劉待見，高崴崴

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450014)

原發(fā)性氣管支氣管腺樣囊性癌是肺部少見的惡性腫瘤之一，低度惡性，生長(zhǎng)緩慢，但有局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向。該病臨床發(fā)病率低，容易造成誤診漏診，為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，作者總結(jié)2001年3月至2019年3月我院收治的11例氣管支氣管腺樣囊性癌患者的臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2001年3月至2019年3月我院收治的11例氣管支氣管腺樣囊性癌患者，均有組織病理證實(shí)為腺樣囊性癌，并排除原發(fā)于唾液腺、宮頸、消化道、皮膚等組織器官的腺樣囊性癌。

1.2 臨床特點(diǎn)

1.2.1 一般資料 11例患者中，男5例，女6例；年齡21～69歲，中位年齡47.3歲；其中有抽煙史者6例。發(fā)病至確診時(shí)間5 a～3 a不等，中位確診時(shí)間為7.1個(gè)月。

1.2.2 癥狀 咳嗽、咳痰10例，氣短、呼吸困難8例，咯血或痰中帶血3例，胸痛1例，發(fā)熱4例。

1.2.3 病變部位及范圍 氣管上段1例，右主支氣管2例，右上葉支氣管1例，右中間段支氣管1例；左主支氣管3例，左上葉支氣管1例，左下葉支氣管1例；左上肺1例。

1.2.4 影像學(xué) 表現(xiàn)1例為氣管上段沿管壁橫徑環(huán)形陰影，氣管腔環(huán)形狹窄；2例右主支氣管狹窄，1例右上葉肺炎，1例右中間段占位并管腔狹窄；1例左主支氣管狹窄，1例左肺不張，1例左主上段占位、管腔狹窄并左肺肺氣腫，1例左上不張，1例左下葉肺炎，1例左上肺分葉狀結(jié)節(jié)影，邊界較清楚，累及胸膜；3例縱隔明顯腫大淋巴結(jié)。

1.2.5 氣管鏡 檢查10例均于管腔內(nèi)見新生物，均經(jīng)氣管鏡下活檢組織病理確診；1例正常支氣管樹，肺穿刺活檢組織病理確診。

1.3 治療7例行手術(shù)治療，其中右肺全切1例，右上肺葉切除1例，右中下葉切除1例；左肺全切2例，左上葉切除1例，左下葉切除1例；其中術(shù)后化療2例。單純化療1例，單純放療1例，化療并放療2例。4例氣管鏡下電凝、冷凍、鏟切等綜合治療，2例氣管支架植入術(shù)。

1.4 隨訪對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪截至2019年6月，1例失訪，10例獲得隨訪(隨訪率為91%)，其中3例死亡，隨訪時(shí)間為3～210個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為66個(gè)月。用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。

1.5 結(jié)果10例獲得隨訪患者中，1例因隆突侵犯，行化療及放療，后發(fā)生多處轉(zhuǎn)移，因呼吸衰竭死亡，存活時(shí)間29個(gè)月。6例術(shù)后患者，1例術(shù)后28個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，行化療，后出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，因多臟器功能衰竭死亡，存活時(shí)間61個(gè)月；1例術(shù)后患者發(fā)生原位復(fù)發(fā)并發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，目前帶瘤生存，未行放化療；其余手術(shù)患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象。1例氣管上段腫瘤放療后6 a原位復(fù)發(fā)，氣管支架植入，現(xiàn)出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，總生存時(shí)間已達(dá)121個(gè)月。1例化療患者，治療不規(guī)律，合并胸腔積液、心包積液，因呼吸循環(huán)衰竭死亡，生存時(shí)間62個(gè)月；1例化療后66個(gè)月復(fù)發(fā)并縱隔侵犯，放療后5個(gè)月，目前尚穩(wěn)定。統(tǒng)計(jì)所有患者生存時(shí)間，1 a生存率100%、3 a生存率90%、5 a生存率80%。

2 討論

氣管支氣管腺樣囊性癌是一種罕見的肺部惡性腫瘤，屬于涎腺型腫瘤，起源于氣管-支氣管黏膜下腺體，發(fā)病率低，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，其發(fā)病率不足肺部原發(fā)腫瘤的1%[1-2]，發(fā)病無(wú)明顯性別差異，發(fā)病年齡高峰40～50歲[1]。本組患者發(fā)病情況與既往文獻(xiàn)類似。

氣管支氣管腺樣囊性癌首發(fā)癥狀表現(xiàn)不特異性，瘤體多發(fā)生于中央氣道，主要表現(xiàn)為氣道刺激、氣道阻塞癥狀，咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難、發(fā)熱等。由于癥狀不特異[3]，瘤體呈管腔內(nèi)或沿管壁生長(zhǎng)，極易發(fā)生漏診[4]。本組患者中主要癥狀亦為咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難、發(fā)熱；本組患者咯血者3例，多為痰中帶血，考慮與腺樣囊性癌生長(zhǎng)緩慢，發(fā)生壞死的情況較少有關(guān)。本組患者中，1例患者因反復(fù)咳嗽、咳痰，多家醫(yī)院就診，反復(fù)胸部CT檢查，確診前病程長(zhǎng)達(dá)3 a。氣管支氣管腺樣囊性癌的診斷有賴于CT發(fā)現(xiàn)氣道病變，并主要借助于氣管鏡檢查及活檢組織病理明確，因此提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)纖維支氣管鏡檢查對(duì)確診氣管支氣管腺樣囊性癌尤為重要。本組11例患者均由氣管鏡下組織活檢、病理明確診斷。

手術(shù)是氣管支氣管腺樣囊性癌的公認(rèn)的首選治療方法。較大樣本調(diào)查研究表明手術(shù)患者5 a、10 a總生存時(shí)間與疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均明顯高于非手術(shù)患者[5]。但由于氣管支氣管腺樣囊性癌常向周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，尤其傾向浸潤(rùn)周圍血管神經(jīng)束，手術(shù)邊界難定，術(shù)后切緣陽(yáng)性率可達(dá)45.8%～63%[6-7]，是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素。

氣管支氣管腺樣囊性癌屬于放療敏感性腫瘤[8]。多數(shù)研究已經(jīng)顯示，對(duì)于手術(shù)切緣陽(yáng)性或無(wú)法手術(shù)患者，術(shù)后輔助放療或單純放療是一種有效治療手段。有研究顯示單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的5 a總生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但術(shù)后放療患者中78.6%為R1和R2切除，而單純手術(shù)患者中R1和R2切除僅占21.4%，提示患者可從術(shù)后放療中獲益[5]。Hu等[9]分析發(fā)現(xiàn)下呼吸道腺樣囊性癌接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的R1切除患者與接受單純手術(shù)的R0切除患者療效相當(dāng)，Je等[10]研究發(fā)現(xiàn)，接受術(shù)后放療患者中切緣陽(yáng)性率84.6%，但在接近10 a的隨訪期間無(wú)局部復(fù)發(fā)，這2項(xiàng)研究均表明術(shù)后放療可以控制殘留病灶。另有研究顯示，1例不可手術(shù)支氣管腺樣囊性癌患者行大分割放療，獲得疾病完全緩解達(dá)1 a余[11]。劉春雷等[12]報(bào)道1例不可手術(shù)氣管腺樣囊性癌患者放療后3 a，局部腫瘤完全緩解，并未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以上研究均提示放療可以作為氣管支氣管腺樣囊性癌的有效治療手段。

多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道單純化療對(duì)氣管支氣管腺樣囊性癌的療效不佳[6]，更多的證據(jù)顯示放化療聯(lián)合對(duì)氣管腺樣囊性癌療效確切，汪小沅等[6]報(bào)道4例接受單純放療或聯(lián)合化療的患者中位生存時(shí)間為76個(gè)月。Allen等[13]的研究結(jié)果顯示同步放化療是不可手術(shù)下呼吸道腺樣囊性癌有效的治療手段。王雨薇等[14]報(bào)道1例晚期氣管腺樣囊性癌患者放化療聯(lián)合治療，取得部分緩解，復(fù)發(fā)后對(duì)放化療仍有效。

隨著支氣管鏡介入技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)支氣管鏡冷凍、高頻電、激光、氬等離子體凝固術(shù)、支架置入等介入技術(shù)，能夠迅速通暢氣道，緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間，是一種行之有效的治療手段[15-17]。

本組氣管支氣管腺樣囊性癌患者中，共7例手術(shù)治療，截止隨訪時(shí)間，4例術(shù)后患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象；1例術(shù)后復(fù)發(fā)患者，化療效果不滿意；3例未手術(shù)患者，行化療或(和)放療，均復(fù)發(fā)；4例患者行氣管鏡下介入治療，采取電凝、冷凍、支架植入等技術(shù)，多以減輕癥狀為主?？傮w看，本組患者手術(shù)治療效果較好，放化療后均復(fù)發(fā)。與文獻(xiàn)研究一致。

近年來(lái)，不斷探索氣管支氣管腺樣囊性癌新的治療方法，多項(xiàng)研究已完善氣管支氣管腺樣囊性癌基因檢測(cè)及程序性死亡受體-配體1(PD-L1)蛋白檢測(cè)。有研究報(bào)道了1例80歲老年女性肺腺樣囊性癌患者出現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變(p.L747-T751del缺失突變)，對(duì)一代酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼有效[18]。但更多報(bào)道顯示：EGFR突變率低，PD-L1蛋白表達(dá)陽(yáng)性也很低[19]。2016年，Huo等[20]在24例原發(fā)肺腺樣囊性癌患者中通過(guò)桑格測(cè)序法、二代基因檢測(cè)等方法行EGFR、KRAS等突變檢測(cè)，24例患者均未發(fā)現(xiàn)基因突變檢測(cè)。本組中，有2例患者送組織標(biāo)本肺癌相關(guān)基因測(cè)定，也未發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的結(jié)果。盡管相關(guān)基因測(cè)定陽(yáng)性率低，仍需完成并收集更多氣管支氣管腺樣囊性癌的肺癌基因測(cè)定的研究，以便更好確定可獲益的患者，提高療效。

氣管支氣管腺樣囊性癌屬于惰性生長(zhǎng)腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，局部侵襲性強(qiáng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見，易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病程長(zhǎng)，患者生存時(shí)間長(zhǎng)。盡管遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見，但由于氣管支氣管腺樣囊性癌生長(zhǎng)緩慢的特性，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后部分患者仍可長(zhǎng)期生存[10]，其預(yù)后與氣管受累情況、病灶大小、腫瘤T分期及早期手術(shù)治療有關(guān)[21]。本組患者中，最長(zhǎng)生存時(shí)間210個(gè)月，為1例術(shù)后患者，屬于手術(shù)治愈；4例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間均超過(guò)4 a。

綜上所述，氣管支氣管腺樣囊性癌臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷多需要?dú)夤茜R活檢組織病理明確。治療以手術(shù)為主，術(shù)后切緣陽(yáng)性者，放療有效，不能手術(shù)者可考慮放化療，目前單純化療效果爭(zhēng)議仍較大；氣管鏡介入治療對(duì)控制局部癥狀療效明確，為進(jìn)一步治療提供時(shí)機(jī)；隨著肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)一步，靶向治療等治療手段可能會(huì)使該類患者受益，有待進(jìn)一步深入研究。氣管支氣管腺樣囊性癌患者預(yù)后，仍有賴于早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。