孟 丹，李 鵬，黃 雄，曹雪濱*，李向農(nóng)，劉 然

（陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院，河北 保定 071000）

《中國心力衰竭診斷和治療指南》是根據(jù)國內(nèi)外最新臨床研究成果，參考?xì)W美國家發(fā)布的指南，結(jié)合我國國情及臨床實(shí)踐，對(duì)心衰的分類、診斷、預(yù)防、治療和管理等做出了全面的闡述和推薦。2018年指南在2014年的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新，新指南對(duì)正性肌力藥在臨床應(yīng)用中的推薦也做了完善及相應(yīng)調(diào)整。

正性肌力藥用于心衰治療已有兩百余年歷史，且目前廣泛應(yīng)用于臨床。正性肌力藥可通過增加心輸出量、降低左室充盈壓，從而改善癥狀。然而，由于其增加心肌做功、加重心肌缺血缺氧及導(dǎo)致心律失常，可能使心衰患者預(yù)后惡化、死亡率增加，其使用價(jià)值及安全性的評(píng)價(jià)一直存在爭(zhēng)議[1-2]。近年來出現(xiàn)的多種新型正性肌力藥物，在發(fā)揮良好的正性肌力作用的同時(shí)，也克服了加重心肌缺血缺氧、導(dǎo)致心律失常等不良反應(yīng)。

2014年中國心力衰竭治療指南指出正性肌力藥適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓（≤85 mmHg）或心輸出量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)（Ⅱc）[3]。2018年心衰指南基本延續(xù)這一說法，并且提出對(duì)于難治性終末期心衰患者可考慮靜脈滴注正性肌力藥物，作為姑息療法短期（3～5天）治療，以緩解癥狀（Ⅱa）[4]。

正性肌力藥分為兩大類：洋地黃類和非洋地黃類。洋地黃類：口服地高辛、靜脈注射西地蘭。非洋地黃類正性肌力藥：β腎上腺受體激動(dòng)劑：多巴胺及多巴酚丁胺；磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng)、氨力農(nóng)等；鈣離子增敏劑：左西孟旦等。另外，血管收縮藥物如去甲腎上腺素、腎上腺素等，具有正性肌力活性，也有類似于正性肌力藥的不良反應(yīng)。

1 洋地黃類正性肌力藥物

通過抑制Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，從而發(fā)揮正性肌力作用。

2014年中國心衰指南，地高辛適應(yīng)癥：適用于慢性HFREF已應(yīng)用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，LVEF≤45%，仍持續(xù)有癥狀的患者，伴有快速心室率的房顫患者尤為合適（Ⅱa，B類）。已應(yīng)用地高辛者不宜輕易停用。心功能NYHAⅠ級(jí)患者不宜應(yīng)用地高辛。2014年的美國AHA／ACC及歐洲ESC心衰治療指南中地高辛僅用于降低LVEF、減低心衰患者的再次住院風(fēng)險(xiǎn)，推薦級(jí)別分別為Ⅱa/B和Ⅱb/B。2016ESC心衰指南指出，地高辛的使用對(duì)非專業(yè)人士來講太復(fù)雜了，不宜掌握。唯一的藥物長(zhǎng)期隨機(jī)試驗(yàn)（DIG）分析，服用地高辛患者發(fā)生心血管事件的病死率降低，但是血藥濃度決定療效和安全性，當(dāng)濃度超過1.2 ng/mL，明顯增高死亡率。2016年歐洲急慢性心衰診治指南推薦，對(duì)于心衰合并房顫患者，如若紐約心功能Ⅳ級(jí)合并AHF發(fā)作，應(yīng)考慮靜脈推注西地蘭以減慢心室率（Ⅱa，B）。目前我國洋地黃類正性肌力藥物應(yīng)用于AHF的指南推薦：主要適應(yīng)證是房顫伴快速心室率（＞110次/min）的AHF患者,且強(qiáng)調(diào)使用時(shí)應(yīng)用小劑量及監(jiān)測(cè)濃度。

2 非洋地黃類正性肌力藥

（1）β腎上腺受體激動(dòng)劑：包括多巴胺和多巴酚丁胺等，通過與心臟細(xì)胞膜上的β受體結(jié)合，G蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸活化酶，催化ATP生成cAMP,促使L型鈣通道Ca2+內(nèi)流增加，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，從而增強(qiáng)心肌收縮力。多巴胺是合成去甲基腎上腺素的前體，藥理作用隨劑量不同發(fā)揮效果不同，中等劑量增強(qiáng)心肌收縮力和心輸出量，大劑量時(shí)出現(xiàn)縮血管作用，升壓作用明顯，同時(shí)也增加了左心室后負(fù)荷，增加心肌耗氧量。多巴酚丁胺有較強(qiáng)的正性肌力作用，同時(shí)對(duì)外周血管有輕度擴(kuò)張作用，故升高血壓作用不明顯，加快心率的效應(yīng)比多巴胺小。兩者均只能短期使用，在慢性心衰急性發(fā)作時(shí)穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，連續(xù)應(yīng)用超過72小時(shí)可能出現(xiàn)耐藥，長(zhǎng)期使用還會(huì)增加死亡率[5]。

2014年中國心衰指南多巴胺（Ⅱa，C類）：小劑量（＜3 ug/kg/min）應(yīng)用有選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)脈，促進(jìn)利尿的作用，大劑量（＞5 ug/kg/min）應(yīng)用有正性肌力作用和血管收縮作用。個(gè)體差異較大，一般從小劑量開始，逐漸增加劑量，短期應(yīng)用?？梢鸬脱跹Y，應(yīng)監(jiān)測(cè)SaO2,必要時(shí)給氧。在2018年中國心衰治療指南中，多巴胺及多巴酚丁胺僅推薦短期應(yīng)用(Ⅱb類)，且不推薦使用于正在使用B受體阻滯劑的患者。

（2）磷酸二酯酶抑制劑：包括米力農(nóng)、氨力農(nóng)等，通過抑制磷酸二酯酶活性促進(jìn)Ca2+通道膜蛋白磷酸化，Ca2+內(nèi)流增加，從而增強(qiáng)心肌收縮力，同時(shí)促進(jìn)Ca2+移出血管平滑肌細(xì)胞，改善舒張功能，故具有雙向改善心功能作用，而且不增加心肌耗氧量；其次，能夠擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管，降低心臟前后負(fù)荷，擴(kuò)張腎血管，具有輕度利尿作用，尤其適用于心衰合并肺動(dòng)脈高壓的治療；同時(shí)，還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抗炎、抗氧化及抗凋亡等一系列保護(hù)心肌細(xì)胞的作用與功能。

2014年中國心衰指南對(duì)心衰治療，將米力農(nóng)作為Ⅱb，C級(jí)推薦，OPTIME-CHF研究表明米力農(nóng)可增加不良反應(yīng)事件和病死率。2015年美國藥理毒理基礎(chǔ)與臨床雜志發(fā)表米力農(nóng)治療AMI后AHF有效性和安全性Meta分析結(jié)果，表明對(duì)于急性心梗后并發(fā)急性心衰患者的治療米力農(nóng)是安全有效的[6]。2015年美國Circ Heart Fail研究表明米力農(nóng)長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)增加死亡率，短期靜脈應(yīng)用對(duì)患者死亡率的影響是和多巴酚丁胺相似的，并未增加死亡率，且對(duì)于終末期心衰患者，米力農(nóng)或可改善生存率[7]。2018年中國心衰指南，將米力農(nóng)仍進(jìn)行Ⅱb級(jí)別推薦，還去除了對(duì)米力農(nóng)增加死亡率的描述。還推薦米力農(nóng)用于心臟移植、嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者。

（3）鈣增敏劑：左西孟旦等，通過與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，增加肌絲對(duì)鈣的敏感性從而增強(qiáng)心肌收縮，鈣增敏作用呈鈣離子的依賴性，在心肌舒張期，鈣離子濃度下降，左西孟旦從肌鈣蛋白C上解離，鈣增敏作用消失，從而不會(huì)影響心肌舒張功能，也就不會(huì)引起心肌細(xì)胞的鈣超載，不會(huì)引發(fā)一系列的副作用。而且還通過介導(dǎo)ATP敏感的鉀通道，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周血管，減輕心肌缺血，改善心肌頓抑。

2014年心衰指南將左西孟旦推薦為Ⅱa，B級(jí)治療心衰，該藥在緩解臨床癥狀、改善預(yù)后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者BNP水平明顯下降，冠心病患者應(yīng)用不增加病死率。2017 ESC STEMI指南推薦并發(fā)心衰且SBP＞90 mmHg，但心輸出量嚴(yán)重下降導(dǎo)致重要臟器灌注不足，且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法無應(yīng)答者，可以考慮使用多巴酚丁胺或左西孟旦；合并心源性休克患者，心輸出量顯著下降者，多巴酚丁胺可作為一線治療，左西孟旦可作為替代選擇，尤其適合長(zhǎng)期口服β-受體阻滯劑者，因?yàn)槠湔约×π?yīng)獨(dú)立于β腎上腺素能刺激。LIDO試驗(yàn)表明左西孟旦對(duì)比多巴酚丁胺治療嚴(yán)重低輸出量型心衰的療效更好，更安全。

3 血管收縮藥

2014年中國心衰指南提出，血管收縮藥多用于盡管應(yīng)用了正性肌力藥物仍出現(xiàn)心源性休克，或合并顯著低血壓狀態(tài)時(shí)。這些藥物可以使血液重新分配至重要臟器，收縮外周血管并提高血壓，但以增加左心室后負(fù)荷為代價(jià)。2018年中國心衰指南對(duì)血管收縮藥做了Ⅱb，B級(jí)推薦。SOAPⅡ研究顯示，去甲腎上腺素治療組心源性休克患者28 d病死率和心律失常發(fā)生率均明顯低于多巴胺治療組。心源性休克時(shí)首選去甲腎上腺素維持收縮壓（Ⅱb，B）。血管收縮藥可能導(dǎo)致心律失常、心肌缺血和其他器官損害，用藥過程應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓、心律、心率、血流動(dòng)力學(xué)和臨床狀態(tài)變化，當(dāng)器官灌注恢復(fù)和/或循環(huán)淤血減輕時(shí)應(yīng)盡快停用。

另外，還有一些在研的正性肌力藥，如CXL-1020、Istamxim、ryanodine受體穩(wěn)定劑s44121、能量調(diào)節(jié)劑etomoxir、部分A1腺苷受體激動(dòng)劑等，其可能具有更強(qiáng)的正性肌力作用，安全性更高，目前仍在研究中，為臨床治療提供更多可能。

綜上所述，各種正性肌力藥的藥理機(jī)制、不良反應(yīng)等特點(diǎn)各不相同。2018年中國心衰指南仍推薦心衰患者應(yīng)用ACEI（Ⅰ,A）或ARB（Ⅰ,A）或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑ARNI（Ⅰ,B）抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑及在特定患者中應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑的治療策略，以降低心衰的發(fā)病率，死亡率，是心衰的基本治療。同時(shí)指南提出短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥物可增加心輸出量，升高血壓，緩解組織低灌注，維持重要臟器功能（Ⅱb）。隨著對(duì)正性肌力藥物的不斷深入研究，正確使用正性肌力藥，將會(huì)帶來更好臨床效益。