韓梅，張馳，汪晗，李芳

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是我國目前臨床上最常見的心腦血管疾病之一，大量流行病學研究證實，CHD發(fā)病率逐年上升并呈年輕化趨勢，一直是醫(yī)學界亟需攻克的難題[1]。CHD的具體發(fā)病機制以及影響因素復雜且多樣化，尤其是血糖、血脂代謝紊亂被公認為是CHD發(fā)生和進展的獨立危險因素[2]，因此密切監(jiān)測并控制血糖水平對于延緩冠心病的發(fā)展、改善預后具有重要意義。目前，臨床上主要依靠糖化血紅蛋白（HbAlc）、糖化白蛋白（GA）作為糖尿病篩查和診斷的主要指標[3]，而1,5-脫

水葡萄糖醇（1,5-AG）是近幾年新發(fā)現(xiàn)的反映2周內(nèi)血糖控制情況的補充指標，在臨床上的應用價值研究尚少[4]。冠狀動脈（冠脈）造影是臨床用于診斷冠心病及客觀評估冠脈狹窄程度的金標準[5]，但由于其屬于侵入性操作，臨床推廣易受限；本文旨在通過本項研究探討HbAlc、GA、1,5-AG與冠脈病變嚴重程度的相關性，以期尋找CHD早期診斷最為敏感的指標，從而為分層治療，提高臨床療效、降低醫(yī)療資源浪費提供重要的參考依據(jù)?，F(xiàn)研究報告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象本項研究選取2017年5月～2018年2月于武漢市第八醫(yī)院心內(nèi)科就診并住院接受治療的CHD患者116例，其中男性75例，女性41例，年齡34～84（64.51±9.36）歲。所有患者均行冠狀動脈造影（CAG）檢查確診為冠心病。另外選擇同期在我院進行CAG檢查結果正常且心肌酶和心肌肌鈣蛋白檢查呈陰性的50例受試者作為正常對照組，對CHD患者進行Gensini評分以評估疾病程度，本項研究已獲得倫理委員會批準。CHD組有高血壓病史者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；另外，兩組患者年齡、性別、體質指數(shù)（BMI）、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、藥物使用史等一般臨床資料基本一致，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

1.2 患者納入標準①所有患者經(jīng)CAG、臨床癥狀以及輔助檢查確診為CHD：至少有一條左主干、心外膜下冠脈及其大分支的最大狹窄的直徑≥50%；②臨床資料完整；③患者及家屬簽署知情同意書。

1.3 患者排除標準①不符合上述納入標準的患者；②長期服用中藥治療者；③受試前3個月接受過激素、免疫抑制劑、免疫增強劑等治療者；④治療前出現(xiàn)嚴重的意識障礙、高血壓危象、急性心肌梗死、充血性心力衰竭等患者；⑤合并先天性心臟病、風濕性心肌炎、病毒性心肌炎者；⑥合并嚴重的免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性嚴重感染、嚴重出血傾向者；⑦合并嚴重的肝腎功能損傷、惡性腫瘤者。

1.4 診斷標準

1.4.1 糖尿病[6]表現(xiàn)出“三多一少”的臨床癥狀，即多飲、多食、多尿、體重減輕；隨機血漿葡萄糖值≥11.1 mmol/L（200 mg/dl），或空腹血漿葡萄糖值（FPG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dl），或進行葡萄糖耐量試驗（OGTT），2 hPG≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）。

1.4.2 糖耐量降低（IGT）[6]根據(jù)世界衛(wèi)生組織關于IGT的診斷標準：進行OGTT，2 hPG范圍為7.8～11.1 mmol/L。

1.4.3 冠狀動脈造影術（CAG）患者在檢查前，適度放松手腕，自橈骨莖突上2 cm處行穿刺，經(jīng)鞘管注射3000～6000 U肝素，對左右冠狀動脈進行全方位拍片檢查，采用DSA圖像處理系統(tǒng)定量分析冠脈狹窄程度。采用Gensini評分系統(tǒng)來評價[7]：1分：狹窄＜25%；2分：25%～50%狹窄；4分：51%～75%狹窄；8分：76%～90%狹窄；16分：91%～99%狹窄；32分：100%狹窄。將各段冠脈狹窄評分乘以相應系數(shù)，得分相加即為最后總分。根據(jù)Gensini評分，0～30分定義為輕度病變，31～60分定義為中度病變，＞60分定義為重度病變。

1.5 實驗室檢查所有受試者確診后次日清晨采集空腹肘靜脈血5 ml，置于兩支EDTA抗凝管中。一支抗凝管中的血液樣本（2 ml）用于檢測HbAlc，另一支抗凝管中的血液樣本（3 ml）經(jīng)室溫下離心，取上清，置于-80℃保存?zhèn)溆?。血液采集完畢后，測量患者身高、體重、血壓。測量三次，取平均值。

1.5.1 HbAlc檢測采用離子交換高效液相色譜分析法（Agilent1200高效液相色譜儀）檢測。①開機后首先檢測質控品；②將血液樣本混勻后置入進樣架，進行樣本檢測；③測量其在415 nm處的吸收情況。

1.5.2 生化檢測采用Beckman coulter AU680全自動血液生化分析儀（美國Beckman coulter）檢測血清GA和1,5-AG含量以及三酰甘油（TG）、總膽固醇（T C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標。

1.5.3 FPG和2hPG檢測采用葡萄糖氧化酶比色法進行檢測。根據(jù)試劑盒說明書操作進行。

1.5.4 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）根據(jù)1985年由Matthew提出并簡化后的應用穩(wěn)態(tài)模式評估HOMA-IR=FPG×FIns/22.5，該指數(shù)≥2.69考慮存在胰島素抵抗，F(xiàn)Ins為空腹胰島素濃度（IU/ml）。采用放射免疫法進行FIns檢測。

1.6 統(tǒng)計學處理本資料采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析等，所有變量均進行正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗進行兩組間的比較；計數(shù)資料以例數(shù)（構成比）表示，采用χ2檢驗；采用多因素Logistics回歸分析明確冠脈狹窄程度的影響因素。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血糖指標、胰島素抵抗指數(shù)比較比較兩組受試者FPG、2 hPG、HOMA-IR、HbAlc、GA、1,5-AG水平，結果示，對照組和CHD組受試者FPG和胰島素耐受水平基本一致，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；但是CHD患者2 hPG、HbAlc、GA水平明顯高于健康對照者，同時1,5-AG水平低于健康對照者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.2 血脂生化指標比較比較兩組受試者的血脂生化指標，結果顯示，兩組受試者血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平基本一致，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表3）。

2.3 各血糖指標之間的相關性分析采用Pearson相關性分析，CHD患者各血糖指標之間（FPG、2 hPG、HbA1c、GA和1,5-AG）均呈現(xiàn)顯著相關性（P＜0.05，表4，圖1）。

2.4 不同冠脈病變程度CHD患者血糖指標比較冠脈病變程度越高，2 hPG、HbAlc、GA、1,5-AG水平越高，尤其是HbAlc和GA水平，三個不同冠脈病變程度亞組患者兩兩比較，均存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；而對于2 hPG和1,5-AG水平，只有重度病變亞組患者和輕度病變亞組患者之間存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05，表5）。

2.5 影響冠心病的多因素Logistic回歸分析為了探討HbA1c、GA、1,5-AG和冠心病之間的關系，將性別、年齡、BMI、糖尿病史、高脂血癥史、高血壓史、吸煙史、FPG、2 hPG、HOMAIR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbAlc、GA、1,5-AG作為自變量，將Gensini評分作為因變量，經(jīng)多因素Logistic回歸分析結果顯示，只有HbAlc和1,5-AG與冠狀動脈狹窄程度具有獨立相關性（P＜0.05，表6）。

3 討論

進入本世紀以來，我國老齡化問題日益嚴峻，工作及生活壓力巨大，冠心病和糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升且年輕化趨勢，給患者家庭和社會醫(yī)療增加了極大經(jīng)濟負擔。大量研究已經(jīng)證實，糖尿病和糖耐量降低是冠心病發(fā)病的獨立危險因素[8]。心血管病變包括冠脈、周圍大血管病變等也是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，同時也是致糖尿病患者死亡的主要危險因素[9]。雖然目前關于冠心病和糖尿病大血管病變的發(fā)病機制尚不明確，但多項研究證實，血糖升高和糖耐量降低是主要的病理基礎和始動因素[10]。通過進行個體化血糖控制以預防和延緩糖尿病及大血管并發(fā)癥的發(fā)生目前已成為共識，而且各項血糖指標被公認為是糖尿病的“連續(xù)危險因子”已經(jīng)毋庸置疑，但是哪些血糖指標與冠心病及冠脈腔狹窄的敏感性最高一直尚未有明確定論[11]。尤其是以往大多數(shù)研究主要是關注空腹血糖與冠心病的相關性，而忽略了負荷后血糖代謝以及血糖長期代謝異常引起的病理生理性變化[12]。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

表2 兩組患者血糖指標和HOMA-IR比較

表3 兩組患者血脂生化指標比較

圖1 HbAlc、GA、1,5-AG之間的相關性分析

表5 不同冠脈病變程度CHD患者HbA1c、GA和1,5-AG表達情況

表6 多因素Logistic回歸分析

空腹血糖和餐后2 h血糖僅是反應某個時間點血糖代謝能力，1,5-AG和GA是監(jiān)測1～2周或2～3周血糖代謝水平，而HbAlc則是反應近3個月血糖代謝水平。HbAlc目前已被公認為是糖尿病和糖耐量降低的篩查和診斷指標，且與糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥密切相關。多項大型循證醫(yī)學研究和薈萃分析均指出HbAlc升高是心血管病變的獨立危險因素[13]。但近幾年，陸續(xù)有研究證實，HbAlc水平具有延遲效應，不能準確反映血糖波動的特征[14]。GA是早期糖基化產(chǎn)物之一，可反應血糖波動水平和特征，而且檢測操作簡單易行。近期國外研究發(fā)現(xiàn)GA與糖尿病慢性周圍性神經(jīng)病變密切相關，今后有可能成為糖尿病的篩查和診斷的新指標。1,5-AG是一個新發(fā)現(xiàn)的反映短期血糖控制狀況的敏感指標，但是與糖尿病血管病變或冠心病的關系尚需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持。本項研究中，探討了HbAlc、GA、1,5-AG與冠心病及冠脈狹窄程度的相關性，結果顯示，CHD患者2 hPG、HbAlc、GA水平明顯高于健康對照者，同時1,5-AG水平低于健康對照者；而這四項指標間具有顯著相關性。但經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，僅HbAlc、GA是冠脈狹窄的獨立影響因素。可能是由于1,5-AG易受肝功能代謝的影響有關。1,5-AG雖然在外周血中的水平較為穩(wěn)定，可反應負荷后1-2周的血糖變化，但是易受到慢性肝病、肝功能不全或其他影響肝臟代謝功能的食物或藥物的影響。Ouchi等[15]學者曾回顧性分析1,5-AG與動脈粥樣硬化的相關性，結果顯示，1,5-AG雖然與頸動脈硬化密切相關，但并非是頸動脈內(nèi)-中膜厚度的獨立影響因素。這一結論與筆者的研究結果類似。

綜上所述，HbA1c可反應長期血糖控制狀況，而GA和1,5-AG是近期血糖控制水平的監(jiān)測指標，可作為HbA1c的有效補充；并且HbAlc和GA也是冠脈狹窄的獨立影響因子。因此對于在心內(nèi)科就診的冠心病高危人群，應密切監(jiān)測血糖指標，尤其是HbAlc和GA可作為CHD診斷和預測疾病嚴重程度的潛在分子標志物，從而為以“患者”為中心的個體化治療提供潛在的靶點和方向。