蔣 煊 夏炳蘭 柏斗勝

乙型肝炎肝硬化作為臨床常見慢性肝臟損害，流行病學調查顯示，國內其發(fā)病率占乙肝患者的15%，以男性為主，多發(fā)于40 ～ 60歲年齡段；其中，代償期乙型肝炎肝硬化約占66%左右，5年存活率僅占14% ～ 35%[1]。既往報道稱肝靜脈壓力梯度是判斷門靜脈高壓的金標準，但因其操作復雜，價格昂貴，且屬于侵入性測量，給患者增加痛苦的同時會產生多種并發(fā)癥，故其臨床應用受限[2]。近幾年，有資料顯示，肝臟多普勒超聲具有無創(chuàng)、簡便、價廉等優(yōu)勢，結合微泡造影技術能準確檢測肝臟血流動力學變化，而乙型肝炎肝硬化患者門靜脈充血指數(shù)(Portalvenous congestion index, PV-CI)、肝內循環(huán)時間(Hepatic vein-hepatic artery arrival time, HV-HA)等超聲參數(shù)與肝靜脈壓力梯度有關，在一定程度上能反映門靜脈壓力變化，故其臨床應用廣泛[3]。雖有報道稱乙型肝炎患者接受長期抗病毒干預(如拉米夫定等)臨床療效確切，能減少肝細胞癌、肝功能失代償?shù)陌l(fā)生，延緩肝纖維化、肝硬化進展，但現(xiàn)階段關于乙型肝炎肝硬化患者長期抗病毒干預對其肝臟血流動力學影響的報道較少[4]。基于此，本文主要深入探究多普勒超聲評估長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者肝臟血流動力學的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準，納入2015年8月至2017年8月我院收治的82例乙型肝炎肝硬化患者為研究對象。按照是否接受抗病毒干預，將其分為抗病毒干預組(58例)和非抗病毒干預組(24例)，其中抗病毒干預組男46例，女12例，年齡18 ～ 64歲，平均(48.12 ± 11.30)歲；病程11個月至15年，平均(9.75 ± 2.42)年；肝功能Child-Pugh分級：A級28例，B級20例，C級10例；非抗病毒干預組男16例，女8例，年齡20 ～ 65歲，平均(49.45 ± 11.42)歲；病程1 ～ 16年，平均(10.02 ± 2.60)年；肝功能Child-Pugh分級：A級11例，B級10例，C級3例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。

二、入選標準

1. 納入標準

①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中相關診斷標準，食管吞鋇X線或內鏡檢查示食管胃底靜脈曲張；上腹部CT可見肝外緣呈結節(jié)狀隆起，脾大，肝裂增寬；肝穿刺組織或腹腔鏡檢查確診為肝硬化；②入組前1個月內未行食管胃靜脈曲張內鏡下治療及脾切除、斷流手術；③年齡≥18歲；④對本研究知情且簽署同意書。

2. 排除標準

①合并嚴重心血管、腎功能損害、骨髓造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病及精神疾患；②合并自身免疫性、血吸蟲性、酒精性肝硬化，或布加氏綜合征、右心衰、代謝障礙性疾病、藥物損傷所致肝硬化；③過敏體質或對本研究藥物過敏者；④正在服用拉米夫定、阿德福韋酯等抗乙型肝炎病毒藥物，或血肌酐>正常上限值1.5倍；⑤妊娠或哺乳期婦女。

三、方法

1. 治療方法

抗病毒干預組所有患者長期口服一種藥物(恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋酯)，存在耐藥現(xiàn)象可根據(jù)病情及時調整。具體用法：口服恩替卡韋(江西青峰藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100141，規(guī)格0.5 mg/片)，1次/d，0.5 mg/次；口服阿德福韋酯(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080034，規(guī)格10 mg/片)，1次/d，10 mg/次；口服拉米夫定(湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20103481，規(guī)格0.1 g/片)，1次/d，0.1 g/次。根據(jù)患者具體病情，予以胃鏡下靜脈曲張治療、利尿劑等對癥治療，需要注意的是，超聲檢查前利尿劑停用3 d及以上。非抗病毒干預組不接受核苷(酸)類似物治療，其他對癥治療同抗病毒干預組一致。兩組患者均持續(xù)治療12個月。

2. 檢測方法

采用LOGIQ S8型全數(shù)字型彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司生產，探頭頻率2.0 ～ 4.0 MHz)，超聲造影采用編碼相位翻轉技術，機械指數(shù)為0.08，以注射用六氟化硫微泡(上海博萊科信誼藥業(yè)有限責任公司生產，微泡平均直徑2.5 μm)為造影劑。所有研究對象進入實驗前均禁食6 ～ 8 h，于安靜狀態(tài)下平靜呼吸，留取平臥位，行肝及門靜脈彩色多普勒檢查，明確肝右或肝中靜脈，距下腔靜脈入口2 cm處行肝靜脈多普勒頻譜采集，計算肝靜脈減振指數(shù)(Hepatic vein-dampingindex, HV-DI)，即肝靜脈頻譜形態(tài)中流速最低值/最高值比值。于門靜脈左右支以下1 ～ 2cm部位，盡可能減小門靜脈長軸與聲束夾角，囑患者平靜呼吸，測量門靜脈內徑(Portal venousdiameter, PVD)、門靜脈流速(Portal venous velocity, PVV)，門靜脈橫截面積除以PVV即為PV-CI。沿著右側第五肋間隙順著右側鎖骨中線至腋中線向下至肝下緣，觀察肝血管，使肝動脈、門靜脈及肝靜脈于單切面內同時顯示，啟動實時雙幅超聲造影模式，囑患者平靜淺呼吸，肝動脈、門靜脈及肝靜脈顯影后單擊凍結鍵，儲存全過程動態(tài)影像?；胤艅討B(tài)錄像，繪制時間-強度曲線，記錄造影劑肝動脈到達時間(Hepatic artery arrival time, HAAT)、HVAT，HVAT減去HAAT即為HV-HA，取其平均值為最終結果。所有研究對象均固定由同一位豐富經驗的超聲醫(yī)師完成肝臟及門靜脈超聲檢查。

四、觀察指標

觀察兩組超聲多普勒血流動力學指標PVD、PVV、PV-CI、HAAT、HV-DI、HVAT、HV-HA變化，并觀察抗病毒治療前后不同Child-Pugh分級患者上述超聲多普勒血流動力學指標變化。

五、統(tǒng)計方法

結 果

一、兩組超聲多普勒血流動力學指標比較

治療前，兩組超聲多普勒血流動力學指標PVD、PVV、PV-CI、HAAT、HV-DI、HVAT、HV-HA比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。治療12個月后，抗病毒干預組PVV顯著高于治療前(P< 0.05)，PV-CI、HV-DI均顯著低于治療前(P< 0.05)，其他指標與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)；非抗病毒干預組PV-CI、HV-DI均顯著高于治療前(P< 0.05)，PVV、HVAT、HV-HA顯著低于治療前(P< 0.05)，其他指標與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)?？共《靖深A組治療后PVD、PV-CI、HV-DI顯著低于非抗病毒干預組(P< 0.05)，PVV、HAAT、HVAT、HV-HA顯著高于非抗病毒干預組(P< 0.05)。見表1。治療前后兩組患者的血流動力學超聲多普勒圖見圖1。

二、抗病毒治療前后不同Child-Pugh分級患者超聲多普勒血流動力學指標比較

經治療12個月后，抗病毒干預組Child-Pugh A、B、C級患者PVV較治療前顯著升高(P< 0.05)，PV-CI較治療前均顯著降低(P< 0.05)，HAAT、HVAT、HV-HA 較治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)；Child-Pugh B級患者PVD 較治療前顯著降低(P< 0.05)，A、C級患者PVD與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)；Child-Pugh A、B級患者HV-DI均顯著低于治療前(P< 0.05)，C級患者HV-DI 較治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。Child-Pugh A、B級患者治療后PVV均顯著高于Child-Pugh C級患者(P< 0.05)，HV-DI均顯著低于Child-Pugh C級患者(P< 0.05)，其他指標組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表2。

表1 兩組超聲多普勒血流動力學指標比較

注：*與治療前比較，P< 0.05。

討 論

文獻報道，慢性乙型肝炎病程呈持續(xù)進行性或波動性，表現(xiàn)為不同程度的肝組織壞死、變性及炎癥反應，若控制不及時，會發(fā)生肝纖維化，最終進展為肝硬化；而長期抗病毒治療可延緩患者病程進展[6-7]?？梢?，乙型肝炎肝硬化早期診斷對指導臨床早期治療、改善患者預后具有重要意義，但既往報道中多行肝臟活體穿刺組織學檢查，雖是評估肝纖維化的金標準，但肝硬化中纖維化分布相對不均，受肝穿組織標本體積等因素限制，導致結果缺乏可靠性[8]。有資料顯示，肝靜脈壓力梯度是慢性乙型肝炎抗病毒治療效果的判斷指標，尤其是針對肝硬化患者；但肝靜脈壓力梯度檢測為侵入性測量，價格昂貴，存在技術及隨訪困難，故限制了其臨床應用[9]。而多普勒超聲聯(lián)合超聲造影技術具備無創(chuàng)、迅速、簡便、安全等優(yōu)勢，在判斷門靜脈高壓時肝臟血流動力學變化中能發(fā)揮重要作用。

肝臟接受肝動脈、門靜脈雙重血液供應，一旦肝內存在阻塞門靜脈血流因素時，會引起門靜脈高壓；而出現(xiàn)肝硬化門靜脈高壓時，肝內阻力增加，門靜脈側支循環(huán)大量形成，門靜脈入肝血流減少，PVD、PVV、PV-CI均會出現(xiàn)改變。文獻報道，PV-CI能反映肝硬化形成過程中PVD及其血流速度變化狀況，是評估肝硬化進展的敏感指標，與肝靜脈壓力梯度呈正相關，以PV-CI > 0.1 cm/s為截斷值時，門靜脈高壓診斷敏感度達95%[10]。肝靜脈管壁具有順應性，正常情況下，肝臟肝靜脈波形呈三相波形，即兩負波、一正波，而于肝硬化患者中，呈現(xiàn)單相或雙相波形。HV-DI可判斷肝靜脈波形頻譜是否異常，評估門靜脈高壓嚴重程度，既往報道稱其與肝靜脈壓力梯度有關，若HV-DI > 0.6，則提示門靜脈高壓嚴重[11]。有文獻報道，HVAT即為開始注射至多普勒信號持續(xù)增長大于基線10%以上時間，與肝靜脈壓力梯度存在直線負相關關系；而HV-HA是評估門靜脈壓力的敏感指標，若肝病程度加重，則門體靜脈、動靜脈分流旁路，導致HV-HA明顯縮短，當HV-HA<11s為肝硬化時，其敏感性及特異性均達90%[12]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，非抗病毒治療組未接受抗病毒干預，PV-CI、HV-DI、HVAT較治療前明顯惡化，門靜脈血流動力學異常加劇，肝靜脈頻譜波形低平，HV-HA縮短，證實門靜脈高壓加劇。而抗病毒干預組PVV、PV-CI、HV-DI較治療前均明顯改善，提示門靜脈高壓明顯減輕；而HVAT、HV-HA較治療前無顯著變化，證實抗病毒治療對伴側支循環(huán)和肝內異常分流的肝硬化門靜脈高壓無顯著影響，究其原因，抗病毒治療雖可減輕肝組織炎癥壞死，延緩或阻止更多肝臟組織向肝硬化進展，但對已進展為肝硬化的組織難以確切改善。另外，Child-Pugh A、B、C級患者抗病毒干預后肝臟超聲參數(shù)改善情況同抗病毒干預組總體分析結果相似，證實長期核苷(酸)類似物抗病毒治療，一定程度上能延緩或改善不同Child-Pugh分級肝硬化患者肝臟血流動力學惡化。可見，乙型肝炎肝硬化患者經為期1年的抗病毒治療后，肝功能得到顯著改善，肝內組織炎性反應明顯減輕，一定程度上可誘導肝靜脈壓力梯度下降[13]。有資料顯示，外周血血管性血友病因子和可溶性白細胞分化抗原163與門靜脈壓力相關[14-15]。筆者推測，抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者的作用機制，可能誘導肝巨噬細胞激活減弱，從而減輕肝臟炎性反應，糾正內皮細胞功能失衡，調節(jié)肝內血管內皮功能，最終改善肝內血流動力學，延緩或改善肝硬化門靜脈高壓進展。

綜上所述，超聲檢測乙型肝炎肝硬化患者抗病毒干預后肝臟血流動力學明顯改善，提示乙型肝炎肝硬化患者應盡早接受長期抗病毒治療，能延緩肝硬化門靜脈高壓進展。但本研究仍存在一些不足之處，如樣本量偏少，干預時間較短(僅治療12個月)，未探究患者抗病毒治療后不良反應及遠期療效，故今后仍需深入調查研究。

表2 抗病毒治療前后不同Child-Pugh分級患者超聲多普勒血流動力學指標比較

注：*與治療前比較，P< 0.05；#與Child-Pugh A級比較，P< 0.05；△與Child-Pugh B級比較，P< 0.05