王妍婷 張靜露 楊菁菁

灼口綜合征(BMS)是以舌部為主要發(fā)病部位，以燒灼樣疼痛為主要表現(xiàn)的一組綜合征。BMS發(fā)病機理尚不明確，目前認為是由局部因素、系統(tǒng)性因素、精神因素等多因素引起的[1]。精神因素被認為與BMS發(fā)病相關(guān),而焦慮和抑郁是BMS最常見的精神病理學因素[2]。

近年來，越來越多的研究證實了BMS與神經(jīng)系統(tǒng)病變之間的關(guān)聯(lián)，其中局部小纖維病變已成為BMS神經(jīng)病變的研究熱點[3-4]。而定量感覺測試(quantitative sensory testing,QST)作為一種精神物理學測試方法，通過標準化的刺激形式以及主觀的感覺閾值測定，從而研究受試者或病人與臨床癥狀嚴重程度相關(guān)的軀體感覺系統(tǒng)功能狀態(tài)[5]。QTT是QST中的一種測試方法，其在口腔醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用日漸增多，并在慢性疼痛機制研究、疾病診斷和預(yù)后評估等方面做出了卓越的貢獻[6]。

本研究將BMS患者與正常人群QTTs進行比較，同時將BMS患者治療前后QTTs進行比較，并與焦慮、抑郁狀態(tài)進行相關(guān)性分析，旨在對BMS疼痛機制進行進一步的探索。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

1.1.1 BMS組 本實驗選取2015-10～2017-03于江蘇省口腔醫(yī)院口腔黏膜科就診的BMS患者作為研究對象。納入標準[7]: 符合2004 年新國際頭痛分類中BMS的診斷標準：①口腔黏膜出現(xiàn)持續(xù)或斷續(xù)燒灼痛3 月以上；②口腔黏膜無病損；③排除明確與口腔黏膜燒灼痛有關(guān)的疾病，例如三叉神經(jīng)痛及其他神經(jīng)痛癥狀、干燥綜合征、念珠菌感染及貧血等。排除標準[7]：①疼痛區(qū)域與明確殘根、殘冠、不良義齒相對應(yīng)，去除殘根、殘冠、不良義齒后疼痛消失者；②患鄰近器官(顳下頜關(guān)節(jié)、耳、鼻及咽喉等) 疾病者；③嚴重全身系統(tǒng)性疾病如腫瘤、結(jié)締組織疾病者；④孕期婦女；⑤嚴重腦病影響智力無法配合者。

1.1.2 對照組 選取江蘇省口腔醫(yī)院健康志愿者作為對照組。納入標準[7]：口腔黏膜無病損，無口腔黏膜持續(xù)或斷續(xù)燒灼痛。排除標準[7]：①嚴重全身系統(tǒng)性疾病如腫瘤、結(jié)締組織疾病者；②懷孕期婦女；③嚴重腦病影響智力無法配合著；④不愿意參與本研究者。

所有受試者自愿參加，知情同意。本研究獲得南京醫(yī)科大學倫理委員會的批準。

1.2 實驗儀器

使用Medoc TSA-2001定量感覺分析儀(Medoc Ltd, Ramat-Yishi, Israel)進行QTT?？趦?nèi)探頭測試口內(nèi)黏膜，接觸面積0.81 cm2，接觸面為圓形。

1.3 實驗方法

1.3.1 定量溫度覺檢測 選取BMS中常見，且易于實驗操作的舌尖、下唇內(nèi)側(cè)黏膜為測試部位。測試按照相同的順序，先測試CDT、WDT，再測試CPT、HPT。測試3 次，計算平均值作為測試結(jié)果。初診時進行首次測試，1 月后，對治療后癥狀好轉(zhuǎn)的患者進行復(fù)測。

該測試遵循德國神經(jīng)痛研究網(wǎng)絡(luò)(German Research Network on Neuropathic Pain，DFNS)制定的標準化原則[8]。本測試由同一名經(jīng)過標準化訓練的測試者完成。所有受試者都由該測試者進行統(tǒng)一測試指導。測試時患者閉上雙眼或凝視墻上的一點。變溫器的基線溫度為37 ℃，可以1 ℃/s的速率降溫至 0 ℃，或升溫至50 ℃。當被測試者一感受到冷、熱、冷疼痛或熱疼痛時，就需按下鼠標按鈕。測試結(jié)束后，溫度回復(fù)到37 ℃。

1.3.2 精神因素評估 對患者進行Zung焦慮自評量表(Zung Self-Rating Anxiety Scale, SAS)、Zung抑郁自評量表(Zung Self-Rating Depression Scale, SDS)測試。將測試所得標準分進行數(shù)據(jù)分析[7]。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

根據(jù)上述納入標準及排除標準，本部分研究共納入BMS患者55 例，其中女性38 例，男性17 例，平均年齡(52.42±8.85) 歲。健康對照組納入26 例，其中女性18 例，男性8 例，平均年齡(53.46±5.71) 歲。實驗組與對照組的年齡(P=0.526)與性別(P=0.990)無明顯統(tǒng)計學差異。

2.1 BMS患者與正常人QTTs比較

表 1 BMS患者與正常人QTTs比較 (℃)

注：① 差異有統(tǒng)計學意義

2.2 BMS患者治療前后QTTs比較

選取治療后癥狀好轉(zhuǎn)的20 名患者，表 2可見其治療前后下唇CPT、舌尖CDT、 CPT、HPT 的絕對值。將兩組數(shù)值進行配對樣本t檢驗。結(jié)果顯示與治療前相比，BMS患者治療后下唇CPT可見顯著升高(P=0.010)，舌尖HPT可見顯著降低(P<0.001)，提示其對冷、熱疼痛刺激的敏感性有所恢復(fù)。

2.3 QTTs與精神因素相關(guān)性

BMS組的SAS和SDS評分顯著高于對照組(P<0.001)。Spearman相關(guān)性檢驗顯示，QTTs與焦慮無顯著相關(guān)性，僅舌尖CDT與抑郁有顯著相關(guān)性(P=0.030,R=0.293)。

表 2 BMS患者治療前后QTTs比較 (℃)

注：① 差異有統(tǒng)計學意義

3 討 論

眾多研究表明，精神因素與BMS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這不僅因為精神因素是BMS疼痛的危險因素，而且慢性疼痛也會引起焦慮、抑郁等精神適。Schiavone等[9]認為疼痛可能是抑郁的一項軀體癥狀。

另有學者提出，BMS屬于神經(jīng)器質(zhì)性病變所引發(fā)的疾病。最新研究闡明，神經(jīng)性機制在各級神經(jīng)軸發(fā)揮作用，并在原發(fā)性BMS的病理生理學機制中發(fā)揮重要作用[10]。更有學者建議將BMS分為3 種亞類：周圍性口腔小纖維病變(50%～60%)、亞臨床三叉神經(jīng)主干病變(20%～25%)、中樞性多巴胺能抑制缺乏(20%～40%)[11]。已有文獻報道關(guān)于BMS周圍小纖維神經(jīng)病變的證據(jù)。Borelli 等[12]發(fā)現(xiàn)在BMS患者唾液中神經(jīng)生長因子水平升高。BMS患者組織病理學研究顯示，分散的神經(jīng)纖維上TRPV1離子通道和P2X3受體密度升高與感覺過敏和神經(jīng)性疼痛癥狀相關(guān)，有學者通過免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)BMS患者舌黏膜組織P2X3受體表達上升[13]。關(guān)于原發(fā)性BMS病理生理學研究指出，感覺遲鈍主要由上皮組織中小直徑神經(jīng)纖維丟失引起[14]。

QTT是評價軀體小纖維神經(jīng)功能的重要檢查方法，適用于60%～70%的小纖維神經(jīng)病變。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，冷感覺通過細小有髓Aδ神經(jīng)纖維傳導，熱感覺通過無髓C神經(jīng)纖維傳導，冷痛覺和熱痛覺由Aδ和C神經(jīng)纖維共同傳導[15]。本研究中選取BMS最常見部位進行QTT，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，BMS患者舌尖CDT顯著降低,提示其對冷刺激感覺遲鈍；下唇、舌尖CPT顯著降低，提示其對冷疼痛刺激敏感性降低；舌尖HPT顯著升高，提示其對熱疼痛刺激敏感性降低。治療后患者下唇CPT顯著升高，舌尖HPT顯著降低。這提示患者對冷、熱疼痛刺激敏感性有所恢復(fù)。

但是，QTTs受受試者精神因素影響。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁影響對疼痛刺激的感知[16-17]。故本研究將QTTs與BMS發(fā)病相關(guān)的焦慮、抑郁因素進行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示舌尖CDT與抑郁有顯著相關(guān)性,提示舌尖CDT可能受抑郁影響。該結(jié)果與Watanabe等[18]研究結(jié)果相似。他們發(fā)現(xiàn)，在舌尖部，SDS值升高和溫度刺激、熱刺激有關(guān)，說明抑郁情緒與舌尖感覺閾值有密切關(guān)系。

據(jù)此，我們推測BMS患者Aδ和C神經(jīng)纖維可能發(fā)生病變。治療前后QTTs比較的結(jié)果支持該理論。這與Puhakka等[4]學者的理論一致。Puhakka等提出，Aδ纖維相比于C纖維與該疾病的關(guān)聯(lián)更密切，反映在所有病人表現(xiàn)出持續(xù)的冷感覺遲鈍和偶爾的熱痛覺遲鈍，熱感覺遲鈍并不表現(xiàn)在所有病人中。

雖然本研究通過Spearman相關(guān)性分析對QTTs進行了更加客觀的分析，但精神因素與小纖維神經(jīng)病變的相互關(guān)系復(fù)雜，機制研究相對匱乏，仍然需要進一步的研究。有學者認為，小纖維神經(jīng)病變可能由精神因素所引起。Woda等[19]提出慢性焦慮或創(chuàng)傷后應(yīng)激導致腎上腺皮質(zhì)激素分泌紊亂，引起皮膚、黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)中參與激活神經(jīng)活性類固醇合成的主要前體減少，從而導致口腔黏膜小神經(jīng)纖維退行性改變。此外，治療后對精神評估結(jié)果的影響等，也是后期需要繼續(xù)研究的方向。

4 結(jié) 論

研究發(fā)現(xiàn)，BMS患者Aδ和C神經(jīng)纖維可能發(fā)生病變，治療后神經(jīng)功能有所改善，通過QTT評估BMS患者局部小纖維神經(jīng)病變可行。