思廣慧，付婷，師玉卓，邵中軍，張維璐*，王新華*

(1甘肅中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生學院，蘭州 730000；2空軍軍醫(yī)大學軍事預防醫(yī)學系流行病學教研室，西安 710032)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的感染狀態(tài)可分為急性感染和慢性感染2種，其中90%急性感染在成年人中可自愈，而當疾病發(fā)展為慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)，則病程較長，嚴重者會繼續(xù)發(fā)展為肝硬化或肝癌[1]。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，約2.5億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[2,3]。西太平洋地區(qū)受影響人數最多，占全球慢性HBV感染的近70%[4]。目前我國一般人群HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)攜帶率為5.49%[5]，非洲HBsAg攜帶率約為8.83%[6]。HBV在全球各個國家均有流行，嚴重危及人民身體健康。中國作為一個乙肝大國，隨著乙肝疫苗的廣泛使用、人們意識的提高和抗病毒治療的規(guī)范化使用，HBV感染率有明顯的下降。然而，由于我國人口基數龐大，目前仍有約9 000萬例HBV感染者，其中約2 800萬人為慢性乙肝，每年約有26.3萬例死于HBV感染所致的肝硬化、肝癌等乙肝相關并發(fā)癥[7]。在現有的治療水平下，早期的預后判斷有利于改善患者長期的生存率，通過了解乙肝預后的影響因素，進一步預防疾病進展為肝硬化及肝癌，也有助于優(yōu)化醫(yī)療資源管理及運用。本文擬簡要介紹慢性HBV感染自然史并詳細地歸納

總結乙肝預后的影響因素，不僅為臨床診療提供參考，也為科學制定HBV感染者管理政策提供依據。

1 慢性HBV感染分期

2017年版歐洲肝病學會《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南》根據慢性HBV感染者有無HBV標志物和肝病指標，將其分為5期[8]：(1) 乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)陽性慢性HBV感染(免疫耐受期)；(2) HBeAg陽性慢性乙肝(免疫清除期或活動期)；(3) HBeAg陰性慢性HBV感染(病毒低水平復制或無復制期)；(4) HBeAg陰性慢性乙肝(再活動期)；(5) HBsAg陰性期(隱匿性感染)。因HBV的感染隨時都會變化發(fā)展，所以5個分期不一定在某一患者身上全部出現，也無先后順序，且各個時期的時間長短在不同的患者亦不相同[9]。

2 預后影響因素

影響HBV感染導致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌的預后因素眾多，本文概述如下。

2.1 預后模型相關指標

在眾多慢性乙肝隨訪研究中，大多采用Cox回歸模型對HBV慢性感染者的預后情況進行多因素分析，經分析得出疾病進展的影響因素。因此，在肝硬化相關預后模型中，如改良 Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分系統(tǒng)與終末期肝病模型(model for the end-stage liver disease，MELD)，其納入分析的自變量包括是否存在肝性腦病、腹水、尿量的多少、總膽紅素、白蛋白的含量、凝血酶原時間是否延長、血清肌酐清除率、是否存在肝硬化病因(膽汁性/酒精性)等因素，均為乙肝肝硬化預后影響因素。其中白蛋白含量升高與存活期呈正相關關系，血膽紅素含量升高、血清甘膽酸含量升高、凝血酶時間延長、血肌酐濃度升高、患者出現腹水、肝性腦病的癥狀與存活期呈負相關關系[10]。

在肝衰竭相關預后模型中，如Zheng等[11]利用242例急慢性乙肝肝衰竭患者的隊列數據構建了邏輯回歸模型(logistic regression model,LRM)，確定模型中是否存在肝硬化、肝腎綜合征、白蛋白含量、HBeAg表達情況、凝血酶原活性以及年齡等為肝衰竭預后影響因素。ALPH-Q評分模型在年齡、肝硬化、肝性腦病、凝血酶原時間基礎上加入QT間期(反映心功能指標)，以上因素同樣影響乙肝肝衰竭預后[12]。另外，除乙肝外，其他肝病病史、凝血酶原時間延長、肺部并發(fā)感染、出現肝性腦病、入院后未接受正規(guī)抗病毒治療等，是乙肝肝衰竭患者預后不良的危險因素[13]。

在肝癌預測模型中，如基于年齡、性別、HBV DNA拷貝數、核心啟動子突變和肝硬化-肝癌指南(GAG-HCC)，慢性乙肝肝細胞癌的風險評估(risk estimation for hepatocellular carcimoma in chronic hepatitis B,REACH-B)與肝硬度值相關肝癌風險評估(liver stiffness measurement HCC，LSM)中的年齡、性別、HBV DNA、核心啟動子突變、血小板、肝硬度值等變量均為乙肝肝癌預后影響因素[14,15]。其中年齡>60歲、男性、肝硬度值>21 kPa、DNA病毒高復制、核心啟動子突變是乙肝肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝細胞癌的危險因素[16]

2.2 抗病毒治療應答

乙肝患者治療得當與否直接決定患者的生活質量及遠期預后，有研究[17]對比恩替卡韋、阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者后的病毒應答情況，結果發(fā)現恩替卡韋比阿德福韋酯治療代償期乙肝肝硬化用于在病毒學應答及纖維化進程抑制方面更具優(yōu)勢，且可積極降低遠期不良結局發(fā)生率。鄢冬梅等[18]、盤錚等[19]均通過臨床研究發(fā)現，用恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化可明顯改善肝功能，對血清學轉換和病毒轉移有促進作用。而余力等[20]通過比較替諾福韋與恩替卡韋治療慢性乙肝的臨床效果，結果發(fā)現，與恩替卡韋相比，替諾福韋可以更好地抑制HBV DNA復制，應答效果更佳。

但是相比單一的抗病毒藥物的使用，部分聯合用藥對乙肝患者的預后更佳。如阿德福韋酯聯合國產重組人干擾素α-2b[21]、恩替卡韋片聯合阿德福韋酯膠囊[22]、替比夫定聯合扶正化瘀膠囊[23]等能有效改善慢性乙肝患者的臨床癥狀，預后良好，但是也存在不良反應增多、價格昂貴、誘發(fā)多耐藥等問題[24]。因此聯合用藥還有待進一步證實。

2.3 心理健康狀況

由于乙肝具有傳染性等特殊性，導致HBV感染者在學習、生活等社會交往中產生一些心理負擔。一些研究已經發(fā)現與乙肝患者病情有關的心理因素，例如疲勞、焦慮、抑郁等負性生活事件的發(fā)生，均會影響患者預后[25,26]。朱俊奎等[27]通過對314例慢性乙肝患者進行3年的跟蹤隨訪及心理狀況調查，結果發(fā)現心理障礙組病情好轉率明顯低于心理健康組(P<0.01)，心理障礙組肝癌、肝硬化發(fā)生率均明顯高于心理健康組(P<0.01和P<0.05)，認為心理健康狀況對慢性乙肝患者的預后有一定的影響。

2.4 系統(tǒng)管理與護理干預

系統(tǒng)管理與護理干預都是從患者的飲食、生活、心理、用藥、衛(wèi)生方面給予全面的宣傳教育和干預管理。徐海元等[28]根據慢性乙肝隨訪系統(tǒng)管理工作流程對350例慢性乙肝患者進行系統(tǒng)管理，結果發(fā)現隨訪系統(tǒng)管理能有效提高患者的依從性，減少肝硬化及肝癌等疾病的發(fā)生。丁玉琴等[29]將慢性乙肝患者隨機分為常規(guī)組和護理組，出院后，常規(guī)組患者給予定期復查護理干預，對照組患者出院后在飲食、生活、心理、用藥、衛(wèi)生方面給予全面護理干預，6個月后，護理組患者肝功能恢復率達到94.87%，常規(guī)組恢復率為76.92%。因此，系統(tǒng)管理與護理干預可以幫助慢性乙肝患者更好地恢復肝功能，提高治療效果，預后效果顯著[30]。

2.5 其他

除以上因素外，另外一些其他預后相關影響因素還包括：(1)中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)與肝臟組織炎癥程度密切相關[31]；(2)門靜脈血栓、炎癥反應、B-型尿鈉肽、飲酒史、食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎和肝性腦病為影響乙肝肝硬化預后危險因素[32,33]；(3)甲胎蛋白、腫瘤分布、HBeAg陽性、HCC分期、腫瘤大小、腫瘤數目、糖尿病、TNM分期、圍手術期輸血、手術方式為乙肝相關性原發(fā)性肝癌的預后影響因素[34,35]；(4)HBeAg血清轉化：<30歲患者預后最佳，>40歲患者其肝硬化和HCC發(fā)生率顯著升高[36]。

3 總結

乙肝作為全球性的慢性感染性疾病，因其治療費用昂貴、病死率高且預后差，給患者在身心和經濟方面帶來雙重負擔。目前針對乙肝的治療和預后方面的大量研究發(fā)現，影響乙肝預后的因素眾多，多種因素綜合作用對乙肝預后判斷意義重大。臨床生化指標可以評估乙肝預后是否良好，具有較好的預測價值；得當的抗病毒治療、院后/術后良好護理、適當的心理疏導有助于改善乙肝患者的預后，改善其生存質量。