張瑞連 張卿

[摘要]血管新生是影響腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為的重要因素之一，阻斷腫瘤細(xì)胞的血供，使細(xì)胞處于缺氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺少的狀態(tài)，是抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖的有效手段，以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)的靶向治療己成為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究熱點(diǎn)，然而，腫瘤的血管生成極其復(fù)雜，單個(gè)靶點(diǎn)阻斷治療并不能解決根本問(wèn)題，未來(lái)抗血管治療的方向?qū)⒓杏诙喟悬c(diǎn)、多部位的聯(lián)合阻斷用藥方式。本文對(duì)幾種與腫瘤血管生成有關(guān)調(diào)節(jié)因子的作用及其臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜述，旨在為肺癌臨床研究提供一定參考。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；血管新生；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；環(huán)氧化酶-2抑制劑

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）9（b）-0036-03

[Abstract] Angiogenesis can seriously affect the occurrence and development of tumors. In recent years， with the development of molecular biology， targeting angiogenesis has become a research hotspot for the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）. Blocking the blood supply of tumor cells， making the cells in a state of hypoxia and lack of nutrients， is an effective means to inhibit the growth and proliferation of tumors. Targeting tumor angiogenesis as a target has become a research hotspot， however， the Angiogenesis is extremely complex， and single target blocking therapy often does not solve the underlying problem. Future anti-vascular therapies will focus on multi-target combined blockade. This article reviews the role of several regulatory factors related to tumor angiogenesis and their clinical applications， aiming to provide a reference for the clinical research of lung cancer.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Angiogenesis； EGFR-TKI； Cyclooxygenase-2 inhibitors

我國(guó)癌癥死亡的首要原因?yàn)榉伟伟﹪?yán)重危害著人類健康，發(fā)病率及死亡率還在增長(zhǎng)。肺癌按組織學(xué)類型分為兩種：小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。非小細(xì)胞肺癌（如腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌）占肺癌總數(shù)的80%以上。肺癌的早期診斷相對(duì)困難，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。NSCLC治療方式主要為手術(shù)、放療和化療的綜合治療，雖然伴隨各種新的化療藥物、化療方案以及放療技術(shù)的發(fā)展，但放化療的副反應(yīng)大，患者耐受性差，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及臨床預(yù)后，治療效果仍未能取得令人滿意的效果。非小細(xì)胞肺癌目前需要一種耐受性好并且更有效的新方法，而研究發(fā)現(xiàn)的血管新生理論為此提供了新思路[1]。

1腫瘤血管新生

1.1血管新生的概念

血管新生是指機(jī)體在己存在的血管基礎(chǔ)上，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，形成新的血管的過(guò)程。在生理過(guò)程中，如胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)及女性生理周期等發(fā)揮重要作用，同時(shí)也是發(fā)生慢性炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化形成、腫瘤等血管增生性疾病過(guò)程中的重要病理特征之一。在大部分健康成人中血管新生是靜息狀態(tài)[2]。在腫瘤微環(huán)境下，促血管因素明顯大于抗血管因素，出現(xiàn)腫瘤血管新生，為腫瘤的快速生長(zhǎng)提供足夠氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等[3]。血管新生是決定腫瘤大小、局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要因素。

1.2腫瘤血管生成

腫瘤血管生成的過(guò)程十分復(fù)雜，初期生長(zhǎng)緩慢，所以消耗的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)極少，較少發(fā)生血管新生[4]。后期隨著腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，瘤體體積的擴(kuò)大，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部缺氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這種環(huán)境刺激下腫瘤細(xì)胞分泌多種血管新生相關(guān)因子，促進(jìn)血管新生為腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)提供條件，血管新生相關(guān)因子主要包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等，其中VEGF作用最強(qiáng)，參與了血管生成的多個(gè)環(huán)節(jié)，在促進(jìn)腫瘤微血管生成過(guò)程中起關(guān)鍵作用[5]。血管內(nèi)皮細(xì)胞活化后同時(shí)分泌出相關(guān)蛋白酶來(lái)降解、破壞基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞在VEGF等眾多因子的刺激下開(kāi)始不斷增殖，向刺激因子、腫瘤組織方向遷移，遷移過(guò)程中又不斷破壞前進(jìn)端的基底膜，于是便形成了血管雛形。同時(shí)，大量增殖的內(nèi)皮細(xì)胞重新排列，刺激成纖維細(xì)胞分泌出細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管，成條索狀，逐漸連接至腫瘤的內(nèi)部后形成成熟的血管。

1.3新生血管密度（MVD）

腫瘤的血管新生通常以腫瘤的MVD表示，被認(rèn)為是最理想的反映腫瘤血管生成情況的指標(biāo)。MVD與NSCLC的臨床病理特征密切相關(guān)：腫瘤組織分化程度越低、直徑越大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期越高，MVD值越高[6]。衡量腫瘤血管生成的量化指標(biāo)是MVD[7-8]。其測(cè)定有助于揭示腫瘤生長(zhǎng)和增殖的規(guī)律，學(xué)者們?cè)谘芯磕[瘤的發(fā)生發(fā)展中，將其視為腫瘤血管生成的標(biāo)志物。

2環(huán)氧化酶抑制劑

2.1環(huán)氧化酶（COX）

COX是一種限速酶，能夠催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素，與機(jī)體的眾多生理病理過(guò)程有密切關(guān)系，包括COX-1、COX-2兩種同工酶，其中COX-1為結(jié)構(gòu)型酶，主要存在正常組織細(xì)胞中，參與機(jī)體的生理發(fā)生過(guò)程。COX-2為誘導(dǎo)型酶，在正常組織中很少表達(dá)，主要在腫瘤組織中表達(dá)（如肺癌 、頭頸部腫瘤、胃癌、結(jié)腸癌及乳腺癌等）。選擇性COX-2抑制劑相對(duì)COX-1抑制劑的毒副作用小，常用的選擇性COX-2抑制劑有塞來(lái)昔布、尼美舒利、美洛昔康等。

2.2抗腫瘤機(jī)制

COX-2在腫瘤中的表達(dá)最先明確于結(jié)直腸腫瘤，相關(guān)研究顯示，COX-2在不同類型的非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)程度不同，腺癌最高，其次為鱗癌、大細(xì)胞肺癌[9]。COX-2的表達(dá)程度與腫瘤類型、腫瘤大小、VEGF的表達(dá)水平、TNM分期及生存時(shí)間密切相關(guān)[10]。大量研究顯示[11-13]：COX-2在肺癌的高表達(dá)可能通過(guò)許多機(jī)制改變其惡性生物學(xué)行為，包括抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)腫瘤的血管生成、激活致癌物質(zhì)、抑制機(jī)體免疫功能、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)力和轉(zhuǎn)移，其中COX-2與腫瘤血管生成的關(guān)系受到重視。孫麗梅等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，MVD在COX-2蛋白的陽(yáng)性表達(dá)明顯高于非小細(xì)胞肺癌的否定表達(dá)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)塞來(lái)昔布能抑制小鼠移植新血管形成[14]。

2.3相關(guān)藥物及臨床應(yīng)用

大量研究均顯示COX-2能夠促進(jìn)腫瘤的形成和進(jìn)展，為選擇性COX-2抑制劑作為肺癌治療的新靶點(diǎn)奠定了理論基礎(chǔ)。塞來(lái)昔布是首個(gè)獲得美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)治療肺癌的COX-2抑制劑[15]。COX-2抑制劑聯(lián)合用藥運(yùn)用于NSCLC取得了較好的療效。前期研究顯示[16]，COX-2抑制劑尼美舒利聯(lián)合順鉑，通過(guò)尼美舒利協(xié)同順鉑介導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡，加強(qiáng)順鉑下調(diào)A549細(xì)胞PCNA蛋白的表達(dá)機(jī)制，對(duì)肺癌A549有協(xié)同產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。大量國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)[17-19]，COX-2抑制劑能夠加強(qiáng)腫瘤組織對(duì)放化療的敏感性。

3 EGFR-TKI與血管新生

3.1表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

分子靶向治療針對(duì)腫瘤細(xì)胞特定或相對(duì)特異的分子作為靶點(diǎn)，特異性阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功效從而阻斷腫瘤的一系列惡性生物學(xué)行為。因較少的損傷正常細(xì)胞和組織，口服用藥患者的依存性大，與放療、化療相比有很大優(yōu)勢(shì)。肺癌分子靶向治療中針對(duì)EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路的抗腫瘤治療已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，EGFR在多數(shù)惡性腫瘤中常呈過(guò)度表達(dá)，而在正常細(xì)胞中很少表達(dá)，NSCLC中40%～80%存在EGFR的過(guò)表達(dá)[20]。目前，以EGFR為靶點(diǎn)的藥物主要有兩大類：一種是合成的抗EGFR單克隆抗體，另一個(gè)是小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

3.2抗腫瘤機(jī)制

EGFR是腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤血管新生過(guò)程中的一個(gè)重要連接點(diǎn)，是腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)。EGFR屬于酪氨酸激酶Ⅰ受體家族。除了EGFR，還包括HER2、HER3、HER4同源受體，是一種跨膜蛋白受體，由胞內(nèi)酪氨酸激酶活性、跨膜和胞外配體結(jié)合這三部分結(jié)構(gòu)域組成，通過(guò)細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）作用，與其他家族成員發(fā)生異源或同源二聚化，使下游的靶點(diǎn)磷酸化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的腫瘤血管新生、增殖、分化、轉(zhuǎn)移等[21]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制酪氨酸殘基磷酸化過(guò)程，阻止EGFR一系列信號(hào)通路的傳導(dǎo)。

3.3相關(guān)藥物及臨床應(yīng)用

針對(duì)EGFR的靶向治療在非小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用比較成熟，其中EGFR-TKI?？颂婺?、厄洛替尼、吉非替尼，已經(jīng)應(yīng)用于臨床，對(duì)于檢測(cè)出EGFR基因突變的患者，EGFR-TKI可作為一線治療，對(duì)于化療失敗或不能承受化療的患者可考慮。但隨著用藥時(shí)間的增長(zhǎng)，單用療效并不是很樂(lè)觀，有耐藥發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的問(wèn)題，療效受到很大影響。單靶點(diǎn)治療NSCLC具有一定的局限性，聯(lián)合用藥實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療為臨床治療提供了新思路。受到人們重視的有EFGR-TKI和COX-2抑制劑聯(lián)合治療 NSCLC，已有體外實(shí)驗(yàn)提示[22]，EFGR-TKI吉非替尼與COX-2抑制劑塞來(lái)昔布聯(lián)合使用對(duì)肺癌A549腺癌有顯著協(xié)同作用，可抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。國(guó)外也有研究顯示[23]，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR野生型患者，使用塞來(lái)昔布聯(lián)合厄洛替尼治療，聯(lián)合用藥可顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期，為3.2個(gè)月，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為3.2、1.8 個(gè)月（P=0.03）。近期研究顯示[24]，EGFR與COX-2兩個(gè)信號(hào)通路相互促進(jìn)，存在很多交叉，共同參與了肺癌的一系列生物學(xué)行為。因此，抑制上述兩種信號(hào)通路來(lái)提高非小細(xì)胞肺癌的療效，是多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的方向之一。

4討論

新型的靶向抗血管生成治療目前處于臨床試驗(yàn)階段，EFGR-TKI和COX-2抑制劑聯(lián)合治療NSCLC前景令人鼓舞。但需要更多臨床研究探究其抑制腫瘤生長(zhǎng)、繁殖的具體機(jī)制，減少耐藥產(chǎn)生，改善患者生存質(zhì)量，提高患者長(zhǎng)期生存率，指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌的臨床治療。相信隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，肺癌的多靶點(diǎn)抗血管生成將會(huì)日益受到重視，并可能成為未來(lái)肺癌治療提供新思路。

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