扈杰杰, 俞洋, 王曉稼

圣加倫(St.Gallen)國(guó)際乳腺癌會(huì)議是全球最有影響力的關(guān)于早期乳腺癌的診斷和治療的國(guó)際性會(huì)議,第16屆年會(huì)于2019年3月20日至3月23日在奧地利維也納召開(kāi),會(huì)議針對(duì)早期乳腺癌輔助治療中熱點(diǎn)與爭(zhēng)議的問(wèn)題展開(kāi)討論,討論基于兩年來(lái)國(guó)際范圍內(nèi)乳腺癌研究的最新發(fā)現(xiàn)和最重要的“證據(jù)”與“爭(zhēng)議”。并對(duì)200余個(gè)乳腺癌診治領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行投票表決,保留爭(zhēng)議,形成共識(shí)。本文就外科治療部分共識(shí)進(jìn)行分析與解讀。

1 外科手術(shù)在早期乳腺癌治療中的作用

本次St Gallen會(huì)議來(lái)自紀(jì)念Sloan Kettering癌癥中心的Mouica Morrow教授強(qiáng)調(diào)了外科手術(shù)在早期乳腺癌治療中不可替代的地位。早在20世紀(jì)70年代起對(duì)僅行手術(shù)而未行系統(tǒng)治療的644例乳腺癌患者長(zhǎng)達(dá)18.2年的隨訪發(fā)現(xiàn),腫塊≤1 cm,淋巴結(jié)陰性的患者5年的無(wú)進(jìn)展生存率(disease free surrival,DFS)高達(dá)88%,腫塊大小在1.1～2.0 cm,淋巴結(jié)陰性的患者5年的DFS為74%,腫塊<2.0 cm,1個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者5年DFS為66%,腫塊<2.0 cm,超過(guò)2枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者5年DFS為57%[1]。對(duì)于僅25%接受內(nèi)分泌治療,36%接受放療的淋巴結(jié)陽(yáng)性的T1乳腺癌患者,如果陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目<4枚,其DFS與淋巴結(jié)陰性的T1乳腺癌患者相似。腫塊<11 mm、11～20 mm、>20 mm,1枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者20年DFS分別為95%、78%和50%。腫塊<11 mm、11～20 mm、>20 mm,2～3枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者20年DFS分別為73%、73%和53%[2]。

從20世紀(jì)60年代起,乳腺癌的外科手術(shù)治療經(jīng)歷了根治性乳房切除、改良根治術(shù)、保乳手術(shù)、乳房整形、保留乳頭乳暈全乳切除術(shù)(NSM)的歷史變革。保乳手術(shù)與前哨淋巴結(jié)手術(shù)的適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大,乳腺癌手術(shù)范圍逐漸縮小,手術(shù)損傷逐漸降低,患者的上肢功能及乳房外觀得到了極大的保存。2002年Morrow 等[3]提出保乳手術(shù)的禁忌證包括無(wú)法獲得陰性切緣、無(wú)法接受放療、多中心病灶及腫瘤體積相較乳房體積比例過(guò)大。而今，2018版的NCCN指南中多中心病灶、腫瘤體積相較乳房體積比例過(guò)大已不再是保乳手術(shù)的禁忌證。乳房手術(shù)范圍的縮小并沒(méi)有增加乳腺癌的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。1990～2011年間局部復(fù)發(fā)率從大約30%下降到15%(Spearman’sq=-0.40,P<0.001)[4]。

除了乳房手術(shù)范圍的縮小,腋窩的處理也由最早的淋巴結(jié)清掃到前哨淋巴結(jié)活檢甚至新輔助化療降期后的淋巴結(jié)活檢。前哨淋巴結(jié)活檢的開(kāi)展大大降低了腋窩淋巴結(jié)清掃所致的副反應(yīng)。Z0011研究中前哨淋巴結(jié)活檢(SLND)+腋窩淋巴結(jié)清掃(ALND)患者手術(shù)相關(guān)副反應(yīng)高達(dá)70%,而僅行SLND患者的手術(shù)相關(guān)副反應(yīng)則僅有25%(P<0.001)。這些副反應(yīng)主要包括腋窩感覺(jué)異常(65%vs. 22%)和淋巴水腫(19%vs. 7%)[5]。與保乳手術(shù)一樣,前哨淋巴結(jié)活檢的禁忌證也逐漸縮小。2018版的NCCN指南中新輔助化療、妊娠及既往做過(guò)SLNO、ALND已經(jīng)不再是前哨淋巴結(jié)活檢的禁忌證,而僅保留了炎性乳癌及其他T4腫瘤、可疑或可觸及的淋巴結(jié)作為前哨淋巴結(jié)活檢的禁忌證。前哨淋巴結(jié)禁忌證減少的同時(shí), AMAROS、ACOSOG Z0011等臨床研究的發(fā)表,使一部分前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者也可以免除ALND[6]。

AMAROS研究比較了前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌患者腋窩區(qū)域放療與腋窩淋巴結(jié)清掃的優(yōu)劣。10年的隨訪數(shù)據(jù)顯示10年累積腋窩復(fù)發(fā)率:ALND組 0.93%(7/744);脫離區(qū)域放療(axillary radiation therapy,AxRT)組1.82%(11/681)。兩組的10年DFS率和OS率仍未見(jiàn)顯著性差異。對(duì)于前哨淋巴結(jié)(SLN)陽(yáng)性的早期乳腺癌患者,AMAROS研究提示可嘗試腋窩淋巴結(jié)放療替代腋窩淋巴結(jié)清掃,二者療效相當(dāng),腋窩放療還可以明顯降低上肢水腫發(fā)生率。然而本次共識(shí)專家投票基于AMAROS試驗(yàn)和其他數(shù)據(jù),僅有47%的專家認(rèn)為對(duì)于T1～T2腫瘤,進(jìn)行全乳切除術(shù),SLN檢出1～2枚淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者可首選腋窩/局部淋巴結(jié)放療。這可能是因?yàn)橐韵聨c(diǎn):① AMAROS研究設(shè)計(jì)之初限定腫塊<3 cm,2008年更換為5 cm以內(nèi)也可入組,因此入組的人群中3～5 cm的患者非常少,導(dǎo)致T2患者放療替代腋富淋巴結(jié)清掃的證據(jù)效力不足;② 放療組約10%的患者因?yàn)楦鞣N原因接受了ALND,而這部分患者非前哨轉(zhuǎn)移率高,這可能會(huì)影響放療組的生存證據(jù)效力;③ 該研究未進(jìn)行分子分型分析,部分專家認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)分子分型考慮復(fù)發(fā)狀況來(lái)進(jìn)行放療;④放療的副反應(yīng)在10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間仍然存在,那10年的隨訪并不能完全評(píng)估放療的副反應(yīng)。Z0011研究則探討了保乳患者SLND陽(yáng)性患者是否需ALND。在ACOSOG Z0011臨床試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果中,無(wú)論是單純前哨淋巴結(jié)活檢組還是腋窩淋巴結(jié)清掃組均獲得了極好的局部控制,10年腋窩淋巴結(jié)累積復(fù)發(fā)在單純前哨組僅為1.5%,在腋窩淋巴結(jié)清掃組為0.5%。對(duì)于T1～2N0M0的患者接受保乳聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)后前哨1～2枚陽(yáng)性的患者無(wú)需補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃[7]。

而對(duì)于是否額外的腋窩放療卻存在一定的爭(zhēng)議。本次 stgallen投票有41.7%的專家認(rèn)為患者可采用全乳照射,并不需要額外的腋窩放療,而29.2%的專家認(rèn)為所有情況下均應(yīng)進(jìn)行額外的腋窩放療,25.0%的專家則認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)腫瘤組織學(xué)特性及生物學(xué)行為決定是否額外腋窩放療,只有對(duì)于組織學(xué)侵襲性強(qiáng)/某些腫瘤亞型如三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)才應(yīng)進(jìn)行額外的腋窩放療。這可能是基于Morrow等[8]2018年發(fā)表在JAMA的文章,對(duì)于腫瘤≥3 cm、脈管瘤栓、鏡下轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)包膜外侵犯的高危人群應(yīng)考慮腋窩放療。而新輔助化療后的患者,由于SLNB檢出率偏低,假陰性率多在10%以上。這使得新輔助化療后SLNB飽受爭(zhēng)議。SENTINA Trial、ACOSOG Z1071和SN FNAC試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)檢查淋巴結(jié)≥3枚時(shí)完全可以滿足前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)假陽(yáng)性率(FNR)<10%的要求。

SENTINA Trial[9]是一項(xiàng)四臂、前瞻性、多中心隊(duì)列研究,目的是在接受新輔助化療的患者中,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化前哨淋巴結(jié)活檢程序和時(shí)機(jī)進(jìn)行評(píng)估。主要終點(diǎn)為新輔助化療期間從 cN1 轉(zhuǎn)為 cN0 疾病的患者,在新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的準(zhǔn)確性(假陰性率FNR)。初始cN0的患者,在新輔助化療前接受SLNB,檢出率為99.1%。其中前哨淋巴結(jié)(SLN)陰性的患者,新輔助化療后,不再行腋窩手術(shù)。在新輔助化療后從 cN+轉(zhuǎn)為 ycN0 的患者中,檢出率為 80.1%,假陰性率為 14.2%。ACOSOG Z1071試驗(yàn)研究了初始cN1的患者接受新輔助化療后行SLNB+ALND,確定這些患者的前哨淋巴結(jié)檢出率和假陰性率。結(jié)果顯示至少1枚淋巴結(jié)被檢出的比例為92.9%[10]。僅檢出1枚SLN,SLNB的FNR為31.5%;檢出2枚及以上SLN,SLNB的FNR為12.6%;檢出3枚及以上SLN,SLNB的FNR為9.1%。SN FNAC試驗(yàn)研究了初始cN1～2的患者,新輔助化療后均行SLNB+ALND,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLNB成功率為87.6%,FNR為13.3%[11]。而當(dāng)前哨淋巴結(jié)活檢數(shù)目≥3枚時(shí),FNR則只有5%～9%。這完全可以滿足前哨淋巴結(jié)活檢FNR<10%的要求。

隨著技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步,外科手術(shù)損傷越來(lái)越小,卻具有非常好的局控率,可以治愈超過(guò)50%的 Ⅰ+Ⅱ期的乳腺癌患者。外科手術(shù)的減法也在大規(guī)模被采用。這并不意味著我們可以免除手術(shù)。首先來(lái)看一下相對(duì)低危的乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)。如果僅行空心針穿刺而不行手術(shù),則意味著7%～20%的DCIS被低估[12-13]。在LORIS研究中,有近20%的患者外科手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性癌[13]。手術(shù)后獲得的病理信息會(huì)影響大多數(shù)患者術(shù)后的輔助放療和內(nèi)分泌治療,有18%的患者從化療中獲益。在更好的風(fēng)險(xiǎn)分層方法確定之前,外科手術(shù)切除仍是必不可少的。除了DCIS的低估,僅通過(guò)影像檢查而非手術(shù)也影響pCR的評(píng)估。Marinovich等[14]對(duì)2011年來(lái)的24項(xiàng)研究(共2 050例患者)進(jìn)行的Meta分析顯示MRI評(píng)估pCR的準(zhǔn)確率為83%,這意味著有17%的患者會(huì)被低估。而這些低估會(huì)影響患者后期從強(qiáng)化治療中獲益。CREATE-X研究發(fā)現(xiàn)HER2陰性新輔助化療后未病理完全緩解(Non-pCR)的乳腺癌患者加用卡培他濱降低了30%的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和40%的5年死亡風(fēng)險(xiǎn),而在三陰性患者中獲益更加顯著[15]。KATHERINE研究發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者在進(jìn)行含紫杉+曲妥珠單抗(使用或不用蒽環(huán)類(lèi))新輔助治療后Non-pCR的患者接受T-DM1(每3周3.6 mg/kg)的強(qiáng)化治療,可使3年無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存率(invasive disease-free survival,iDFS)絕對(duì)提升達(dá)到11.3%,風(fēng)險(xiǎn)下降50%[16]。通過(guò)影像評(píng)估是否達(dá)到pCR雖然可以避免手術(shù)的損傷,但是需要多次穿刺,花費(fèi)更多且會(huì)給患者帶來(lái)更多恐慌。當(dāng)然，對(duì)于浸潤(rùn)性癌經(jīng)過(guò)新輔助化療后,如果達(dá)到pCR可否免于手術(shù),目前也還是研究熱點(diǎn)。Monica Morrow教授還重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了清楚了解患者所需,減少患者恐慌擔(dān)憂的重要性。

2 腋窩淋巴結(jié)的減法

SLNB已成為臨床腋窩陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。隨著影像檢查技術(shù)的進(jìn)步,更小的腋窩累及可被發(fā)現(xiàn)。那么是否可以應(yīng)用影像學(xué)手段而非腋窩手術(shù)來(lái)進(jìn)行腋窩分期呢?旨在解決這一問(wèn)題而備受矚目的SOUND研究也在本次會(huì)議中揭開(kāi)了面紗。本次會(huì)議中來(lái)自米蘭歐洲腫瘤研究所的Veronesi 教授匯報(bào)了SOUND研究的初步結(jié)果。該研究入組了腫瘤≤2 cm,通過(guò)超聲評(píng)估腋窩淋巴結(jié)陰性或細(xì)針穿刺證實(shí)淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者,隨機(jī)分為不接受前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)的實(shí)驗(yàn)組和接受SLNB的對(duì)照組,主要研究終點(diǎn)為無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病生存率(distant disease-free survival,DDFS),次要研究終點(diǎn)為腋窩復(fù)發(fā)率、DFS、總生存率(overal survival,OS)、生活質(zhì)量、輔助治療的方式、腋窩彩超的假陰性率、彩超的篩選能力。該研究在2017年6月30日結(jié)束入組,共入組了1 463例患者,篩選后各入組708例患者。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的患者平均年齡分別為60.0歲(51～69歲)、60.1歲(52～68歲)。近70%為絕經(jīng)后患者。對(duì)照組中,除12例未接受SLNB外,其余696例患者均接受SLNB,其中599例(84.6%)前哨淋巴結(jié)陰性,有97例患者前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性,而83例僅有1枚前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性。在前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者中,93例僅有1～3枚淋巴結(jié)陽(yáng)性,2例患者有4～9枚淋巴結(jié)陽(yáng)性,另2例患者陽(yáng)性淋巴結(jié)≥10枚。雖然在進(jìn)行SLNB的患者中,僅有82.5%為陰性,假陰性率為15.8%,超過(guò)了NSABP B32研究中SLNB假陰性率<10%的標(biāo)準(zhǔn)。但是這其中有2.1%為孤立腫瘤細(xì)胞,5.1%為微轉(zhuǎn)移,單看宏轉(zhuǎn)移則僅有8.6%,這似乎也符合前哨淋巴結(jié)假陰性率的要求。但其假陰性是否會(huì)影響后續(xù)的系統(tǒng)治療選擇并影響生存,我們還期待進(jìn)一步數(shù)據(jù)的披露。

3 小結(jié)

本次大會(huì)形成的專家共識(shí)是對(duì)過(guò)去2年來(lái)乳腺癌領(lǐng)域所出現(xiàn)的最新研究進(jìn)展的盤(pán)點(diǎn)和總結(jié),也是對(duì)NCCN等指南很好的一個(gè)補(bǔ)充,為臨床乳腺科醫(yī)生的臨床實(shí)踐提供了很好的專家意見(jiàn)。當(dāng)然,還有很多問(wèn)題仍沒(méi)有答案,相信在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代背景下隨著對(duì)乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)理的更加深入的研究,以及更多的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn),早期乳腺癌的治療也會(huì)更加走向精準(zhǔn)和個(gè)體化,治愈率也會(huì)進(jìn)一步提高。