郭俊林 張立

摘 要：目的 通過研究血漿MMP-2在ST段抬高性心肌梗死患者的表達，進一步分析MMP-2對近期的主要不良心血管事件的評估價值。方法 選取我院2013年9月～2015年9月ST段抬高性心肌梗死患者110例作為實驗組，選取同期身體健康的體檢志愿者50例作為對照組。用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者血漿MMP-2濃度，比較兩組男性比例、年齡、BMI、空腹血糖、總膽固醇、血肌酐以及MMP-2水平；通過GFRACE評分核定實驗組入院GRACE積分，觀察住院期間的MACE發(fā)生情況。結(jié)果 實驗組的男性比例、年齡、空腹血糖、血肌酐以及MMP-2水平均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組BMI和總膽固醇水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。實驗組患者住院期間累計發(fā)生MACE共16例（14.55%）；基線入院GRACE評分、血漿MMP-2水平預(yù)測STEMI患者發(fā)生MACE的AUC分別為0.747（SE=0.069，P=0.006，95%CI 0.597～0.863）、0.721（SE=0.077，P=0.016，95%CI 0.567～0.846）。結(jié)論 MMP-2參與了急性心肌梗死的發(fā)生過程，對STEMI患者在院期間MACE事件的發(fā)生有一定的評估價值。

關(guān)鍵詞：ST段抬高性心肌梗死；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；危險性評估

中圖分類號：R542.22 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.021

文章編號：1006-1959（2018）17-0071-04

Abstract：Objective To investigate the value of MMP-2 in the evaluation of recent major adverse cardiovascular events by studying the expression of plasma MMP-2 in patients with ST-segment elevation myocardial infarction.Methods A total of 110 patients with ST-segment elevation myocardial infarction from September 2013 to September 2015 were selected as the experimental group.50 healthy volunteers were selected as the control group.The levels of plasma MMP-2 in the two groups were measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）.The proportion，age，BMI，fasting blood glucose，total cholesterol，serum creatinine and MMP-2 levels of the two groups were compared.The GRACE scores of the experimental group were confirmed by GFRACE score.Observe the occurrence of MACE during hospitalization.Results The male proportion，age，fasting blood glucose，serum creatinine and MMP-2 levels in the experimental group were higher than those in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference between the two groups in BMI and total cholesterol levels（P>0.05）.A total of 16 patients（14.55%）had a cumulative MACE during the hospitalization period.Baseline admission GRACE score and plasma MMP-2 level predicted AUC of MACE in STEMI patients were 0.747（SE=0.069，P=0.006，95%CI 0.597～0.863），0.721（SE=0.077，P=0.016，95% CI 0.567～0.846）. Conclusion MMP-2 is involved in the pathogenesis of acute myocardial infarction，and it has certain evaluation value for the occurrence of MACE events in patients with STEMI.

Key words：ST-segment elevation myocardial infarction；Matrix metalloproteinase-2；Risk assessment

心血管疾病的危險因素除了常見的高血壓、糖尿病、血脂異常之外，慢性炎癥也扮演了重要角色，炎癥反應(yīng)致使動脈粥樣硬化的表達上調(diào)?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）促進粥樣斑塊的纖維基質(zhì)逐步降解，導(dǎo)致其穩(wěn)定性明顯下降，最終導(dǎo)致斑塊破裂，進而觸發(fā)血栓，在ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的過程中起到重要作用[1-3]。納入了多種臨床因素的急性冠脈事件全球注冊風(fēng)險評分系統(tǒng)（global registry of acute coronary events，GRACE）是目前臨床醫(yī)生評估STEMI患者預(yù)后的主要評估工具[4]，本研究通過檢測MMP-2在我院110例STEMI患者外周血中的表達水平，觀察MMP-2的時間依耐性變化趨勢，探討MMP-2對STEMI預(yù)后的評估價值。

1資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)入選2013年9月～2015年9月在四川省廣安市人民醫(yī)院住院的STEMI患者110例作為實驗組，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準。納入標準：①實驗組患者的診斷符合我國2010年STEMI的診療指南[5]；②患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①急慢性感染性疾病的患者、結(jié)締組織疾病患者；②腫瘤患者；③長期服用免疫抑劑；④曾出現(xiàn)過靜脈血栓病史，有陳舊性心肌梗死病史，有肝腎功能異常及嚴重電解質(zhì)紊亂者。選取同期符合納入標準的健康志愿者50例作為對照組。

1.2方法

1.2.1 MMP-2基線資料記錄 實驗組心梗癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)入院并用凝管采集患者靜脈血3～5 ml，對照組于入院后立即抽取靜脈血3～5 ml，采用夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）統(tǒng)一檢驗，試劑盒由上海寶生生物公司提供。

1.2.2風(fēng)險評估[6，7] 實驗組患者入院后立即結(jié)合臨床資料開展風(fēng)險檢測。通過運用GRACE評分指標中的9項因子，包括心功能不全史、年齡、是否有陳舊性心肌梗死、心跳次數(shù)、收縮壓、ST段是否壓低、血肌酐的測量值、心肌酶學(xué)是否升高、是否要做醫(yī)院內(nèi)冠狀動脈介入治療，累積算出評分。

1.2.3住院期間主要不良心血管事件 患者首次發(fā)病后住院期間，觀察主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生，包括心臟源性導(dǎo)致的死亡、再次發(fā)生的心肌梗死、罪犯血管的血運重建、支架內(nèi)發(fā)生再次狹窄等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，其中連續(xù)變量采用（x±s）表達，計量資料各組間對比采用單因素方差分析；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料對比 實驗組的男性比例、年齡、空腹血糖、血肌酐以及MMP-2水平均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組BMI和總膽固醇水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；見表1。

2.2主要不良心血管事件發(fā)生結(jié)果 實驗組患者在住院過程中通過再次灌注且運用合理的冠心病二級預(yù)防藥品等治療后，統(tǒng)計住院期間發(fā)生MACE的患者共16例（14.55%）。產(chǎn)生MACE患者的血漿MMP-2水平為（194.01±53.10）ng/ml，高于未產(chǎn)生MACE患者的血漿MMP-2（130.02±81.01）ng/ml，差

異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。通過使用試驗者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的方法計算測評基線入院GRACE評分、血漿MMP-2水平預(yù)測STEMI患者發(fā)生MACE的AUC分別為0.747（SE=0.069，P=0.006，95%CI 0.597～0.863）、0.721（SE=0.077，P=0.016，95%CI 0.567～0.846），見圖1。與基線入院時MMP-2、GRACE評分的ROC曲線進行比較，這兩項參數(shù)在評估及預(yù)測STEMI患者住院期間有可能發(fā)生MACE的情況具有同等價值，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

在動脈粥樣斑塊中，單核細胞和巨噬細胞都有不同程度的表達，使用細胞特異性的單克隆抗體相關(guān)技術(shù)證實，在不穩(wěn)定型斑塊的表達還更為活躍，進而表明炎癥因子在斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定的進程中扮演了重要角色。粥樣斑塊中的活化巨噬細胞發(fā)揮了重要作用，在分泌生長因子和細胞因子，同時也分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），包括MMP-2、MMP-9、MMP-1、MMP-3、MMP-8和MMP-14。在這些大量的MMPs中，使溶性膠原螺旋區(qū)肽鍵產(chǎn)生破裂分解的酶為MMP-2和MMP-9，為膠原降解的限速酶。此過程中，MMP-2使MMP-9激活功能表達上調(diào)，促使不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂。MMP-2使細胞外基質(zhì)中的膠原發(fā)生逐步降解，進而促使纖維帽變得不穩(wěn)定，最終致使粥樣斑塊發(fā)生破裂，其后使粥樣核心與動脈血發(fā)生接觸而使血栓形成，在急性心肌梗死的整個進程中發(fā)揮了重要的作用[2]。

本次研究中，對照組平均年齡低于實驗組。既往研究顯示，在成年人群體中，伴隨著年齡的增長，血中MMPS的表達水平逐漸弱化[8]。故將年齡偏小者納入研究作為對照組，更能顯現(xiàn)出MMP-2在實驗組的表達。急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）主要始動因素是斑塊的穩(wěn)定性發(fā)生破壞，MMPs表達活性的加強、在多種因素的觸發(fā)下，冠狀動脈粥樣斑塊破裂使血小板發(fā)生粘附，產(chǎn)生含有大量血小板的白色血栓，從而觸發(fā)不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）或非ST段抬高心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）初始病理生理過程，其后凝血過程的表達快速上調(diào)而形成紅色血栓導(dǎo)致STEMI，使心肌缺血的過程快速轉(zhuǎn)變成心肌壞死，是ACS的重要機理。Bamberg等[9]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊內(nèi)MMP-2的活性明顯增強，當炎癥因子明顯活化時，致使斑塊中巨噬細胞分泌MMP-2的作用明顯提高，進而導(dǎo)致MMP-2對細胞基質(zhì)的降解加速，導(dǎo)致斑塊的穩(wěn)定性明顯降低，在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的病理進程具有重要作用[10]。

本次研究結(jié)果表明，實驗組患者血漿MMP-2水平高于對照組患者，表明STEMI的發(fā)生與MMP-2水平有關(guān)，與Bamberg F等[9]報告一致。因此，MMP-2被認為是導(dǎo)致急性心肌梗死發(fā)生的重要標志物之一[11]。

在預(yù)測住院時期內(nèi)發(fā)生MACE事件相關(guān)風(fēng)險方面，GRACE評分方法[12，13]是被大量運用的臨床工具。全球?qū)τ诩毙怨诿}綜合征的注冊和研究總共囊括了14個國家和地區(qū)共計17500例ACS患者住院時間段和出院后的詳細臨床資料，在眾多研究工作者們辛勤耕耘下，此研究課題是全球很多龐大的研究中第一次對ACS進行的一個初期性的研究，患有ACS疾病的各種種類的患者都會被收錄到其中。與既往按預(yù)先設(shè)定的實驗標準進行的臨床試驗有一些差別，收錄每個臨床患者病歷最開始的資料是GRACE危險評分總結(jié)概括、分析歸納的立足之本，根據(jù)每個患者疾病的關(guān)連危險因子制定實施不同的評分，運用這種方法評估檢測患者在最近一段時間發(fā)生危險死亡風(fēng)險的概率準確率達到了90%。

ROC的預(yù)測價值依靠其曲線下面積大小進行表示，如果曲線下面積大小為0.5以下時，說明其沒有明確的診斷價值；如果曲線下的面積大小為0.5～0.7，說明其準確性比較低；如果曲線下的面積大小在0.7～0.9時，說明其有良好的準確性；如果曲線下的面積大小在0.9以上，說明有較高的準確性[14]。通過ROC曲線下面積大小進行研究發(fā)現(xiàn)，實驗組患者入院時測得血漿中MMP-2濃度水平、入院時其GRACE評分的曲線下面積都在0.7～0.9這個區(qū)間，體現(xiàn)出MMP-2對STEMI患者在院期間MACE事件的發(fā)生有一定的評估價值。

參考文獻：

[1]Tanana OS，Sukmanova IA，Ponomarenko IV.The clinical significance of copeptin and matrix metalloproteinases in men with acute coronary syndrome[J].Kardiologiia，2017，57（S3）：32-39.

[2]Hsu TW，Kuo KL，Hung SC，et al.Progression of kidney disease in non-diabetic patients with coronary artery disease：predictive role of circulating matrix metalloproteinase-2，-3，and-9[J].PLoS One，2013，8（7）：e70132.

[3]Luedike P，Alatzides G，Papathanasiou M，et al.Circulating macrophage migration inhibitory factor（MIF）in patients with heart failure[J].Cytokine，2018（110）：104-109.

[4]McAllister DA，Halbesma N，Carruthers K，et al.GRACE score predicts heart failure admission following acute coronary syndrome[J].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2015，4（2）：165-171.

[5]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2015，43（5）：380-393.

[6]Jakimov T，Mrdovic I，F(xiàn)ilipovic B，et al.Comparison of RISK-PCI，GRACE，TIMI risk scores for prediction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome[J].Croat Med J，2017，58（6）：406-415.

[7]Lin A，Devlin G，Lee M，et al.Performance of the GRACE scores in a New Zealand acute coronary syndrome cohort[J].Heart，2014，100（24）：1960-1966.

[8]Zhu JJ，Zhao Q，Qu HJ，et al.Usefulness of plasma matrix metalloproteinase-9 levels in prediction of in-hospital mortality in patients who received emergent percutaneous coronary artery intervention following myocardial infarction[J].Oncotarget，2017，8（62）：105809-105818.

[9]Bamberg F，Truong QA，Koenig W，et al.Differential associations between blood biomarkers of inflammation，oxidation，and lipid metabolism with varying forms of coronary atherosclerotic plaque as quantified by coronary CT angiography[J].Int J Cardiovasc Imaging，2012，28（1）：183-192.

[10]Mishra A，Srivastava A，Mittal T，et al.Genetic predisposition to left ventricular dysfunction：a multigenic and multi-analytical approach[J].Gene，2014，546（2）：309-317.

[11]Banday MZ，Sameer AS，Mir AH，et al.Matrix metalloproteinase（MMP） -2，-7 and -9 promoter polymorphisms in colorectal cancer in ethnic Kashmiri population -A case-control study and a mini review[J].Gene，2016，589（1）：81-89.

[12]Khandelwal G，Jain A，Rathore M.Prediction of Angiographic Extent of Coronary Artery Disease on the Basis of Clinical Risk Scores in Patients of Unstable Angina[J].J Clin Diagn Res，2015，9（11）：13-16.

[13]Liu R，Lyu SZ，Zhao GQ，et al.Comparison of the performance of the CRUSADE， ACUITY-HORIZONS，and ACTION bleeding scores in ACS patients undergoing PCI：insights from a cohort of 4939 patients in China[J].J Geriatr Cardiol，2017，14（2）：93-99.

[14]郭俊林，張立.BNP對CRT后期療效的臨床評價[J].醫(yī)學(xué)信息，2018，31（1）：67-69.

收稿日期：2018-7-4；修回日期：2018-7-14

編輯/王海靜