陳 鳴 張 鴻 曾流芝 辛 梅 姚 曼

(1 四川省成都市第一人民醫(yī)院眼科,成都,610041； 2 云南省昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科,昆明,650101)

白內(nèi)障是2型糖尿病常見的并發(fā)癥之一，人工晶體摘除術(shù)是治療該病的主要臨床措施，但有數(shù)據(jù)顯示與單純白內(nèi)障比較，2型糖尿病合并白內(nèi)障患者術(shù)后炎性反應(yīng)更為明顯，極易發(fā)生黃斑水腫，導(dǎo)致病情的進一步惡化[1-2]。糖尿病白內(nèi)障者術(shù)后黃斑水腫屬于中醫(yī)學(xué)“視瞻昏緲”等范疇，《素問》一書中曾描述：“中央色黃，入通于脾”，認(rèn)為黃斑病變與脾臟關(guān)系密切，脾失健運、水濕內(nèi)聚成瘀，上犯于黃斑是該病的主要病機，故健脾利水、活血化瘀是主要治則[3-4]。桂枝茯苓丸是首載于《金匱要略》，有活血化瘀利水之功，是治療婦科疾病的經(jīng)典名方，《血證論》一書中提出“血水同治”理論，隨著中醫(yī)藥逐漸發(fā)展，血與水的辨證論治理論逐漸運用于各類疾病的治療，有臨床人員利用桂枝茯苓丸治療白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫，獲得理想療效，但其作用機制尚不明確，基于此我們亦用桂枝茯苓丸對60例糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者，并對其作用機制進行進一步研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月成都市第一人民醫(yī)院收治的糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫的患者60例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組30例(33眼)，男18例，女12例，年齡54～75歲，平均年齡(61±3.21)歲，糖尿病病程5～21年，平均病程(9±1.24)年；觀察組30例(32眼)，男17例，女13例，年齡53～74歲，平均年齡(59±2.98)歲，糖尿病病程6～20年，平均病程(9±1.13)年。2組患者在年齡、性別、病程等一般情況方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷符合2013年中華醫(yī)學(xué)會頒布的《2型糖尿病防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；黃斑水腫診斷符合2014年頒布糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)最佳矯正視力<0.3；3)知情同意并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)白內(nèi)障術(shù)前亦已存在黃斑水腫者；2)合并其他視網(wǎng)膜病變者；3)合并心、腦、腎等重要臟器病變者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)依從性差者；2)無法完成整個治療過程者。

1.6 治療方法 對照組使用普拉洛芬眼液(Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.Fukusaki Plant公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20130682),滴眼每次12滴，4次/d。根據(jù)癥狀可以適當(dāng)增減次數(shù),妥布霉素地塞米松眼液(美國愛爾康眼藥廠比利時分廠生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20030659)，滴眼每次1～2滴，4次/d。觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸(山西正元盛邦制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字Z20027564)，6丸/次，2次/d。主要成分：桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁。2組患者均接受為期4個周的治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 利用中醫(yī)證候積分表格對不同癥狀進行進行分?jǐn)?shù)測評，每個癥狀分為4個等級，總分共30分，分值越高表示障礙越明顯。

1.7.2 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度 利用OCT檢查儀(德國Zeiss公司)對黃斑中心凹厚度進行測量，將儀器調(diào)整為line模式，掃描長度8 mm，將掃描結(jié)果用OCT檢查儀自帶軟件進行厚度計算，得出最終結(jié)果。

1.7.3 眼底情況變化 利用眼底鏡(德國E56型)進行眼底檢查，患者取端坐位，將檢眼鏡盤撥至 +8—+10屈光度處，在離患眼約15 cm處將檢眼鏡光線射入患眼瞳孔內(nèi)進行眼底檢查。參考Duke-Elder分期法對眼底情況進行分級：一期-黃斑組織存在輕微模糊不清，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層可見微小間隙；二期-黃斑組織可見模糊不清，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層可見囊樣間隙；三期-黃組織可見明顯模糊不清，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層可見明顯囊樣間隙。

1.7.4 IP-10、MCP-1及VEGF濃度測定 囑患者22:00禁食，次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 mL，4 ℃下用5 000 r/min離心10 min，吸取上清液置于EP管中，利用ELISA法進行各組別IP-10、MCP-1及VEGF濃度測定，用MTT酶標(biāo)儀計算出OD值，操作過程嚴(yán)格按照說明書進行。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國眼科臨床療效診斷標(biāo)準(zhǔn)》進行臨床療效判定，主要如下：顯效-黃斑水腫完全消失，黃斑中心凹反光亮；有效-黃斑水腫大部分消失，黃斑中心凹反光存在微亮；無效-黃斑水腫未見明顯改善，黃斑中心凹未見反光。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分變化 治療后2組患者中醫(yī)證候積分均有所下降，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組中醫(yī)證候積分變化比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.2 2組治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 治療后2組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均有明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2及圖1。

表2 2組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

圖1 各組黃斑中心凹厚度

2.3 2組治療前后眼底情況比較 療程結(jié)束后觀察組眼底情況改善較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后眼底情況比較

2.4 2組臨床療效比較 治療后觀察組臨床總有效率93.33%，與對照組80%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較

2.5 2組治療前后IP-10、MCP-1及VEGF濃度比較 2組患者治療后IP-10、MCP-1及VEGF濃度均有不同程度下調(diào)，其中觀察組改善的趨勢更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后IP-10、MCP-1及VEGF濃度比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.6 相關(guān)性分析 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與IP-10、MCP-1及VEGF濃度具有正相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 相關(guān)性分析

3 討論

白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫屬中醫(yī)“消渴”“視瞻昏緲”“目障”等范疇，是由消渴病并發(fā)而形成的疾患[6]，《秘傳證治要訣》中描述到：“三消久之，精血既虧，或目無見，或手足偏廢，如風(fēng)疾非風(fēng)”，文中的“目、盲、無見”等詞語均是對消渴病引起眼部疾病的描述。在病機的研究中《素問》即早有記載，書中曰：“中央色黃，入通于脾”，《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》亦寫到：“黃斑屬脾，治療應(yīng)從脾著手”，故“從脾論治”是治療糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑的關(guān)鍵，古代醫(yī)賢認(rèn)為脾失健運、水濕內(nèi)聚成瘀，上犯于黃斑是發(fā)病主因，由此，健運脾氣、利水化瘀治療的主要方向。

血與水的相關(guān)理論早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載，《血證論》中記載：“失血家往往水腫。瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也”。認(rèn)為治療血病者不可離水，水利則瘀除，而水病亦不離乎血，血行則水驅(qū)[7-8]。結(jié)合張仲景《傷寒雜病論》中大量血與水辨證論治的方劑使用手法，我們認(rèn)為運用及推廣血與水辨證觀點以及理論具有臨床可行性。桂枝茯苓丸首載于《金匱要略——婦人妊娠病脈證并治》一書，用于治療淤阻胞宮導(dǎo)致的婦科疾病，隨著現(xiàn)代中醫(yī)的日趨發(fā)展，在血與水理論指導(dǎo)下桂枝茯苓丸已逐漸被運用到各科疾病的治療中[9-11]，方中主要有桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁幾味中藥，其中桂枝以辛溫之性溫通血脈，以行瘀滯，桃仁是活血祛瘀之要藥，牡丹皮、赤芍微寒，即可活血化瘀，有以涼血之功清退瘀久所化之熱，茯苓是健脾滲濕之藥，可健脾益胃，扶助正氣。整方共奏健脾化濕，活血祛瘀利水之功，體現(xiàn)了“水血同治”的觀點。本研究數(shù)據(jù)經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析可知加用桂枝茯苓丸的觀察組患者不論是在改善臨床癥狀，還是消退黃斑水腫方面均較對照組有優(yōu)勢，進一步證實了桂枝茯苓丸對糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫有理想療效。

在對作用機理的深入研究中我們對2組患者外周血IP-10、MCP-1及VEGF濃度進行檢測比較，IP-10是趨化多種Th細(xì)胞介導(dǎo)機體炎性反應(yīng)效應(yīng)的主要因子，主要可激活CXCR3T淋巴細(xì)胞，促使糖尿病患者黃斑組織受損[12-13]。MCP-1主要有平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞分泌，與相應(yīng)受體結(jié)合后生成G蛋白，進一步激活磷脂肌醇-3，而磷脂肌醇-3可誘發(fā)細(xì)胞鈣離子移位，導(dǎo)致病理性血管增生，有研究顯示隨著黃斑水腫嚴(yán)重程度的加重，房水內(nèi)MCP-1濃度逐漸上調(diào)，故MCP-1是評估黃斑水腫嚴(yán)重程度的重要因子[14-15]。VEGF是誘導(dǎo)血管新生及視網(wǎng)膜缺血性病變的重要因子，主要是調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞與蛋白的結(jié)合能力，導(dǎo)致血管通透性上調(diào)，從而增加了毛細(xì)滲漏的風(fēng)險，增加了局部水腫的程度[16-17]。有數(shù)據(jù)[16]顯示VEGF是白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫發(fā)生的獨立危險因子，此外，本研究患者長期處于高血糖狀態(tài)，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞進一步受損，加之VEGF濃度上調(diào)，局部血管通透性增加，大量細(xì)胞外液聚集在黃斑區(qū)加重了該部位水腫的程度。由此降低IP-10、MCP-1及VEGF濃度理應(yīng)是治療糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫的靶方向，研究中我們發(fā)現(xiàn)2組患者治療后IP-10、MCP-1及VEGF濃度均有不同程度下調(diào)，其中觀察組改善的趨勢更明顯，且黃斑凹中心厚度與上述指標(biāo)存在正相關(guān)關(guān)系，這提示桂枝茯苓丸確可通過下調(diào)IP-10、MCP-1及VEGF濃度實現(xiàn)治療黃斑水腫的目的。

總之，桂枝茯苓丸在改善糖尿病白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫存在明顯的臨床價值，值得推廣運用，但考慮本研究僅從病理性血管新生方面探討了該藥的作用機理存在一定的局限性，下階段將將擴大樣本，進一步深入研究桂枝茯苓丸的作用機制。