劉娟 趙來峰 侯娟娟

摘要 目的：探討恩替卡韋單藥和拉米夫定初始聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化代償期患者的療效。方法：收治慢性乙型肝炎病毒相關肝硬化代償期患者100例，隨機分為恩替卡韋單藥治療組（A組）和拉米夫定初始聯(lián)合阿德福韋酯治療組（B組），比較兩組治療效果。結果：治療結束時聯(lián)合組的血清HBV DNA轉陰率和單藥組的血清HBVDNA轉陰率分別為87.63%及85.19%，ALT、AST復常率分別為60%及57%，TBiL下降率分別為72.5%及71%，白蛋白、凝血功能指標、肝纖維化四項指標等均有明顯改善。結論：拉米夫定初始聯(lián)合阿德福韋酯亦能改善HBV DNA復制、肝功能等指標，可以作為恩替卡韋單藥治療的替代療法，并可降低醫(yī)療費用，安全性好。關鍵詞拉米夫定;阿德福韋酯;恩替卡韋;乙型肝炎肝硬化代償期

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝硬化和原發(fā)性肝癌（HCC）的主要原因[1]，HBV相關疾病復雜多變，治療周期漫長，嚴重威脅著人類健康。至今仍未找到徹底治愈慢性乙型肝炎的藥物。HBV相關肝硬化總體治療目標是通過長期最大限度地抑制HBV復制.阻止疾病發(fā)展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發(fā)生，提高生活質量，延長生存時間[2]。

目前已獲批應用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物有5種：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯。隨著抗病毒藥物逐步應用于慢性乙型肝炎的治療，一般患者的治療逐漸趨于規(guī)范。核苷（酸）類似物能有效抑制乙肝病毒復制。

拉米夫定是最早上市的口服抗HBV藥物，能強效地抑制HBV復制，減輕肝臟炎癥活動，從而延緩或阻止肝臟疾病的進展，降低HCC的發(fā)生率，然而長期的拉米夫定治療會使HBV聚合酶基因逆轉錄酶區(qū)發(fā)生耐藥突變，從而導致治療的失敗[3]。

阿德福韋酯是嘌呤類核苷酸類似物，對HBV野生株和拉米夫定耐藥株均有抑制作用，是拉米夫定耐藥患者救援治療的可能選擇[4]。

恩替卡韋為環(huán)戊酰鳥苷類似物，在體內轉化為三磷酸鹽活性成分，從3個環(huán)節(jié)抑制HBV復制：HBV聚合酶的啟動、前基因組RNA逆轉錄為負鏈DNA及HBV DNA正鏈的合成[5]。本院通過比較恩替卡韋單藥和拉米夫定初始聯(lián)合阿德福韋酯治療HBV相關肝硬化代償期患者的療效取得了滿意的效果，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

2010年1月-2012年12月收治慢性乙型肝類肝硬化代償期患者100例，入選標準：①在入選前從未使用過抗病毒藥物，年齡20～60歲;②符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的乙型肝炎代償期肝硬化診斷標準[6];③血清ALT正?；蛏摺?0×ULN;④無合并其他重大疾病。兩組患者在性別、年齡、治療前的HBV DNA及肝纖維化水平分布上比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。將全部患者隨機分入恩替卡韋單藥治療組（A組，50例）和拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療組（B組，50例）。

治療方法：所有患者根據(jù)病情需要均給予還原性谷胱甘肽、復方益肝靈膠囊等藥物綜合護肝、對癥、支持治療。A組同時給予恩替卡韋0.5mg，1次/d，B組同時給予拉米夫定100mg，1次/d，聯(lián)合阿德福韋酯10mg，1次/d。兩組治療第12、48、144周后觀察兩組治療效果。

觀察指標：①主要目標：評價受試者接受上述2種方案治療后HBV DNA定量較治療前陰轉率;②次要目標：治療第12、48、144周時肝功能主要生化學指標（ALT、AST、TBIL、ALB）、凝血功能指標、肝纖維化四項指標等的改善情況以及費用情況。

結果

血清HBV DNA水平的變化，治療過程中血清HBV DNA水平均有不同程度降低。隨著治療時間的延長，B組血清HBV DNA水平明顯低于A組，血清HBVDNA陰轉率高于A組，見表1。

兩組患者治療前后肝功能的變化：B組和A組肝功能（ALT、AST）復常率高，分別為60%及57%;TBIL下降率分別為72.5%及71%;ALB、凝血功能指標、肝纖維化四項指標等均有明顯改善。且在治療期間均未出現(xiàn)肝功能損害加重及藥物相關的嚴重不良反應。

兩組患者費用情況：A組患者口服恩替卡韋片，0.5mg/次，1次/d，約23元/片，治療第144周花費3312元。B組患者服用拉米夫定片，100mg/次，1次/d，約13元/片;聯(lián)合阿德福韋酯片，10mg/次，1次/d，約9元/片，治療第144周花費3 168元，如按照40%報銷，自負金額1900元。

討論

HBV活躍復制是疾病進展的關鍵，因此抗HBV是治療的關鍵，對于HBV相關肝硬化代償期患者決定是否開始治療的唯一因素是HBV DNA水平，與ALT無關，近年來的指南均指出，應盡早積極地抗病毒治療。目前專家認為，失代償期肝硬化患者初始聯(lián)合治療已取得肯定成果[7]，我國指南推薦在對于肝硬化、高病毒載量等早期應答不佳者以及耐藥的患者，應盡早采取聯(lián)合治療。代償期肝硬化患者因需要長期核苷（酸）類似物抗病毒治療，面臨的最大問題就是耐藥的發(fā)生。著名的4006研究首次證實了拉米夫定有效的抗HBV能延緩進展期肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病進展，并可減少HCC的發(fā)生[8]，但其具有高耐藥率，治療5年的耐藥率高達70%[9]，使患者的遠期受益受到影響，不適合長期單藥治療。因此，為降低多重耐藥的風險，加用無交叉耐藥的第2種藥物是唯一有效策略[10]，如拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結局較好[11，12]。恩替卡韋具有抑制HBV作用強且耐藥發(fā)生率低的特點，我國指南推薦恩替卡韋可作為HBV相關肝硬化代償期患者抗病毒治療的一線藥物。我市農民經濟基礎薄弱，人均收入相對較低，看病依靠新農合，應選擇出適合本地區(qū)慢性乙型肝炎代償期肝硬化患者的個體化治療方案，為臨床提供試驗依據(jù)，建立“醫(yī)院-患者-社會”共同受益的醫(yī)療模式。

基于既往臨床研究結果提示，筆者通過臨床觀察研究提示不論是拉米夫定100mg，1次/d，及初始聯(lián)合阿德福韋酯10mg，1次/d，還是恩替卡韋0.5mg，1次/d單藥治療，療效相當。提示隨著治療時間的延長聯(lián)合治療更有效抑制HBVDNA復制，延緩臨床病程進展，改善肝臟組織學病變進程，亦能改善肝纖維化指標，從而提高患者健康水平和生活質量。聯(lián)合方案價格低廉，經濟花費少，更易使人群普遍接受，更適合我國國情。5年內約有20%的代償期患者進展為失代償期，10年后高達60%[13]。人群發(fā)病率高，此聯(lián)合方案適合普遍使用，前景廣闊，利國利民，值得臨床推廣和普遍應用。

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