沒(méi)鹿角的喬巴

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近期上映的電影《我不是藥神》，講述了一個(gè)與白血病藥品有關(guān)的故事?！坝《壬袼帯钡曛鞒逃拢龅搅艘粋€(gè)白血病患者呂受益，發(fā)現(xiàn)很多白血病患者無(wú)法承擔(dān)藥品高昂的售價(jià)，而印度有這種藥品的仿制藥，價(jià)格只有幾百塊。他動(dòng)了心思，聯(lián)合了幾個(gè)白血病患者，開(kāi)始從印度走私仿制藥到國(guó)內(nèi)販賣(mài)。在這期間，各種人物粉墨登場(chǎng)，有掙扎求活的病人，有追查走私的警察，有喪盡天良的假藥販子，有一心維護(hù)公司利益的醫(yī)藥代表。這個(gè)復(fù)雜的故事帶給了觀眾淚水與感動(dòng)，通過(guò)故事折射出的社會(huì)問(wèn)題更是引發(fā)了人們?cè)谏缃痪W(wǎng)絡(luò)上的大規(guī)模探討： 為什么藥品這么貴？

Real Story

復(fù)雜的藥品研發(fā)

在對(duì)電影涉及的藥品問(wèn)題的大討論中，已經(jīng)有不少媒體刊登文章，解析藥價(jià)的構(gòu)成，探討藥品昂貴的原因。這里面固然有商家逐利本性導(dǎo)致藥價(jià)“虛高”的因素，但從技術(shù)角度看，藥價(jià)的高昂也與藥品復(fù)雜的研發(fā)過(guò)程和上市機(jī)制有關(guān)。

藥品研發(fā)，一般要經(jīng)過(guò)：①臨床前研究，②臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)及審批，③臨床試驗(yàn)，④上市申請(qǐng)及審批，⑤上市后的跟蹤研究。一共五個(gè)階段。每個(gè)階段都要由專(zhuān)業(yè)的科研人員組成研究小組，使用大量的實(shí)驗(yàn)材料，花費(fèi)很長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)完成相應(yīng)任務(wù)。

以臨床前研究為例，這個(gè)階段一般分成兩步。第一步，研究人員首先尋找針對(duì)某種疾病的具有潛力的新化合物（即新藥物），通過(guò)生物學(xué)的篩選，研究藥物的主要功效，以及體內(nèi)、體外試驗(yàn)方法等。這一步就有可能花費(fèi)2—10年。第二步，研究人員要完成復(fù)雜、持續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是在動(dòng)物身上用藥物做實(shí)驗(yàn)。這一步可能又要花費(fèi)3—6年。這兩步加起來(lái)就得5—16年，而這還只是藥品研發(fā)漫漫征途的第一個(gè)階段。在這一階段，研發(fā)人員會(huì)進(jìn)行藥物的藥理學(xué)研究和毒理學(xué)研究，弄明白所選的藥物到底是怎么工作的，可能對(duì)人有什么毒副作用。

在臨床試驗(yàn)階段，藥物要經(jīng)過(guò)三期臨床試驗(yàn)的測(cè)試，用藥人數(shù)的規(guī)模從小到大，以確認(rèn)藥物作用于人體的效果。而這個(gè)階段往往又需要3—7年的時(shí)間。

由此可見(jiàn)，不考慮申請(qǐng)、審批等管理環(huán)節(jié)，僅僅考察研發(fā)的環(huán)節(jié)，就能發(fā)現(xiàn)藥品研發(fā)是一個(gè)多么漫長(zhǎng)且嚴(yán)苛的過(guò)程。而在這個(gè)過(guò)程中，任何一個(gè)微小的環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，整個(gè)研發(fā)都會(huì)失敗。

你看不到的失敗

《自然》雜志（Nature）曾經(jīng)發(fā)表過(guò)一個(gè)調(diào)查：數(shù)據(jù)顯示，藥品研發(fā)從進(jìn)入臨床 I 期到上市，成功率僅10.4%左右，這還不包括在臨床前研究階段就失敗的藥物。如果把這些失敗的案例都加進(jìn)去，成功的概率應(yīng)該不足1%。

該調(diào)查對(duì)2013—2015年在臨床試驗(yàn)階段失敗的藥物研究做了統(tǒng)計(jì)分析，涵蓋了218例臨床失敗的案例（有174例公布了失敗原因）。在所有失敗的原因中，藥效及安全性不足占比最高，分別為52%及24%；其次是公司研發(fā)策略（21%）、商業(yè)因素（3%）及藥物可操作性（3%）。就涉及的領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分別占比32%和17%，這也反映了這兩個(gè)領(lǐng)域是當(dāng)前藥品研發(fā)的熱點(diǎn)。

如此低的成功概率，是不是出乎你的預(yù)料？如果你關(guān)心科學(xué)新聞，你會(huì)經(jīng)?？吹侥硞€(gè)科研小組在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)可能治愈某種疾病的藥物的報(bào)道。但事實(shí)上，這些在臨床前研究階段獲得成功的藥物，能夠順利通過(guò)臨床試驗(yàn)的是鳳毛麟角，剩下的九成都會(huì)失敗。有人說(shuō)，那些沒(méi)有下文的關(guān)于藥物（特別是提取生物成分的藥物）的研發(fā)報(bào)道，常被用作夸大其詞的廣告，衍生出形形色色的另類(lèi)養(yǎng)生指南，為一些八竿子打不著的產(chǎn)品做背書(shū)，和這些研究原本的目的離了十萬(wàn)八千里。

如此高的失敗率，有一個(gè)重要原因是沒(méi)能選中針對(duì)疾病的正確靶標(biāo)。一種藥物可能在細(xì)胞、組織，以及動(dòng)物模型的早期實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好。但是這些早期實(shí)驗(yàn)往往過(guò)于簡(jiǎn)單，與真實(shí)復(fù)雜的人體情況相差甚遠(yuǎn)，因此一旦進(jìn)入復(fù)雜的人體或者臨床環(huán)境，藥物往往就不再有效。

以阿茲海默癥（俗稱(chēng)老年癡呆癥）為例，這是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)退行性疾病，隨著時(shí)間推移，患者出現(xiàn)漸進(jìn)性癡呆，直至生活不能自理。我們有時(shí)候在新聞中看到家屬求助尋找走失的老年人，這些老年人往往就患有阿茲海默癥。他們忘掉了親人和朋友，無(wú)法照顧自己，記不住家的地址，不知道自己是誰(shuí)……這種病不僅令病人無(wú)法正常生活，而且令親人非常痛苦。

目前，對(duì)于阿茲海默癥還沒(méi)有有效的治療藥物。由于大腦的復(fù)雜性，即便在科學(xué)認(rèn)知不斷發(fā)展著的今天，人類(lèi)大腦的工作原理仍未能成功破解，關(guān)于大腦病癥的藥品研發(fā)更是摸著石頭過(guò)河。據(jù)《金融時(shí)報(bào)》統(tǒng)計(jì)，1998—2014年，超過(guò)99%的阿茲海默癥藥物試驗(yàn)均以失敗告終。即使是被批準(zhǔn)上市的藥品，也沒(méi)有一種能夠治愈阿茲海默癥，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到，最多也就起緩解部分癥狀的作用。

2018年初，先是美國(guó)著名的制藥公司輝瑞公司宣布，將停止阿茲海默癥及帕金森氏癥的藥品研發(fā)工作；隨后英國(guó)生物制藥公司Axovant Sciences也宣布，該公司2017年開(kāi)發(fā)的阿茲海默癥試驗(yàn)性藥物intepirdine未能達(dá)到預(yù)期治療效果。緊接著丹麥制藥公司Lundbeck表示，其研發(fā)的試驗(yàn)性藥物idalopirdine經(jīng)過(guò)3次大規(guī)模臨床試驗(yàn)后，未能表現(xiàn)出阻止輕度及中度阿茲海默癥患者認(rèn)知能力下降的效果，而這種藥物曾被看作是最有希望治療阿茲海默癥的藥物之一。

一個(gè)月之內(nèi)，三大制藥公司先后放棄藥品研發(fā)或宣布研發(fā)失敗，有人說(shuō)這是制藥公司用賭博心態(tài)推進(jìn)新藥研發(fā)的策略之過(guò)，但也反映出在藥品研發(fā)領(lǐng)域，失敗是不以人意志轉(zhuǎn)移的常態(tài)。 諺語(yǔ)說(shuō)，失敗乃成功之母。在藥品研發(fā)上，只有用海量的探索和實(shí)驗(yàn)進(jìn)行無(wú)數(shù)次試錯(cuò)，在失敗的廢墟上奠基，才有一點(diǎn)希望去贏取最后的成功。

有時(shí)意外驚喜

只有成功的藥物才會(huì)進(jìn)入人類(lèi)生活，失敗的藥物大都堙沒(méi)無(wú)聞。但歷史上也有一些失敗的藥物，意外地被發(fā)現(xiàn)有別的藥效，煥發(fā)了第二春，這其中最著名的可能要數(shù)西地那非了。

20世紀(jì)80年代，輝瑞公司歐洲研究中心的科學(xué)家們一直在尋找用于治療心絞痛等心血管疾病的藥物。經(jīng)過(guò)對(duì)幾個(gè)候選產(chǎn)品的分析，輝瑞公司最終選擇了化合物10（編號(hào)UK-92480），進(jìn)行下一步研究，這就是西地那非。西地那非于1991年開(kāi)始進(jìn)入治療高血壓和心絞痛的臨床試驗(yàn)。而早期臨床數(shù)據(jù)顯示，西地那非確實(shí)具有一定的舒張血管作用，可以適度降低血壓，但由于其半衰期較短，難以獲得持續(xù)的降壓效果，無(wú)論是在藥效還是在藥代動(dòng)力學(xué)上都存在明顯缺陷。但是在臨床研究中，醫(yī)療人員發(fā)現(xiàn)西地那非具有提高陰莖勃起頻率和延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的副作用。后來(lái)經(jīng)過(guò)大規(guī)模的臨床研究，西地那非最終成了治療性功能障礙的名藥。

Future Science

隨著科技的進(jìn)步，越來(lái)越多的藥品研發(fā)開(kāi)始轉(zhuǎn)向求助計(jì)算機(jī)和人工智能。目前已經(jīng)有醫(yī)藥公司將基因信息、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和已知藥物的作用過(guò)程相結(jié)合，利用大數(shù)據(jù)技術(shù)，對(duì)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行分析。如前文所述，在臨床前研究階段，研究者要尋找針對(duì)疾病的潛力化合物，進(jìn)行生物學(xué)篩選。如果應(yīng)用這樣的技術(shù)，可以在一定程度上提升藥物篩選的效率。

研究人員估計(jì)，通過(guò)人工智能（AI）和大數(shù)據(jù)的應(yīng)用，未來(lái)藥物的篩選工作將會(huì)縮短至幾個(gè)月，并大幅降低研發(fā)成本。雖然目前市場(chǎng)上還沒(méi)有一款藥品是AI系統(tǒng)挑選出來(lái)的，但是我們可以期待，未來(lái)通過(guò)新技術(shù)的應(yīng)用，可以大大改善藥品研發(fā)的流程，提升成功率。