)靜脈滴注；常規(guī)劑量組36例患兒給予ACTH 25 IU/d靜脈滴注，療程均為4周。結(jié)果小劑量組與常規(guī)劑量組有效率分別為71.4%和61.1%(P>0.05)，腦電圖緩解率分別為69.0%和63.9%(P>0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.3%和38.9%(P<0.05)。結(jié)果提示小劑量ACTH短期療效明顯，不良反應(yīng)少，患兒耐受性良好。

多項(xiàng)研究顯示，小劑量和高劑量在緩解痙攣和高峰失律方面差異無顯著性，且小劑量的不良反應(yīng)的發(fā)生率與使用劑量的正相關(guān)性也被很多研究證實(shí)。故2012年美國共識提出低劑量的天然ACTH(20～30 IU)與高劑量(150 IU/m2)同樣有效，小劑量ACTH也許應(yīng)取代大劑量用于治療嬰兒痙攣癥，并且推薦激素的治療時間為1個月。2016年指南在劑量方面與其一致，同時指出長療程的ACTH(>1個月)并不優(yōu)于短療程應(yīng)用(2周)，但在預(yù)防痙攣復(fù)發(fā)方面優(yōu)于短療程應(yīng)用，且在1個療程的ACTH失敗后部分嬰兒痙攣癥患兒可在第2個療程中受益。應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥可能產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)[8]，不良反應(yīng)主要包括感染、高血壓、心律不齊、血鉀紊亂、煩躁、皮疹、浮腫、骨質(zhì)疏松、腦萎縮等，應(yīng)引起臨床工作者的密切關(guān)注。

1.2 糖皮質(zhì)激素 2016年多個國家協(xié)作的跨學(xué)科指南委員會發(fā)布了最新嬰兒痙攣癥治療指南[9]，強(qiáng)調(diào)雖然證據(jù)不足以表明其他皮質(zhì)激素優(yōu)于ACTH，但對嬰兒痙攣癥有效，指出ACTH、皮質(zhì)激素、氨己烯酸同為嬰兒痙攣癥治療的一線藥物并達(dá)成了如下治療共識：潑尼松龍40～60 mg/d口服2周，隨后在至少2周內(nèi)緩慢減停；或替可克肽40～60 IU隔日肌注2周，隨后在至少2周內(nèi)口服潑尼松龍序貫減停。我國的現(xiàn)狀是ACTH藥源短缺，價格昂貴，氨己烯酸未在大陸批準(zhǔn)上市，故更多的國內(nèi)臨床工作者選用其他皮質(zhì)激素替代ACTH作為治療首選。英國一個前瞻性研究中，107個患者隨機(jī)隔天使用替可克肽0.5 mg/d(40 IU)或氫化潑尼松40 mg/d。如果治療過程中出現(xiàn)持續(xù)痙攣發(fā)作，氫化潑尼松可增加到60 mg/d。以痙攣發(fā)作終止為標(biāo)準(zhǔn)，治療有效率分別達(dá)到76%和70%[10]。兩種治療方法在2周治療中無顯著性差異。黃哲和等[11]將嬰兒痙攣癥患兒70例隨機(jī)分為常規(guī)劑量組和沖擊治療組各35例。常規(guī)劑量組給予醋酸潑尼松片口服治療，2 mg/(kg·d)，連續(xù)服用14 d后逐漸減量，直至第8周減停，部分患兒可延長至12周。沖擊治療組治療前5d給予甲潑尼龍沖擊治療，20 mg/(kg·d)，靜脈滴注，其后治療方案與常規(guī)劑量組相同。兩組療程均為8周。結(jié)果，沖擊治療組總有效率為94.29%，明顯高于常規(guī)劑量組的71.43%(P<0.05)。兩組的腦電圖轉(zhuǎn)歸圖結(jié)果比較及不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 氨己烯酸(VGB) 氨己烯酸是人工合成的γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，主要作用是可增加大腦中GABA濃度以控制癲癇發(fā)作。其對嬰兒痙攣癥患兒的療效已被很多臨床試驗(yàn)證實(shí)，尤其對于由結(jié)節(jié)性硬化所致的嬰兒痙攣癥療效更為顯著。VGB的主要不良反應(yīng)有嗜睡、多動、易激惹、肌張力低。近年來發(fā)現(xiàn)應(yīng)用該藥可產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的視野缺損(VFD)，甚至在停用后仍可出現(xiàn)。因此，大大限制了其在歐美國家的應(yīng)用。目前在我國尚未被批準(zhǔn)上市。視野缺損的發(fā)生與劑量、療程密切相關(guān)。VGB治療嬰兒痙攣癥的劑量為(40～100)mg/(kg·d)。2010年的美國共識建議VGB的療程為6個月，并且認(rèn)為若VGB使用12周后癥狀仍無好轉(zhuǎn)，即應(yīng)停藥[12]。有研究報道，在使用VGB的同時減少眼部光照刺激和補(bǔ)充?；撬崮懿糠纸档推湟曈X毒性。而且，應(yīng)每3個月進(jìn)行視網(wǎng)膜電圖檢查，如有視野改變，酌情停用VGB。南在元等[13]在韓國Severance兒童醫(yī)院診治的46例嬰兒痙攣患者給予口服VGB治療，起始劑量為50 mg/(kg·d)，第2天加至100 mg/(kg·d)，如癥狀控制明顯，則繼續(xù)應(yīng)用3～6個月，定期復(fù)查腦電圖；如1周后無效，則加量至150 mg/(kg·d)，應(yīng)用3～6個月，隨訪時間為3～10個月。結(jié)果：VGB單藥治療總有效率為67.4%，無發(fā)作率為19.6%，復(fù)發(fā)率6.5%。

1.4 托吡酯 托吡酯可以作為治療嬰兒痙攣癥的單一或添加藥物，對于一線藥物ACTH或氨己烯酸治療無效的嬰兒痙攣癥，托吡酯是一種有效的選擇，但需注意其不良反應(yīng)，如食欲抑制、無汗、睡眠障礙、便秘等。治療嬰兒痙攣癥的起始劑量為(0.5～1.0)mg/(kg·d)，4～7 d增加1次劑量，通常為(3～5)mg/(kg·d)，甚至可在2～3周內(nèi)達(dá)到27 mg/(kg·d)[14]。

1.5 苯二氮卓類 通過其受體介導(dǎo)GABA/Cl-復(fù)合物達(dá)到抑制癲癇放電作用。比較常用藥物為氯硝西泮，宜從小劑量0.05 mg/(kg·d)開始口服或靜脈滴注，逐漸增加劑量至0.20 mg/(kg·d)。有資料顯示，單獨(dú)應(yīng)用硝西泮痙攣完全控制率為16%～46%，多發(fā)生在應(yīng)用后1～2周[15]。

1.6 維生素B6維生素B6是谷氨酸脫羧酶的輔酶，能催化谷氨酸生成GABA，有抑制受體興奮性及阻斷神經(jīng)節(jié)突觸傳導(dǎo)作用。在日本，維生素B6為嬰兒痙攣癥治療的一線藥物，美國42%的兒童神經(jīng)科醫(yī)師也將其作為常規(guī)應(yīng)用。其對于吡哆醇依賴性嬰兒痙攣癥效果好。維生素B6的不良反應(yīng)較輕，主要為胃腸道癥狀，停藥后大部分可消失，也可通過減量或停藥來減輕副作用。

1.7 丙戊酸、左乙拉西坦 通常作為添加藥物治療嬰兒痙攣癥。近年來，關(guān)于應(yīng)用丙戊酸和左乙拉西坦治療嬰兒痙攣癥的報道較少。

1.8 唑尼沙胺 該藥在我國尚未批準(zhǔn)上市。有研究顯示，劑量4～32 mg/(kg·d)，痙攣完全控制率26%～41%[16]。其主要副作用為困倦、消化功能失調(diào)、尿路結(jié)石等。

2 生酮飲食治療

生酮飲食是一種由高脂肪、低碳水化合物及足夠蛋白組成的飲食方案。它通過模擬饑餓狀態(tài)下機(jī)體分解脂肪產(chǎn)生酮體提供能量來治療腦部疾病。Kayyali等[17]報道，20例藥物治療失敗的嬰兒痙攣癥患兒給予生酮飲食，70%痙攣發(fā)作減少50%以上。吳革菲等[18]報道，98例嬰兒痙攣癥患兒給予生酮飲食，隨訪12個月后，痙攣控制無發(fā)作率為30.6%，并且生酮飲食治療新診斷的嬰兒痙攣癥效果比生酮飲食治療經(jīng)藥物治療失敗的嬰兒痙攣癥的效果更好。生酮飲食配制麻煩，費(fèi)用高，口感差，長期服用難以耐受，因此，目前臨床應(yīng)用還不是特別廣泛。

3 外科治療

嬰兒痙攣癥的手術(shù)適應(yīng)證與其他病因所致癲癇相同，首先是患兒必須診斷為藥物難治性癲癇，當(dāng)患兒對ACTH、強(qiáng)的松及常規(guī)抗癲癇藥治療效果不佳時，需考慮行術(shù)前評估。另外，患者的智力和認(rèn)知水平，在藥物治療無效的同時，出現(xiàn)精神運(yùn)動發(fā)育遲滯或惡化，是外科干預(yù)的重要指標(biāo)。如果有明確證據(jù)提示大腦存在彌漫性異常，尤其是缺血、缺氧性腦病造成彌漫性腦損傷或?yàn)槿栽谶M(jìn)展的退行性、代謝性疾病患兒，則不考慮手術(shù)[19]。

嬰兒痙攣癥的手術(shù)治療主要包括切除性和姑息性兩種手術(shù)方式。對有明確病因，且致癇局限，位于非功能區(qū)者，采取切除性手術(shù)；對沒有明確病因，或癇樣放電廣泛、彌散者，可采用姑息性手術(shù)，主要是胼胝體切開術(shù)，也可考慮行迷走神經(jīng)刺激術(shù)和腦深部電刺激術(shù)等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[20]。在一項(xiàng)回顧分析中，65例進(jìn)行手術(shù)治療的難治性癲癇性痙攣，71%終止發(fā)作，其中34%完全停止口服藥物[21]。

4 小結(jié)

雖然大多數(shù)嬰兒痙攣癥患兒對抗癲癇藥物存在抵抗，但在一線藥物治療無效或無法使用時，仍可采用有效性相對較高的抗癲癇藥物，如托吡酯、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等作為二線治療。藥物治療無效或不佳時也可嘗試給予生酮飲食作為單獨(dú)或添加輔助治療的治療方案。在藥物難治性嬰兒痙攣癥，符合手術(shù)適應(yīng)證的，可考慮手術(shù)治療。