李恒宇，盛 湲

（海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院乳腺外科，上海 200433）

遺傳性乳腺癌占全部乳腺癌的5%～10%[1-2]。遺傳性乳腺癌中約30%的病例可檢測到特定的致病突變。其中最常見的是突變基因BRCA1、BRCA2（以下統(tǒng)稱BRCA），約占遺傳性乳腺癌的15%[3]。遺傳性乳腺癌與家族性乳腺癌定義不盡相同。遺傳性乳腺癌通常是指病人攜帶可增加罹患乳腺癌風險相關突變，并遺傳后代。遺傳性乳腺癌病人為常染色體顯性遺傳，且發(fā)病早。家族性乳腺癌具有遺傳性癌癥中的某些特征，但遺傳模式和發(fā)病年齡并不一致。家族性乳腺癌可能是家族中外顯率基因突變、共同的生活環(huán)境等因素導致[4]。

隨著分子遺傳學的發(fā)展，陸續(xù)有乳腺癌遺傳性易感基因報道，通過檢測評估遺傳性易感基因突變，可指導遺傳性或家族性乳腺癌病人或基因突變攜帶者的醫(yī)療決策和全程管理[5]。本文將分析該領域10個熱點問題。

熱點一：發(fā)病率與復發(fā)風險

國外薈萃分析顯示，BRCA1基因突變攜帶者在70歲時，乳腺癌發(fā)生風險約57%[6]。我國人群數(shù)據顯示，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)生風險在79歲前分別為37.9%和36.5%[7]。我國乳腺癌病人中，BRCA總突變率約為5.3%[8]。上述數(shù)據顯示，我國人群BRCA基因突變特征與國外不同，其發(fā)生率相對較低。

關于復發(fā)風險的一項薈萃分析顯示，未發(fā)現(xiàn)BRCA突變病人相比非突變病人的同側復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.45）[9]。然而，在中位隨訪時間≥7年的研究中，BRCA突變病人則有顯著較高的同側復發(fā)率（RR=1.51）以及較高的對側復發(fā)率（RR=3.56）。我國最近一項研究[10]定義真實復發(fā)為，同一象限同一免疫組織化學類型腫瘤，“新發(fā)腫瘤”為不同象限或不同免疫組織化學類型。在行保乳手術的1 947例病人中，103例BRCA基因突變病人的同側復發(fā)事件與非突變病人差異無統(tǒng)計學意義（P=0.16），而新發(fā)腫瘤差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。綜上所述，BRCA基因突變病人的復發(fā)或新發(fā)腫瘤的風險偏高。

熱點二：提高檢測率的障礙

隨著國外PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制劑適應證在晚期乳腺癌中的批準，BRCA基因檢測可能成為乳腺癌常規(guī)檢查的一部分。目前美國國家癌癥研究綜合網（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology,ESMO）及英國國家醫(yī)療衛(wèi)生與社會服務研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）等權威指南確定BRCA基因檢測主要考慮因素是：確診乳腺癌時較年輕、有腫瘤家族史及三陰型乳腺癌（triplenegative breast cancer,TNBC）分子分型的病人。但不同指南檢測建議的細節(jié)仍有較大差異，如年齡劃分、家族史的定義及原發(fā)灶數(shù)量等。近期的一項研究結果表明，近一半證實有遺傳致病基因突變的乳腺癌病人不符合NCCN遺傳性乳腺癌基因檢測標準[11]。針對該研究的同期述評呼吁重視乳腺癌病人基因檢測的高質量決策與資源合理分配。另一項研究也發(fā)現(xiàn)在挪威超過60%的明確突變攜帶者無明確腫瘤家族史[12]。

一項對2005年至2015年美國人群的抽樣調查發(fā)現(xiàn)，許多符合檢測條件的婦女，如年輕、有家族史、患兩種以上惡性腫瘤等，并未接受BRCA基因檢測。盡管檢測可醫(yī)療保險付費，并可獲得遺傳咨詢服務。該結果也讓人們更重視遺傳性乳腺癌的一級、二級預防[13]。

當然，提高檢測率要從多個方面著手[14]，包括病人認知度、醫(yī)師建議、相關專業(yè)資源以及醫(yī)療政策等[15]。一項調查研究表明，在上述幾個因素中，醫(yī)師推薦占比最大[16]。臨床醫(yī)師在幫助高風險婦女制定降低風險的決策過程中，發(fā)揮著至關重要的作用[17]。

另外，也需新的策略來提升遺傳性乳腺癌醫(yī)療服務，使乳腺癌病人獲得合適的基因檢測和遺傳咨詢的機會。美國食品和藥物管理局最近授權對BRCA1和BRCA2基因中3種最常見的Ashkenazi猶太致病變異熱點進行基因檢測[18]，可從商業(yè)公司購買試劑盒，其結果直接提供給受檢者，該項檢測的價格為199美元。相比而言，國內多個地區(qū)的BRCA基因檢測已進入醫(yī)保，但在檢測公信力、后續(xù)服務、報告解讀、檢測費用等方面還有巨大改善空間，需行業(yè)協(xié)會、檢測機構等多方協(xié)作。

熱點三：檢測樣本選擇

普通人群進行遺傳基因檢測，可選擇外周血液和口腔脫落細胞，但用外周血更準確、可靠。有一種例外，就是接受異體造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）者，不應采血檢測，因這些血細胞可能代表供體的DNA。對于有HSCT的病人，皮膚組織活檢是推薦的方法之一。如有可能，從成纖維細胞培養(yǎng)物中提取DNA檢測。如無條件進行成纖維細胞培養(yǎng)，口腔上皮細胞也可作為替代的檢測標本。有研究顯示，口腔上皮細胞隨時間推移，也可被HSCT供體來源細胞取代[19]。因此，鑒于供體DNA污染的風險，使用口腔拭子樣本進行檢測可能有其局限性。

腫瘤組織中的體細胞不能用于遺傳基因檢測。盡管現(xiàn)有證據目前不支持檢測常規(guī)腫瘤組織中BRCA突變，但也有重要研究意義，可能在將來影響PARP抑制劑用藥等臨床決策。

另一個檢測方面的問題是家族中從誰開始檢測，有以下3種。第一種，對大多數(shù)家族成員易感基因突變情況不了解，首先考慮對已患腫瘤的家族成員進行檢測，尤其是發(fā)病年齡輕、雙側乳腺癌或有多原發(fā)腫瘤的家族成員。另一種情況較為特殊，是同時符合父系和母系遺傳性特征的人群，其家族中出現(xiàn)第2個有害突變的可能性較高，即使其親屬中已檢測到確認的基因突變，也應考慮完整的遺傳易感性基因測序。第三種，對于有家族史，但尚未發(fā)病的人群，當家族中無可檢測的已患病成員時，才優(yōu)先考慮對其進行檢測。此種情況的基因檢測結果即使是陰性，也認為檢測結果可能存在局限性，建議同時檢測其多位家族成員，以提高準確性。

熱點四：多基因檢測

遺傳易感性的多基因檢測是一個新興且發(fā)展迅速的領域，但目前缺乏標準和風險管理策略的證據，特別是發(fā)現(xiàn)外顯率基因中度突變和臨床意義不確定的變異（variant uncertain significace，VUS）時。NCCN指南[20]中列出與遺傳性乳腺癌相關的基因有：BRCA1/2、PALB2、ATM、PTEN、STK11、CDH1、BARD1、BRIP1、CHEK2、MRE11A、MSH6、NBN、RAD50、RAD51C和TP53等。目前多基因檢測有3個問題。首先，不同商業(yè)檢測可能在多方面差異顯著，如二代測序的深度、分析的基因數(shù)量、分析與解讀的方法等。其次，多個突變基因增加結果解讀的復雜性，相關風險可能不僅由于該基因，而是受基因與基因或基因與環(huán)境相互作用的影響，導致風險管理決策的困難。第三，數(shù)據有限，對多基因檢測中的某些基因相關癌癥風險程度，缺乏明確指導，以及如何對攜帶者建議、溝通和管理。目前，雖增加基因檢測數(shù)目，但多數(shù)情況下，缺乏風險管理的建議。

熱點五：不確定性突變

BRCA基因變異解讀需依據多方面信息，有些是明確的致病變異類型，如移碼突變、無義突變、拷貝數(shù)缺失等，同時還有許多VUS，因為無法根據目前的流行病學數(shù)據庫來評估VUS致病性。在VUS的準確判讀上，有較大的改進空間[21]。因此，支持VUS功能數(shù)據的作用變得至關重要。BRCA基因內含子發(fā)生的一些變異亦可能通過干擾RNA剪切等方式影響蛋白質功能[22]。此外，BRCA基因不同突變后蛋白質與蛋白質的相互作用變化、不同突變位點間有無協(xié)同作用等問題，使BRCA1基因解讀更復雜。有研究通過基因組編輯技術，對BRCA1基因功能至關重要的13個外顯子、近4 000種單核苷酸變異的功能進行評估，其結果與現(xiàn)行臨床數(shù)據庫高度一致。該研究的功能評分體系對BRCA1基因變異分類、結果解讀將起推動作用[23]。

目前，測序實驗室、學術機構和生物醫(yī)學公司都獨立工作，無法互通研究數(shù)據。2015年聯(lián)合國教科文組織會議，提出進一步發(fā)展BRCA變異數(shù)據共享的愿景，開展了BRCA Exchange項目[24]。該項目匯總了超過20 000種變體，基于來自ENIGMA聯(lián)盟提供的現(xiàn)有臨床和人口數(shù)據庫，如BIC、ClinVar、LOVD、gnomAD等的共享信息[25]。更有價值的是BRCA Exchange數(shù)據庫可通過手機應用程序獲得，可見BRCA Exchange項目是BRCA突變準確信息走向廣泛傳播和應用的重要一步。

熱點六：藥物預防與主動監(jiān)測

許多隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，選擇性雌激素受體（estrogen receptor，ER）調節(jié)劑或芳香酶抑制劑可降低ER陽性乳腺癌的風險。然而，這些研究很少涉及攜帶BRCA突變的女性。NSABP-P1研究中，只有6.6%的女性是BRCA攜帶者，他莫昔芬對乳腺癌的風險降低僅限于BRCA2攜帶者[26]。用于一級預防的他莫昔芬可能是BRCA2攜帶者的合理藥物，因其中超過75%的乳腺癌ER陽性。BRCA1攜帶者的這種一級預防益處尚不明確，特別是因為大多數(shù)浸潤性乳腺癌激素受體陰性。雖然目前尚無強有力的臨床研究證據證明可用藥物預防BRCA遺傳性乳腺癌，但一些基礎研究還是帶來一些希望，如RANK配體可作為BRCA1突變攜帶者乳腺癌預防的潛在靶點[27]。期待地諾單抗等藥物能早日開展此類臨床研究。

對于家族性乳腺癌高風險女性的最佳監(jiān)測方法仍不確定。目前各醫(yī)院的影像學檢查以超聲、乳腺X線攝影、MRI為主要檢測手段。早期的研究報道乳腺X線攝影的輻射暴露與BRCA突變攜帶者患乳腺癌的風險增加之間不太可能存在關聯(lián)[28]。將MRI檢查納入監(jiān)測策略是潛在獲益，可能對年輕女性減少乳腺X線攝影檢查帶來的輻射風險。每年1次MRI和乳腺X線攝影檢查相結合，可為BRCA1突變者的生存增加2年，為BRCA2突變者的生存增加18個月[29]。最近的研究表明，MRI檢查發(fā)現(xiàn)乳腺癌比乳腺X線攝影更早，MRI篩查可減少晚期乳腺癌病人數(shù)量，可能減少輔助化療的應用，并降低乳腺癌相關死亡率[30]。然而，MRI篩查方法的優(yōu)點可能是以更多的假陽性結果和高成本為代價，特別是在乳腺腺體致密的情況下。

熱點七：手術方式選擇

Cochrane薈萃分析表明，預防性雙側乳腺切除術能有效地降低乳腺癌的發(fā)生率和死亡率[31]，但仍需更嚴格的前瞻性研究驗證。預防性對側乳腺切除術被證明可降低對側乳腺癌的發(fā)生率，但無足夠證據證明其能提高生存率，且存在偏移情況，如更健康、年輕女性入組等。同時引起注意的是手術并發(fā)癥。一項前瞻性隊列研究對112例雙側乳房切除術后立即乳房重建術的病人進行2.8年隨訪，10%出血，9%感染，14%包膜攣縮，共有33%的病人需再次手術[32]。

“中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）”[33]對于攜帶BRCA基因突變的健康人群，特別是有乳腺癌家族史者，目前并不推薦預防性乳腺切除。對于一側已確診乳腺癌的BRCA基因突變病人，慎重選擇預防性對側乳腺切除術。但對于計劃乳房重建的病人，為保持對稱美觀，可考慮該手術方式。對于罹患乳腺癌的BRCA突變攜帶的病人，如惡性程度較高，且激素受體表達陰性，預防性對側乳腺切除手術也可做為備選的治療策略。

近來研究發(fā)現(xiàn)有效的輔助治療可降低BRCA基因突變病人保乳（breast-conserving therapy，BCT）后的復發(fā)率[34]。前文提到的國內近期研究[10]，保乳術后真實復發(fā)風險差異無統(tǒng)計學意義。因此，對于有保乳意愿的BRCA基因突變乳腺癌病人，在充分告知風險的情況下，可行保乳手術，但需在術后給予充分輔助治療及監(jiān)測。

在BRCA突變攜帶者中，預防性輸卵管卵巢切除術（risk-reducing salpingo-oophorectomy,RRSO）是預防卵巢或輸卵管癌癥的有效策略。但要實現(xiàn)降低乳腺癌風險的目的，行RRSO手術的病人年齡在自然絕經前。近期前瞻性證據表明BRCA突變攜帶者考慮RRSO手術，不應基于降低乳腺癌風險的目的[35]。同時要關注手術引起絕經的常見直接不良反應包括潮熱、性欲減退、陰道干澀和性生活困難等。

熱點八：PARP抑制劑與鉑類藥物

BRCA突變型的腫瘤細胞中BRCA失活，DNA損傷修復更依賴于PARP蛋白。當PARP活性受到抑制，這些細胞分裂時會引起DNA損傷，導致腫瘤細胞死亡[36]。PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib），是針對PARP的靶向藥物。但BRCA突變的晚期病人該如何選擇藥物？TNT研究中，BRCA基因突變攜帶者，卡鉑具有更高的有效率（68%比33.3%）及無進展生存期（6.8個月比3.1個月）[37]。但GeparSixto研究的二次分析顯示[38]，TNBC乳腺癌BRCA突變未能從鉑類藥物中獲益。兩項研究的不足之處都在于突變病人入組較少。Olaparib研究共有302例BRCA突變轉移性乳腺癌病人，奧拉帕尼治療組中位無進展生存期顯著長于醫(yī)師選擇的化療方案（卡培他濱、長春瑞濱或艾日布林）組（7.0個月比4.2個月，P＜0.001）[39]。因此，在ECOG評分較高、對化療不耐受或對生活質量要求高的病人可考慮用PARP抑制劑。此外，也有一些新的藥物在臨床研究中。如一項Ⅱ期臨床研究顯示，在BRCA1/2突變的病人中，魯比萘丁表現(xiàn)出明顯的作用[40]。

熱點九：遺傳性乳腺癌的預后

BRCA1突變乳腺癌的分子分型以TNBC為主。此類腫瘤的細胞增殖活躍、病理組織學分級多為Ⅲ級、易發(fā)生淋巴管侵犯，惡性程度較高。這在其他癌腫上已證實，如前列腺癌BRCA突變與Gleason評分≥8相關性大[41]。雖大量研究探討B(tài)RCA突變乳腺癌病人的預后，但研究結果有些矛盾。Baretta等[42]的薈萃分析（n=105 220）發(fā)現(xiàn)，與非BRCA突變病人相比，BRCA突變者的總生存（overall survival,OS）更差。但前瞻性隨機對照的Prospective outcomes in sporadic versus hereditary breast cancer研究（n=2 733）顯示，≤40歲年輕乳腺癌病人攜帶BRCA基因突變與未攜帶者兩組生存率相似[43]。從該研究結論推斷，如攜帶突變的病人均接受預防性手術，其中約80%并無顯著獲益。因此，BRCA基因突變乳腺癌病人確診后，首先應規(guī)范治療，而不是考慮是否行預防性乳房切除術。但該研究也有局限性，其對側乳房切除例數(shù)較少，無法分析預防性對側乳房切除對BRCA突變病人轉歸的影響。另外，考慮到對側乳腺癌自然病程及對生存的影響，該研究的隨訪時間也較短。最近，國內的一項研究（n=2 769）表明，與未攜帶者相比，BRCA1突變攜帶者的無病生存率顯著較低（HR=2.20，95%CI：1.15～4.18,P=0.017），但OS差異無統(tǒng)計學意義[44]。綜上，BRCA基因突變病人的預后并不一定差，規(guī)范治療與全程管理更為重要。

熱點十：遺傳咨詢

鑒于BRCA基因及其他遺傳易感基因相關研究報道越來越多，預計未來對乳腺癌遺傳基因檢測和遺傳咨詢的需求將不斷增長。遺傳性乳腺癌病人不僅需要選擇正確的醫(yī)療，還要幫助病人克服心理恐懼、實現(xiàn)生育愿望和家庭和諧關系等。乳腺外科醫(yī)師、遺傳咨詢師、醫(yī)學遺傳學家、腫瘤學家、心理咨詢師、乳腺?？谱o士、社會工作者、社會組織成員和腫瘤遺傳學專業(yè)人員都將參與此過程。

乳腺癌遺傳風險評估涉及風險評估模型的譜系分析，以確定家族史的散發(fā)性、家族性或遺傳性。風險評估包括個體乳腺癌風險，以及個體遺傳性基因突變的可能性。遺傳風險評估是一個動態(tài)過程，如親屬確診癌癥時，評估將發(fā)生變化[45]。

進行遺傳性乳腺癌風險評估，首先詢問其尋求咨詢的顧慮和原因。被咨詢者與咨詢團隊的積極互動是達到最終滿意的重要因素。詳細的家族史是有效遺傳咨詢的基石[14]。應使用標準化的譜系命名。注意收集藥物史和手術史，對重點部位進行體檢，排除Cowden綜合征等。咨詢信息可面對面、電話、網絡等方式交流。對醫(yī)師等相關人員進行培訓和繼續(xù)教育，可通過網絡研討會或遺傳咨詢課程來進行。

對咨詢者或乳腺癌病人的長期隨訪和管理也很重要，可通過社交媒體平臺，如專業(yè)APP或微信等途徑實現(xiàn)。盡管尚未發(fā)表有關遺傳性腫瘤病人群體益處的系統(tǒng)研究，但遺傳性乳腺癌病人小組有助于病人或咨詢者生活質量改善。

展 望

遺傳性乳腺癌發(fā)病率低，難以進行詳細研究。雖然，國外研究數(shù)據較多。但新近的研究顯示，國內與國外的BRCA數(shù)據存在顯著差異。國內從事遺傳性乳腺癌研究的學者任重道遠。

未來“中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）[33]”更新之時，希望能擴大參與人員的類別、提高亞學科的專業(yè)程度、建立專業(yè)網站和APP、豐富遺傳咨詢內容并實時發(fā)布遺傳性乳腺癌相關臨床試驗信息。遺傳性乳腺癌領域的研究進展較快，應建立全面完善的文獻檢索、篩選與解讀體系，及時對該領域進展全面準確地分析，進一步深化對重要科學問題的認知和思考。立足國內病人，開展多中心研究，特別是真實世界研究，為共識或指南的更新提供優(yōu)質的證據，讓更多國人獲益。